È la figlia di Bruce Dern e Diane Ladd, entrambi attori, e nipote dell'ex governatore dello Utah George H. Dern. Con dei modelli del calibro di Bruce Dern, Diane Ladd e Shelley Winters è davvero strano come Laura sia riuscita a crescere e maturare accettando ruoli tutt'altro che affascinanti o da prima donna e soprattutto ruoli rischiosi in progetti autoriali che, almeno in partenza, non offrivano nessuna garanzia. La leggenda narra di come Laura Dern sia stata concepita durante la produzione de I selvaggi del 1966 di Roger Corman, pellicola in cui recitavano sia Bruce Dern che la Ladd.
Ha esordito non accreditata sul grande schermo accanto alla madre a soli sei anni nel film McKlusky metà uomo metà odio di Joseph Sargent e l'anno successivo, sempre non accreditata, ha nuovamente accompagnato la madre in alcune scene di Alice non abita più qui di Martin Scorsese.

Gli inizi e l'incontro con David Lynch
I suoi genitori non volevano che anche lei entrasse nel mondo dello spettacolo, ma Laura non li ha ascoltati e così nel 1976, a soli nove anni, iniziò a studiare recitazione presso il Lee Strasberg Institute.
Le prime parti di un certo spessore sono quelle in A donne con gli amici del 1980 e in Ladies and Gentlemen, the Fabulous Staine dell'anno successivo, mentre nel 1984 sarà una ragazza incinta e piena di problemi in Teachers di Arthur Hiller. L'anno successivo recita in un grande film: Dietro la maschera di Peter Bogdanovich. Laura Dern è una ragazza cieca che vive una storia d'amore delicata e tenera con Rocky, un ragazzo sensibile e intelligente cui una rara malattia ha reso il viso deforme. La pellicola è riuscitissima e l'interpretazione della Dern è toccante al punto che l'anno successivo David Lynch sentirà il bisogno di stravolgere la sua immagine acqua e sapone esaltandone invece i lati più oscuri e sensuali: nel 1986, insieme a Isabella Rossellini, è Sandy, la protagonista femminile di Velluto blu. Insieme a Kyle MacLachlan, la Dern si troverà coinvolta in una strana indagine che la vedrà entrare a contatto con criminali spietati e con perversioni che si insinuano minacciose ai bordi del suo mondo dorato. Il tutto orchestrato mirabilmente da un David Lynch in stato di grazia: il film ebbe molto successo, soprattutto con la critica e l'interpretazione della Dern fu unanimemente apprezzata. Negli anni successivi iniziò anche a frequentare la prestigiosa Royal Academy of Dramatic Art di Londra, seguendo le lezioni a sprazzi dato che il cinema continuò a chiamarla.
Nel 1988 si trova coinvolta in un clamoroso insuccesso, L'estate stregata, fallimentare pellicola diretta Ivan Passer, ricostruzione della genesi del "Frankenstein" di Mary Shelley che quasi portò al fallimento la casa di produzione; l'anno successivo, diretta da Roland Joffè, recita la parte di un'infermiera che assiste il suo amato che finirà per morire per via dell'esposizione a radiazioni velenose. L'ombra di mille soli fu un'altra mezza delusione ma tutto fu cancellato dalle due pellicole successive.

La candidatura all'Oscar
Nel 1990 la chiama nuovamente David Lynch per affidarle il ruolo di protagonista femminile in Cuore selvaggio. Nel ruolo di Lula Pace Fortune si trova coinvolta in un viaggio dell'assurdo che va dal Mago di Oz al cyberpunk di Ballard senza dimenticare le canzoni di Elvis in colonna sonora. Una parte bizzarra, agli antipodi rispetto a quella di Velluto blu, che la vedrà nuovamente recitare al fianco della madre Diane Ladd (che nel film interpreta il ruolo della madre del personaggio della Dern). Il film fu un successo e si aggiudicò la prestigiosa Palma d'oro al Festival di Cannes. Passa solo un anno e si ritrova nuovamente sul set insieme a sua madre direttada Martha Coolidge in Rosa Scompiglio e i suoi amanti. Ambientato in Georgia nella metà degli anni Trenta, il film racconta la storia di una giovane ragazza, assunta come domestica in una famiglia tradizionale, che a causa della sua esuberante sensualità sconvolge molti degli equilibri della comunità maschile che la circonda. La Dern è straordinaria e la sua interpretazione riceve una nomination agli Oscar come migliore attrice protagonista. La cosa incredibile è che anche sua madre venne candidata all'Oscar (come attrice non protagonista): non era mai accaduto nella storia Hollywood che madre e figlia ricevessero due nomination per gli Oscar. La candidatura agli Oscar le vale la chiamata di Steven Spielberg che la sceglie come protagonista di Jurassic Park. Uscito nel 1993, il film fu un successo planetario, uno dei più grandi della storia del cinema e sdoganò il volto della Dern (qui impegnata nel ruolo della paleobotanica Ellie Sattler) in tutto il mondo: il suo divenne così uno dei volti più riconoscibili. E sempre nel 1993 lavorerà con uno dei grandi maestri del cinema americano, Clint Eastwood. Un mondo perfetto non fu certo un successo al botteghino ma, insieme a Velluto blu, resta il film più bello e importante in cui la Dern abbia mai recitato.
Al fianco di Clint Eastwood nella parte di una psicologa criminale si getta all'inseguimento del fuggiasco Kevin Costner: una riflessione trattenuta ma amarissima sull'America degli anni Sessanta, quel periodo di crisi che poco dopo troverà il suo evento simbolo con l'omicidio del presidente Kennedy a Dallas. La Dern convince in un ruolo non semplice e di certo la sua capacità di passare dal registro ironico a quello melodrammatico contribuì non poco al successo del film.
Dal 1994 inizia un periodo strano per la Dern, un periodo in cui dalla sua biografia spariscono le pellicole di qualità e di successo e compaiono notizie legate principalmente alla sua vita privata. Non solo proviene da una famiglia di attori ma anche i suoi compagni hanno sempre fatto parte del mondo dello spettacolo: ha avuto delle relazioni con Kyle MacLachlan, Renny Harlin, Jeff Goldblum, Billy Bob Thorton, Treat Williams fino al cantante rock-blues Ben Harper, da cui ha avuto due figli. Inoltre Laura Dern si è sempre impegnata dando il suo sostegno a molte iniziative benefiche, in particolare per The Children's Health Environmental Coalition, un'associazione che lavora per sensibilizzare l'opinione pubblica sulle sostanze tossiche che possono nuocere alla salute dei bambini.

Gli anni Novanta
Nel 1996 recita nuovamente al fianco della madre Diane Ladd nell'esordio alla regia di Alexander Payne, La Storia di Ruth - Donna americana. Un film controverso, poco amato all'epoca della sua uscita, in cui la Dern, nella parte di una sbandata sniffatrice di colla è assolutamente scatenata e irresistibile, confermando il suo talento per quei ruoli difficili in cui non si sa mai se bisogna far ridere o piangere lo spettatore.
Nel 1999 sarà diretta da Joe Johnston (regista che la chiamerà anche per il terzo episodio di Jurassic Park) in Cielo d'ottobre mentre l'anno successivo farà parte del cast di Il dottor T & le donne diretta da Robert Altman, forse l'ultimo dei grandi registi capaci di sfruttare il volto nervoso e magnetico dell'attrice americana. Laura Dern ha lavorato spesso per la televisione, di grande successo la sua prova in Afterburn, per il quale ha ricevuto un Golden Globe come miglior attrice. Ha anche recitato in The West Wing, ha prestato la voce per King of the hill, e ha inoltre preso parte a un episodio della serie tv Ellen nel ruolo di una lesbica, interpretazione che le valse la sua terza candidatura per gli Emmy Award.

I Duemila e Inland Empire
Nel 2002, per la regia di Jessie Nelson, recita al fianco di Sean Penn in Mi chiamo Sam, mentre nel 2004 sarà insieme a Naomi Watts nel gioco a quattro orchestrato da John Curran ne I giochi dei grandi, storia dell'amicizia di due coppie che si frequentano e che scoprono di non essere poi così per bene.
Nel 2006 torna a lavorare con David Lynch in Inland Empire. Lynch ne fa il monumento della sua poetica, la mette al centro della scena per quasi tre ore, le tiene la camera attaccata al volto e alla fine più che un film, sarebbe il caso di considerarlo una sorta di celebrazione di un'attrice forse troppo presto dimenticata dal circuito dei film e dei registi che contano. La richiama Paul Thomas Anderson nel 2012 per il film The Master, un'opera grandiosa ispirata alla vita di Ron Hubbard. Due anni dopo è la moglie di un uomo disposto a tutto pur di garantire un tetto sopra la testa al figlio in 99 homes, di Ramin Bahrani ed è diretta da Jean-Marc Vallée in Wild. Nel 2016 è nel film di John Lee Hancock sul fondatore di Mc Donald's The Founder e nel 2017 è ancora una volta diretta da David Lynch, nel sequel di Twin Peaks.
Dedicandosi con successo anche a serie tv come Big Little Lies, negli ultimi anni partecipa a film come Piccole donne, Un uomo tranquillo e Storia di un matrimonio di Noah Baumbach, per cui si aggiudica il premio Oscar come miglior attrice non protagonista nel ruolo dell'avvocato Fanshaw (oltre a un Golden Globe, un Critics Choice Award, un SAG Award e un BAFTA per la stessa categoria).
Nel 2022 è in Jurassic World - Il dominio, in cui è diretta da Colin Trevorrow e in The Son di Florian Zeller.