Tumornekrosefaktor
Tumornekrosefaktor (kurz: TNF, oder noch gebräuchlich: Tumornekrosefaktor-
Tumornekrosefaktor | ||
---|---|---|
Bändermodell nach PDB 1TNF | ||
Vorhandene Strukturdaten: 1a8m, 1tnf, 2az5, 2tun, 4tsv, 5tsw | ||
Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
Masse/Länge Primärstruktur | 233/157 AS (Membran/Löslich) | |
Sekundär- bis Quartärstruktur | Homotrimer; Membranform: single pass Typ II Membranprotein | |
Präkursor | 233 AS; 25,6 kDa | |
Isoformen | Lösliche Form aus Membranprotein durch Proteolyse | |
Bezeichner | ||
Gen-Namen | TNF ; DIF; TNF-alpha; TNFA; TNFSF2 | |
Externe IDs | ||
Vorkommen | ||
Homologie-Familie | TNF | |
Übergeordnetes Taxon | Theria | |
Orthologe | ||
Mensch | Hausmaus | |
Entrez | 7124 | 21926 |
Ensembl | ENSG00000204490 | ENSMUSG00000024401 |
UniProt | P01375 | P06804 |
Refseq (mRNA) | NM_000594 | NM_001278601 |
Refseq (Protein) | NP_000585 | NP_001265530 |
Genlocus | Chr 6: 31.58 – 31.58 Mb | Chr 17: 35.2 – 35.2 Mb |
PubMed-Suche | 7124 | 21926
|
TNF ist zusammen mit Lymphotoxin-
Genetik, Bildung, Proteinstruktur
BearbeitenDas menschliche Gen für TNF wurde 1985 sequenziert; es wird auf Chromosom 6 Genlocus p21.3 kodiert, ist ca. 3 kB lang und umfasst vier Exons. TNF wird zunächst als ein 233 Aminosäuren langes, 26 kDa schweres Typ-2-transmembranöses Protein translatiert, welches sich in stabilen Homotrimeren (Dreiergruppen) arrangiert. Von dieser membrangebundenen TNF-Vorform wird durch eine proteolytische Spaltung durch die Metalloprotease TNF-
TNF wird hauptsächlich durch Makrophagen gebildet und freigesetzt, jedoch auch durch eine große Anzahl anderer Zellen wie Lymphozyten, Mastzellen, Endothelzellen, Herzmuskelzellen, Fibroblasten und neuronalem Gewebe. Große Mengen von sTNF werden als Antwort auf Lipopolysaccharide, andere bakterielle Produkte und Interleukin-1
Funktionen
BearbeitenDer lösliche Tumornekrosefaktor sTNF wirkt auf zwei Rezeptoren, die er mit Lymphotoxin-
Beide Rezeptoren aktivieren über den TRAF2 und verschiedene andere Zwischenschritte (siehe Bild) letztlich den nukleären Transkriptionsfaktor NF-
Der TNF-R1 kann auch (bei Abwesenheit von TRAF2) einen intrazellulären apoptoseinduzierenden Komplex bilden, der über die Aktivierung spezifischer Caspasen die Apoptose auslöst.[3]
Die Regulation aller dieser Schritte ist äußerst komplex. Insgesamt ist TNF ein äußerst vielseitiges Zytokin mit sehr vielen Funktionen in verschiedenen Kontexten. Viele seiner Funktionen hat der TNF mit Interleukin-1
- Im Hypothalamus:
- Vermehrte Ausschüttung von CRH und darüber Stimulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse.
- Unterdrückung des Appetits.
- Hervorrufen, aber auch Begrenzen einer Fieberreaktion (hier gibt es widersprüchliche Angaben in der Literatur).
- In der Leber: Bildung von Akute-Phase-Proteinen wie z. B. des CRP.
- In Endothelzellen: Stimulation der Expression von Adhäsionsmolekülen zur erleichterten Migration von Zellen in das Gewebe sowie Funktion in lokaler Blutgerinnung.[4]
- In Makrophagen: Stimulierung der Phagozytose. Mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Makrophagen benötigen dauernde TNF-Ausschüttung, um die Bakterien im Phagosom einzuschließen. Dieser latente Infektionszustand kann Jahrzehnte andauern. Beim Wegfall von TNF kommt die Krankheit zum Ausbruch.[5][6][7][8]
- Auf neutrophilen Granulozyten wirkt TNF migrationsfördernd.
- In allen Geweben: Es führt zu einer vermehrten Insulinresistenz und einer Aktivitätssteigerung der Cyclooxygenase-2.
Eine lokal erhöhte Konzentration von TNF führt zu den klassischen Entzündungssymptomen: Hitze, Schwellung, Rötung und Schmerz. Hohe systemische TNF-Konzentrationen führen zu einer Schocksymptomatik.
Pharmakologie
BearbeitenDie Möglichkeiten, Tumornekrosefaktoren therapeutisch zu verwerten, sind vor allem durch die kurze Halbwertszeit dieser Stoffe beschränkt. TNF-
Literatur
Bearbeiten- Rahman MM, McFadden G: Modulation of tumor necrosis factor by microbial pathogens. In: PLoS Pathog. 2. Jahrgang, Nr. 2, Februar 2006, S. e4, doi:10.1371/journal.ppat.0020004, PMID 16518473, PMC 1383482 (freier Volltext).
- Harris J, Keane J: How tumour necrosis factor blockers interfere with tuberculosis immunity. In: Clin. Exp. Immunol. 161. Jahrgang, Nr. 1, Juli 2010, S. 1–9, doi:10.1111/j.1365-2249.2010.04146.x, PMID 20491796.
Weblinks
BearbeitenEinzelnachweise
Bearbeiten- ↑ Hehlgans, T. und Pfeffer, K. (2005): The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115:1-20. PMID 15819693
- ↑ TOLL-like Rezeptor Signalweg auf der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).
- ↑ a b Masmudur M. Rahman, Grant McFadden: Modulation of Tumor Necrosis Factor by Microbial Pathogens. In: PLoS Pathogens. Band 2, Nr. 2, 2006, doi:10.1371/journal.ppat.0020004.
- ↑ Kenneth Murphy, Casey Weaver: Janeway Immunologie. 9. Auflage. Springer Berlin Heidelberg, Berlin / Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-56003-7, S. 145, doi:10.1007/978-3-662-56004-4.
- ↑ Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. In: Immunity. 2. Jahrgang, Nr. 6, Juni 1995, S. 561–72, PMID 7540941.
- ↑ Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al.: Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. In: Lancet Infect Dis. 3. Jahrgang, Nr. 3, März 2003, S. 148–55, PMID 12614731.
- ↑ Keane J, Gershon S, Wise RP, et al.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. In: N. Engl. J. Med. 345. Jahrgang, Nr. 15, Oktober 2001, S. 1098–104, PMID 11596589.
- ↑ Mohan AK, Coté TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM: Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. In: Clin. Infect. Dis. 39. Jahrgang, Nr. 3, August 2004, S. 295–9, doi:10.1086/421494, PMID 15306993.