脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょう2型がた

脊髄せきずい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう2型がた(Spinocerebellar ataxia type 2、SCA2)とは第だい12染色せんしょく体長たいちょう腕うでに位置いちするATXN2遺伝子いでんし内ないのCAGリピートが異常いじょう伸長しんちょうにより発症はっしょうする常つね染色せんしょく体たい優性ゆうせいの脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうである。ポリグルタミン病びょうのひとつである。過去かこの分類ぶんるい法ほうでは遺伝いでん性せいオリーブ橋きょう小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょう、Menzel型がた遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうに該当がいとうし、Harding分類ぶんるいでは視神経ししんけい萎縮いしゅく、外そと眼め筋すじ麻痺まひ、認知にんち症しょう、筋すじ萎縮いしゅく、錐きり体外たいがい路ろ症状しょうじょうを伴ともなうADCAⅠに相当そうとうする疾患しっかんである。

歴史れきし

従来じゅうらい遺伝いでん性せいオリーブ橋きょう小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょう（olivopontocerebellar atrophy、OPCA）あるいはMenzel型がたHSCDと包括ほうかつされていたが1993年ねんキューバ家系かけいの連鎖れんさ解析かいせきから12q24.1に連鎖れんさすることが報告ほうこくされ、1995年ねんにpulstらによる従来じゅうらいのポジショナルクローニング法ほう、Sanpeiらによる伸長しんちょうCAGリピートをスクリーニングする方法ほうほう、Imbertらによるポリグルタミン鎖くさりを認識にんしきする1C2抗体こうたいを用もちいたスクリーニング法ほうにより同時どうじにATXN2遺伝子いでんしが明あきらかにされた。すなわちATXN2遺伝子いでんしのCAGリピート異常いじょう伸長しんちょうが原因げんいんのポリグルタミン病びょうと明あきらかになった。2010年ねんにATXN2遺伝子いでんしのCAGリピート中間なかま長ちょうが筋すじ萎縮いしゅく性せい側がわ索さく硬化こうか症しょうの危険きけん因子いんしと明あきらかにされた。

疫学えきがく

世界せかい的てきな頻度ひんどとしてはADCA全体ぜんたいの10～15％と報告ほうこくされ、イタリア（24％）、インド（25％）で高こう頻度ひんどと報告ほうこくされ創始そうし者しゃ効果こうかの影響えいきょうを受うけている。日本にっぽんの全国ぜんこく統計とうけいでは2.6％であり全国ぜんこく的てきにも0～6％と大おおきく偏かたよった地域ちいきも報告ほうこくされていない低てい頻度ひんどのSCAである。

症状しょうじょう

発症はっしょう年齢ねんれいは2歳さいから70歳さい代だいと大おおきなばらつきがあるが多おおくは40歳さい代だい発症はっしょうし罹病りびょう期間きかんは10～15年ねんとされている。SCA1と同様どうように発症はっしょう年齢ねんれいはCAGリピート数すうと負まけの相関そうかん関係かんけいをもつ。臨床りんしょう症状しょうじょうは家系かけいによって異ことなり、家系かけい内ないでも臨床りんしょう症状しょうじょうに違ちがいが出でることが少すくなくない。多おおくは失調しっちょう性せい歩行ほこうで発症はっしょうし、構音障害しょうがい、四肢ししの失調しっちょうなどの小脳しょうのう症状しょうじょうを主おも症状しょうじょうとする。他たのSCAと比ひして水平すいへい・垂直すいちょく方向ほうこうの衝動しょうどう性せい眼球がんきゅう運動うんどう（サッケード）が緩徐かんじょになるのが特徴とくちょう的てきである。指標しひょう追おい視しで眼球がんきゅう運動うんどうが遅おくれ、頭あたま頚部けいぶの動うごきで代償だいしょうする現象げんしょうがみられる。腱けん反射はんしゃは初期しょきから低下ていかしていることが多おおく、筋すじ萎縮いしゅく、線維せんい束たば性せい攣縮、振動しんどう覚さとし障害しょうがいを認みとめることも多おおい。自律じりつ神経しんけい障害しょうがいや認知にんち症しょう、精神せいしん症状しょうじょうが一部いちぶの症例しょうれいで認みとめられる。リピート伸長しんちょうが高度こうどな症例しょうれいでは乳幼児にゅうようじ発症はっしょうし、精神せいしん発達はったつ遅滞ちたい、てんかんを有ゆうし、網膜もうまく色素しきそ変性へんせいを伴ともなう症例しょうれいがあり、SCA7類似るいじの症候しょうこうを呈ていする場合ばあいもある。

日本にっぽんや中国ちゅうごくなどアジアを中心ちゅうしんにL-DOPA反応はんのう性せいのパーキンソン症候群しょうこうぐんを示しめす症例しょうれいや小脳しょうのう失調しっちょうを伴ともなうパーキンソン症候群しょうこうぐんを示しめす例れいの報告ほうこくがある。また進行しんこう性せい核かく上うえ性せい麻痺まひを呈ていする症例しょうれいを家系かけい内ないに認みとめることもある。EUROSCAで行おこなわれた自然しぜん史し研究けんきゅうではSCA1より緩徐かんじょでSCA3と同どう程度ていどに進行しんこうする。進行しんこう速度そくどは伸長しんちょうCAGリピート数すうと発症はっしょう年齢ねんれいの影響えいきょうを受うける。

画像がぞう検査けんさ

頭部とうぶMRIの特徴とくちょうはオリーブ橋きょう小脳しょうのうの萎縮いしゅくであり中ちゅう小脳しょうのう脚あしの強つよい萎縮いしゅくを伴ともなう。第だい四よん脳のう室しつの拡大かくだいが目立めだち小脳しょうのう萎縮いしゅくを先行せんこうしないSCA3や純粋じゅんすい小脳しょうのう型がたの萎縮いしゅくパターンをとるSCA6とは異ことなるパターンを示しめす。多た系統けいとう萎縮いしゅく症しょうの特徴とくちょう的てきMRI所見しょけんとされる橋はしの十字じゅうじサインは遺伝いでん性せいSCAやその他たの小脳しょうのう疾患しっかんでも報告ほうこくされているがSCA2では25％と高こう頻度ひんどに認みとめられる。小脳しょうのう萎縮いしゅくの程度ていどはCAGリピート数すうや罹患りかん期間きかんと相関そうかんしないが大脳だいのう半球はんきゅうの萎縮いしゅくはCAGリピート数すうや罹病りびょう期間きかんと相関そうかんする。

遺伝子いでんし検査けんさ

ATXN2から翻訳ほんやくされるataxin-2は1312アミノ酸あみのさんで構成こうせいされる蛋白質たんぱくしつで核かく内ないではなく細胞さいぼう質しつに局在きょくざいする。ataxin-2はRNAスプライシングに関連かんれんするモチーフを持もっておりataxin-2結合けつごう蛋白質たんぱくしつ1と相互そうご作用さようしmRNA翻訳ほんやく、転送てんそうにかかわっていると想定そうていされている。N末端まったん側がわにポリグルタミン鎖くさりが存在そんざいする。ATXN2の正常せいじょうアレルのCAGリピートは31位い下かとされているが22リピートが最もっとも多おおく97％を占しめる。リピートは通常つうじょう2つのCAA挿入そうにゅう配列はいれつを持もつがSCA1のCAT挿入そうにゅう配列はいれつと異ことなりCAAはCAGと同様どうようにグルタミンに翻訳ほんやくされポリグルタミン鎖くさり形成けいせいする。32リピート以上いじょうが病的びょうてき異常いじょう伸長しんちょうとされ500を超こえる症例しょうれいの報告ほうこくもある。異常いじょうリピート数すうはSCA1と同様どうように発症はっしょう年齢ねんれい、重症じゅうしょう度どと負まけの相関そうかん関係かんけいが認みとめられ表現ひょうげん促進そくしん現象げんしょうが認みとめられる。

ATXN2遺伝子いでんしCAGリピート数すう27～33は孤こ発はつ性せいALSの発症はっしょう危険きけん因子いんしでありカットオフ値ちを27に設定せっていするとオッズ比ひ2.80になることを2010年ねんにEldenらが報告ほうこくした。ataxin-2はTDP-43と相互そうご作用さようしTDP-43毒性どくせいの修飾しゅうしょく因子いんしとなること、ALS脊髄せきずいでataxin-2がSCA2脊髄せきずいでTDP-43が異常いじょう局在きょくざいすることなどがわかっている。

病理びょうり

大脳だいのうは全体ぜんたい的てきに小ちいさく、大脳だいのう脚あしの萎縮いしゅくを認みとめる。小脳しょうのうは虫むし部ぶ、半球はんきゅう共ともに著しる明あきらに萎縮いしゅくし、橋はし、中小ちゅうしょう脳のう脚あしも高度こうどに萎縮いしゅくする。小脳しょうのうのプルキンエ細胞さいぼうは著ちょ明あかりに脱落だつらくし、脳幹のうかんでは橋はし核かく、下しもオリーブ核かくの著しる明あきらな神経しんけい細胞さいぼう脱落だつらくを認みとめ、中ちゅう脳のう黒くろ質しつの変性へんせいも高こう頻度ひんどに認みとめられる。脊髄せきずいでは後こう索さくに著名ちょめいな脱だつ髄ずい性せい変化へんか、運動うんどう神経しんけい細胞さいぼう、クラーク柱はしらの神経しんけい細胞さいぼうの脱落だつらく、細胞さいぼうサイズの低下ていかを認みとめ、腰こし仙せん髄ずいでは前ぜん根ね、後こう根ねの部分ぶぶん的てき脱だつ髄ずいが認みとめられる。神経しんけい細胞さいぼう核かく内ない封入ふうにゅう体たいは認みとめるものの量的りょうてきに少すくない。大脳だいのう、基底きてい核かく、歯は状じょう核かく、橋はし核かくで神経しんけい細胞さいぼう質しつ内ない封入ふうにゅう体たい、オリーブ核かくでグリア細胞さいぼう質しつ内ない封入ふうにゅう体たいを多数たすう認みとめる。

症例しょうれいによっては筋すじ萎縮いしゅく性せい側がわ索さく硬化こうか症しょうの疾患しっかん蛋白質たんぱくしつであるTDP-43やリン酸化さんかTDP-43陽性ようせいの神経しんけい細胞さいぼう核かく内ない封入ふうにゅう体たい、神経しんけい細胞さいぼう胞体内ない封入ふうにゅう体たいや神経しんけい突起とっき内うち封入ふうにゅう体たい、グリア胞体内ない封入ふうにゅう体たいが出現しゅつげんする。

参考さんこう文献ぶんけん

• Spinocerebellar Degenerations ISBN 9780750675031
• 脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうの臨床りんしょう　ISBN 9784880022703
• 小脳しょうのうと運動うんどう失調しっちょう 小脳しょうのうはなにをしているのか　ISBN 9784521734422
• Clinical Neuroscience Vol.27 (2009年ねん) 01月がつ号ごう 脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょう―What's new？