HFE-Mutation H63D

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Die HFE-Mutation H63D ist eine Mutation des HFE-Gens mit Austausch von Histidin durch Asparaginsäure an der Stelle 63 des Hereditäre-Hämochromatose-Proteins. Sie kommt zu etwa 15 % (heterozygot) in der Normalbevölkerung vor, homozygot deutlich seltener. Letztere tragen das Risiko, an einem syndromatischen Geschehen zu erkranken.[1][2][3]

Verbreitung

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Zu Häufigkeit und Verbreitung siehe: Hämochromatose Typ-1 Verbreitung

Folgen der Mutation

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Die Mutation H63D scheint nützlich gegen Eisenmangel[4] und führt zu höherer Hämoglobinkonzentration beim männlichen Geschlecht.[5] Homozygote Träger haben eine höhere Transferrinsättigung.[6]

Krankheitswert

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Personen mit einer homozygoten H63D-Mutation (H63D/H63D) erkranken nur selten klinisch manifest an der klassischen Hämochromatose Typ 1 und haben dann nur eine geringe Eisenakkumulation.[7][8]

H63D/H63D allein ist nur sehr selten genetische Ursache für eine Eisenüberladung. Wird dennoch eine Hyperferritinämie gefunden, sind üblicherweise weitere Faktoren vorhanden.[6][9] Wie in Hämochromatose aufgeführt können Krankheitssymptome Leberschäden, Diabetes, Hautpigmentierung, Milzvergrößerung, Gelenkentzündung, Vorhofflimmern, psychische Krankheitszeichen und Hodenveränderungen sein.

Das „H63D-Syndrom“ ist ein extrem seltener jedoch gravierender Phänotyp, der einen kleinen Teil der die Mutation tragenden Personen betreffen kann und mit einer Überladung des Organismus mit nicht an Transferrin gebundenes Eisen einhergeht. Seine Erforschung dauert an.[10]

Assoziierte Erkrankungen

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Unabhängig von einer klinischen Erkrankung bestehen bei Trägern dieser Mutation Assoziationen mit verschiedenen Syndromen und Erkrankungen.

Bereits in Hämochromatose Typ 1 genannt sind familiäre Alzheimer-Krankheit, Porphyria cutanea tarda Typ II, Porphyria variegata, neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit sowie – u. a. Erhöhungen der Bluttriglyceride.

Darüber hinaus wurden weitere Assoziationen beschrieben:

und weiteren Erkrankungen mit Eisenüberladung, siehe: ”Erkrankungen mit Eisenüberladung”

Herz

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Eisenablagerungen im Herzen können zu Kardiomegalie und verminderter Ejektionsfraktion führen und sich klinisch als kongestive Herzinsuffizienz und Arrhythmie bemerkbar machen.[21] Ein signifikanter Zusammenhang mit der Mutation H63D konnte nicht nachgewiesen werden.[22][23]

Hirnschädigungen

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Ein relevantes potentielles Risiko ist die Schädigung des Gehirns (Neurodegeneration) durch Eisenakkumulation, die zu oxidativem Stress innerhalb der betroffenen Zellen und in der Folge zum Zelltod (Vernarbung von Hirngewebe) mit stark gestörter Neurotransmitter-Aktivität führen kann,[24][25] die in Excitotoxizität resultieren kann. Ein vermehrtes Risiko für eine Parkinson-Krankheit wird uneinheitlich bewertet.[26][27][28][29]

Lebererkrankungen

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Was die Leber betrifft, sind die Literaturangaben teilweise widersprüchlich. Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen ist die Häufigkeit der Mutation nicht erhöht.[30] Hinsichtlich der Frage, ob die Mutation zu einer signifikanten Verstärkung bei Hepatopathien (Krankheiten der Leber) wie Leberfibrose oder Fettleber führt, ist die Studienlage uneinheitlich.[31][32]

Bei männlichen homozygoten Mutationsträgern besteht eine Korrelation mit Leberzirrhose[33] anders: erhöhtes Risiko für nicht-alkoholbedingte Fettleber (NAFLD) und Leberzellkarzinom (HCC)ja, aber nicht für Leberzirrhose.[34]

Zum Leberzellkarzinom bzw. zu dessen Tumoraggressivität besteht eine signifikante Beziehung[35] anders:[36]

H63D-Syndrom

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Nach dem derzeitigen Stand der Forschung können Personen mit einer homozygoten H63D-Mutation von HFE an einem syndromischen Geschehen erkranken, welches das Gehirn, das Nervensystem, das Herz, die Leber und – in geringerem Maße – die Nierenfunktion, Hautkrankheiten, die Blutbildung und andere vulnerable Organsysteme betreffen.[37][38]

Eine ursächliche Behandlung steht nicht zur Verfügung, da nicht an Proteine gebundenes freies Eisen (NTBI) durch einen Aderlass oder ähnliche Verfahren nicht aus den Zellen entfernt werden kann. So können im Krankheitsfall allenfalls einige der Symptome gelindert werden. Eine diätische Kontrolle der Eisenzufuhr sollte im Fall einer homozygoten H63D Mutation nur unter Aufsicht einer medizinischen Ernährungsberatung erfolgen, da eine Überladung des Körpers mit nicht-proteingebundenem Eisen (NTBI), etwa aufgrund einer Hypotransferrinämie, parallel zu einem Mangel an Ferritin bestehen kann.[39][40][41]

Einzelnachweise

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  1. ↑ Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004. ISBN 978-1-57331-503-6.
  2. ↑ Jacob S Adams, Carolina Diamandis: H63D Syndrome: data and facts. In: Research Square. 2021 doi:10.21203/rs.3.rs-590477/v1.
  3. ↑ P. Nielsen, R. Fischer, Roland, R. Engelhardt et al.: Neue-Moeglichkeiten-in-der-Diagnose-der-hereditaeren-Haemochromatose. In: Deutsches Ärzteblatt, 95. Jahrgang, Nummer 46, 1998.
  4. ↑ A. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 76, 05 2019, S. 72–77, doi:10.1016/j.bcmd.2019.02.004, PMID 30827762.
  5. ↑ K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children. In: Annals of hematology. Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S. 2043–2048, doi:10.1007/s00277-016-2792-x, PMID 27553379, PMC 5093215 (freier Volltext).
  6. ↑ a b Leitlinien der European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. In: Journal of Hepatology. Band 53, Nummer 1, Juli 2010, S. 3–22, doi:10.1016/j.jhep.2010.03.001, PMID 20471131.
  7. ↑ H. Gabriel, M. Stuhrmann-Spangenberg: Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der hereditären Hämochromatose, 2006, gfhev (Memento vom 21. August 2016 im Internet Archive)
  8. ↑ M. Kelley, N. Joshi, Y. Xie, M. Borgaonkar: Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. In: Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. Band 28, Nummer 4, April 2014, S. 198–202, doi:10.1155/2014/468521, PMID 24729993, PMC 4071918 (freier Volltext).
  9. ↑ A. Finkenstedt, M. Schranz, N. Baumgartner et al.: HFE Genotypen, Eisenstatus und Überleben. In: Zeitschrift für Gastroenterologie, Bd. 52 – P65, 2014, doi:10.1055/s-0034-1376049.
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  11. ↑ P. Joly, H. Vignaud, J. Di Martino, M. Ruiz, R. Garin, L. Restier, A. Belmalih, C. Marchal, C. Cullin, B. Arveiler, P. Fergelot, A. D. Gitler, A. Lachaux, J. Couthouis, M. Bouchecareilh: ERAD defects and the HFE-H63D variant are associated with increased risk of liver damages in Alpha 1-Antitrypsin Deficiency. In: PLOS ONE. Band 12, Nummer 6, 2017, S. e0179369, doi:10.1371/journal.pone.0179369, PMID 28617828, PMC 5472284 (freier Volltext).
  12. ↑ S. Selvaraj, S. Seidelmann, O. M. Silvestre, B. Claggett, C. E. Ndumele, S. Cheng, B. Yu, M. M. Fernandes-Silva, M. L. Grove, E. Boerwinkle, A. M. Shah, S. D. Solomon: HFE H63D Polymorphism and the Risk for Systemic Hypertension, Myocardial Remodeling, and Adverse Cardiovascular Events in the ARIC Study. In: Hypertension. Band 73, Nummer 1, 01 2019, S. 68–74, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11730, PMID 30571559.
  13. ↑ R. M. Mitchell, S. Y. Lee, Z. Simmons, J. R. Connor: HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation. In: Neurobiology of Aging. Band 32, Nummer 6, Juni 2011, S. 1114–1123, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.05.016, PMID 19560233.
  14. ↑ H. Fujii, N. Takagaki, T. Yoh, A. Morita, T. Ohkawara, K. Yamaguchi, M. Minami, Y. Sawa, T. Okanoue, Y. Ohkawara, Y. Itoh: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperferritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. In: Hepatology Research. Band 38, Nummer 3, März 2008, S. 319–323, doi:10.1111/j.1872-034X.2007.00266.x, PMID 17944940.
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  16. ↑ A. Castiella, I. Urreta, E. Zapata et al.: H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. In: European Journal of Internal Medicine. 2019, doi:10.1016/j.ejim.2019.11.021.
  17. ↑ M. Luszczyk, B. Kaczorowska-Hac, E. Milosz, E. Adamkiewicz-Drozynska, E. Ziemann, R. Laskowski, D. Flis, M. Rokicka-Hebel, J. Antosiewicz: Reduction of Skeletal Muscle Power in Adolescent Males Carrying H63D Mutation in the Gene. In: BioMed Research International. Band 2017, 2017, S. 5313914, doi:10.1155/2017/5313914, PMID 29362711, PMC 5736923 (freier Volltext).
  18. ↑ C. Ellervik, A. Tybjaerg-Hansen, M. Appleyard, H. Sillesen, G. Boysen, B. G. Nordestgaard: Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. In: Neurology. Band 68, Nummer 13, März 2007, S. 1025–1031, doi:10.1212/01.wnl.0000257814.77115.d6, PMID 17389307.
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  20. ↑ Y. Sharif, S. Irshad, A. Tariq, S. Rasheed, M. H. Tariq: Association of frequency of hereditary hemochromatosis (HFE) gene mutations (H63D and C282Y) with iron overload in beta-thalassemia major patients in Pakistan. In: Saudi medical journal. Band 40, Nummer 9, September 2019, S. 887–892, doi:10.15537/smj.2019.9.24482, PMID 31522215.
  21. ↑ M. Franchini: Hereditary iron overload: Update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. In: American Journal of Hematology. 81, 2006, S. 202–209, doi:10.1002/ajh.20493.
  22. ↑ J. Hannuksela, M. Leppilampi, K. Peuhkurinen, S. Kärkkäinen, E. Saastamoinen, T. Heliö, M. Kaartinen, M. S. Nieminen, P. Nieminen, S. Parkkila: Hereditary hemochromatosis gene (HFE) mutations C282Y, H63D and S65C in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. In: European Journal of Heart Failure. Band 7, Nummer 1, Januar 2005, S. 103–108, doi:10.1016/j.ejheart.2004.03.007, PMID 15642540.
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  28. ↑ N. Akbas, H. Hochstrasser, J. Deplazes, J. Tomiuk, P. Bauer, U. Walter, S. Behnke, O. Riess, D. Berg: Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson's disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. In: Neuroscience Letters. Band 407, Nummer 1, Oktober 2006, S. 16–19, doi:10.1016/j.neulet.2006.07.070, PMID 16935420.
  29. ↑ R. J. Guerreiro, J. M. Bras, I. Santana, C. Januario, B. Santiago, A. S. Morgadinho, M. H. Ribeiro, J. Hardy, A. Singleton, C. Oliveira: Association of HFE common mutations with Parkinson's disease, Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort. In: BMC Neurology. Band 6, Juli 2006, S. 24, doi:10.1186/1471-2377-6-24, PMID 16824219, PMC 1534050 (freier Volltext).
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  31. ↑ L. Valenti, A. L. Fracanzani, E. Bugianesi, P. Dongiovanni, E. Galmozzi, E. Vanni, E. Canavesi, E. Lattuada, G. Roviaro, G. Marchesini, S. Fargion: HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. In: Gastroenterology. Band 138, Nummer 3, März 2010, S. 905–912, doi:10.1053/j.gastro.2009.11.013, PMID 19931264.
  32. ↑ A. Castiella, E. Zapata, L. Zubiaurre et al.: Impact of H63D mutations, magnetic resonance and metabolic syndrome among outpatient referrals for elevated serum ferritin in the Basque Country. In: Annals of Hepatology, Band 14, Nummer 3, May–June 2015, S. 333–339, doi:10.1016/S1665-2681(19)31272-4.
  33. ↑ S. Juzėnas, J. Kupčinskas, I. Valantienė, J. Šumskienė, V. Petrenkienė, J. Kondrackienė, L. Kučinskas, G. Kiudelis, J. Skiecevičienė, L. Kupčinskas: Association of HFE gene C282Y and H63D mutations with liver cirrhosis in the Lithuanian population. In: Medicina. Band 52, Nummer 5, 2016, S. 269–275, doi:10.1016/j.medici.2016.09.004, PMID 27816425.
  34. ↑ Q. Ye, B. X. Qian, W. L. Yin, F. M. Wang, T. Han: Association between the HFE C282Y, H63D Polymorphisms and the Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 5,758 Cases and 14,741 Controls. In: PLOS ONE. Band 11, Nummer 9, 2016, S. e0163423, doi:10.1371/journal.pone.0163423, PMID 27657935, PMC 5033482 (freier Volltext).
  35. ↑ L. L. Shen, D. Y. Gu, T. T. Zhao, C. J. Tang, Y. Xu, J. F. Chen: Implicating the H63D polymorphism in the HFE gene in increased incidence of solid cancers: a meta-analysis. In: Genetics and Molecular Research : GMR. Band 14, Nummer 4, Oktober 2015, S. 13735–13745, doi:10.4238/2015.October.28.36, PMID 26535689.
  36. ↑ Y. F. Lv, X. Chang, R. X. Hua, G. N. Yan, G. Meng, X. Y. Liao, X. Zhang, Q. N. Guo: The risk of new-onset cancer associated with HFE C282Y and H63D mutations: evidence from 87,028 participants. In: Journal of Cellular and Molecular Medicine. Band 20, Nummer 7, 07 2016, S. 1219–1233, doi:10.1111/jcmm.12764, PMID 26893171, PMC 4929296 (freier Volltext).
  37. ↑ Carolina Diamandis, David Seideman, Jacob S. Adams, Riku Honda, Marianne Kaufmann: Incidence of a clinically relevant H63D syndrome in carriers of a homozygous mutation of HFE gene H63D. (2021) doi:10.21203/rs.3.rs-487488/v1.
  38. ↑ Αναστάσιος Παπαδόπουλος, Riku Honda, David Seideman, Alexandros Balaskas: Prevalence of Narcolepsy in Patients with H63D syndrome. In: Social Science Research Network. 2021 doi:10.2139/ssrn.3847055.
  39. ↑ James F. Collins: Molecular, Genetic, Nutritional Aspects of Major and Trace Minerals. Academic Press, London 2017.
  40. ↑ Sareen S. Gropper, Jack L. Smith, Timothy P. Carr: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Cengage Learning, 7th edition, Boston 2016, ISBN 978-1-30562-785-7.
  41. ↑ L. C. Pilling, J. Tamosauskaite, G. Jones et al.: Common conditions associated with hereditary haemochromatosis genetic variants: cohort study in UK Biobank. In: BMJ. 2019, 364, S. k5222, doi:10.1136/bmj.k5222.
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