Dysostosis cleidocranialis

Zusammenfassung

Hintergrund

Dysostosis cleidocranialis (DCC) bezeichnet eine seltene Dysplasie der knöchernen und dentalen Gewebe mit charakteristischen kraniofazialen und dentalen Symptomen einschließlich morphologischer Anomalien. Sie stellt wahrscheinlich das einzige allgemeine Syndrom dar, welches alleine durch den zahnärztlichen Befund diagnostiziert werden kann. Verantwortlich für DCC sind Mutationen im RUNX2-Gen.

Ziel

In der vorliegenden interdisziplinären Studie sollen die phänotypischen Merkmale mit den genetischen Veränderungen korreliert werden.

Patienten und Methoden

Hierzu wurde von 31 DCC-Patienten aus 20 Familien die kodierende Sequenz des RUNX2-Gens mithilfe molekulargenetischer Methoden einschließlich Polymerasekettenreaktion und direkter Sequenzierung untersucht. Die kraniofazialen und dentalen Merkmale jedes Patienten wurden anhand eines einheitlichen Bewertungsschemas erhoben und mit der Homogenitätsanalyse auf allgemeine phänotypische Charakteristika getestet.

Ergebnisse

Mehrere Mutationen im RUNX2-Gen konnten identifiziert werden. Sie zeigen – je nach Mutationstyp – unterschiedliche Verteilungsmuster innerhalb des Gens und korrelieren mit funktionellen Untereinheiten des Genproduktes. Durch die Homogenitätsanalyse des Phänotyps konnten Haupt- (dentale Merkmale) und Nebensymptome (Pneumatisationsstörungen, Worm'sche Knochen) identifiziert werden. Die Kombination der genetischen Daten mit der statistischen Analyse des Phänotyps ergab Hinweise, dass Mutationen im RUNX2-Gen, die einen vollständigen Funktionsausfall des Genproduktes bedingen, zu einer schwächeren Ausprägung des DCC-Phänotyps führen als Mutationen, welche die Funktion des Genproduktes im Sinne von Funktionsgewinn oder Funktionsverminderung verändern.

Schlussfolgerungen

Art und Lage der Mutation im RUNX2-Gen scheinen einen Einfluss auf den Schweregrad der DCC zu haben. Aufgrund der geringen Fallzahl muss diese Hypothese durch weitere Untersuchungen an größeren Patientengruppen bestätigt werden.

Abstract

Background

Cleidocranial dysplasia (CCD) is a rare dysplasia of bony and dental tissue. Characteristic are typical craniofacial and dental findings including morphological anomalies. CCD is possibly the only general syndrome that can be diagnosed based on the dental findings alone. CCD correlates with mutations in the RUNX2 gene.

Purpose

The present interdisciplinary study correlates phenotypic findings with genetic variations in the corresponding gene.

Patients and methods

The coding sequence of the RUNX2 gene from 31 CCD patients from 20 families was analyzed using molecular genetic methods including polymerase chain reaction and direct sequencing. The craniofacial and dental findings of each patient were evaluated according to a standardized scoring scheme and tested with homogeneity analysis for general phenotypic findings.

Results

Several mutations of the RUNX2 gene were identified. Depending on the mutation type, they showed different distribution patterns within the gene coinciding with the functional domains of the gene product. With homogeneity analysis of the phenotype cardinal (especially dental findings) and minor findings (pneumatization disturbances, Wormian bones) were identified. In combination with the genetic data, the statistical analysis showed that loss-of-function mutations of the RUNX2 gene result in a milder markedness of the CCD phenotype than gain-of-function or decrease-of-function mutations.

Conclusions

We found that type and location of a specific mutation within the RUNX2 gene might have an impact on the expressivity of CCD. Due to the limited sampling size this hypothesis must be verified by investigations in larger patient groups.