Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren
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Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (kurz: PPARs) sind intrazellulare Rezeptoren, die über einen physiologischen oder pharmakologischen Liganden aktiviert werden und als Transkriptionsfaktoren die Expression einer Vielzahl von Genen regulieren. Sie gehören zu einer Gruppe von Rezeptoren, die im Zellkern angesiedelt sind.[1][2]
Im menschlichen Organismus konnten bisher drei PPAR-Subtypen (
PPAR-Subtypen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PPARα
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PPAR
PPARβ /δ
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PPAR
PPARγ
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PPAR
Wirkmechanismus
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) können sowohl durch physiologische als auch durch pharmakologische Liganden aktiviert werden. Nach der Aktivierung erfolgt eine Bindung der PPARs an einen ebenfalls aktivierten Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Im Anschluss bindet dieser Komplex an eine spezifische DNA-Sequenz, das PPAR response element (PPRE), und induziert dadurch spezifische Gentranskriptionsmuster.[1]
Klinische Nutzbarkeit
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Auf Grund ihres Einflusses auf verschiedene Stoffwechselprozesse im menschlichen Organismus ist das Interesse an einer therapeutischen Modulation der PPARs in den vergangenen Jahren stark angestiegen. Verschiedene Substanzen, die über eine Aktivierung der PPARs wirken, werden bereits eingesetzt oder befinden sich in klinischen Studien. Diese sogenannten PPAR-Agonisten unterscheiden sich jedoch signifikant in den durch die Aktivierung induzierten Genexpressionsprofilen, das heißt jeder PPAR-Agonist bewirkt spezifische Genaktivierungs- und Gendeaktivierungsmuster. Eine Klassifizierung der PPAR-Agonisten ist auf Grund dieses substanzspezifischen Wirkungsprofils nur äußerst eingeschränkt möglich.
Fibrate
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Fibrate sind pharmakologische Liganden für PPAR
Lanifibranor
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das Indol-Sulfonamid ist ein pan-PPAR-Agonist, der zur Zeit (11/2021) klinisch geprüft wird. Es verbessert die Insulinsensitivität und die Aktivierung von Makrophagen. Auch vermindert es die Expression inflammatorischer Gene. Diese Wirkungen sind im Tierexperiment besser als bei einzelnen oder dualen PPAR-Agonisten.[9] In der randomisierten NATIVE-Studie wurde geprüft, ob Lanifibranor die Leberfibrosierung bei NASH (nicht alkoholische Steatose der Leber) vermindern kann. Erste Ergebnisse sind vielversprechend.[10] Ein Antrag zur „Fast-Track“-Zulassung wurde der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA eingereicht.[11]
Thiazolidindione/Glitazone
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Thiazolidindione bzw. Glitazone sind pharmakologische Substanzen, die überwiegend PPAR
Glitazare
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Glitazare sind duale PPAR-Agonisten, die sowohl mit dem PPAR
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ a b c Michalik L, Auwerx J, Berger JP, et al.: International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. In: Pharmacol Rev. 58. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2006, S. 726–41, doi:10.1124/pr.58.4.5, PMID 17132851 (aspetjournals.org [PDF]).
- ↑ a b Berger J, Moller DE: The mechanisms of action of PPARs. In: Annu Rev Med. 53. Jahrgang, 2002, S. 409–35, doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018, PMID 11818483.
- ↑ Komar CM: Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and ovarian function--implications for regulating steroidogenesis, differentiation, and tissue remodeling. In: Reprod. Biol. Endocrinol. 3. Jahrgang, 2005, S. 41, doi:10.1186/1477-7827-3-41, PMID 16131403, PMC 1266036 (freier Volltext) – (biomedcentral.com).
- ↑ a b c d Balakumar P, Rose M, Ganti SS, Krishan P, Singh M: PPAR dual agonists: are they opening Pandora's Box? In: Pharmacol Res. 56. Jahrgang, Nr. 2, August 2007, S. 91–8, doi:10.1016/j.phrs.2007.03.002, PMID 17428674.
- ↑ a b c d Staels B, Fruchart JC: Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists. In: Diabetes. 54. Jahrgang, Nr. 8, August 2005, S. 2460–70, doi:10.2337/diabetes.54.8.2460, PMID 16046315.
- ↑ a b c Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ: Dual and pan-peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) co-agonism: the bezafibrate lessons. In: Cardiovasc Diabetol. 4. Jahrgang, 2005, S. 14, doi:10.1186/1475-2840-4-14, PMID 16168052, PMC 1236941 (freier Volltext) – (biomedcentral.com).
- ↑ C. Weidner, J. C. de Groot, A. Prasad, A. Freiwald, C. Quedenau, M. Kliem, A. Witzke, V. Kodelja, C. T. Han, S. Giegold, M. Baumann, B. Klebl, K. Siems, L. Müller-Kuhrt, A. Schürmann, R. Schüler, A. F. Pfeiffer, F. C. Schroeder, K. Büssow, S. Sauer: Amorfrutins are potent antidiabetic dietary natural products. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 109, Nummer 19, Mai 2012, S. 7257–7262, doi:10.1073/pnas.1116971109, PMID 22509006, PMC 3358853 (freier Volltext).
- ↑ Barter PJ, Rye KA: Cardioprotective properties of fibrates: which fibrate, which patients, what mechanism? In: Circulation. 113. Jahrgang, Nr. 12, März 2006, S. 1553–5, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.620450, PMID 16567579 (circ.ahajournals.org ( des vom 5. Dezember 2010 im Internet Archive) [abgerufen am 12. April 2011]). Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
- ↑ Sander Lefere, Tobias Puengel, Jana Hundertmark, Christian Penners, Anna Katharina Frank: Differential effects of selective- and pan-PPAR agonists on experimental steatohepatitis and hepatic macrophages☆. In: Journal of Hepatology. Band 73, Nr. 4, Oktober 2020, S. 757–770, doi:10.1016/j.jhep.2020.04.025 (elsevier.com [abgerufen am 15. November 2021]).
- ↑ Sven M. Francque, Pierre Bedossa, Vlad Ratziu, Quentin M. Anstee, Elisabetta Bugianesi: A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. In: New England Journal of Medicine. Band 385, Nr. 17, 21. Oktober 2021, ISSN 0028-4793, S. 1547–1558, doi:10.1056/NEJMoa2036205 (nejm.org [abgerufen am 15. November 2021]).
- ↑ Lanifibranor. NIH, National Library of Medicine, abgerufen am 13. Mai 2022 (englisch).
- ↑ Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. In: N Engl J Med. 356. Jahrgang, Nr. 24, Juni 2007, S. 2457–71, doi:10.1056/NEJMoa072761, PMID 17517853 (esculape.com).
- ↑ a b Cavender MA, Lincoff AM: Therapeutic potential of aleglitazar, a new dual PPAR-
α /γ agonist: implications for cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus. In: Am J Cardiovasc Drugs. 10. Jahrgang, Nr. 4, 2010, S. 209–16, doi:10.2165/11539500-000000000-00000, PMID 20653327. - ↑ Henry RR, Lincoff AM, Mudaliar S, Rabbia M, Chognot C, Herz M: Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes (SYNCHRONY): a phase II, randomised, dose-ranging study. In: Lancet. 374. Jahrgang, Nr. 9684, Juli 2009, S. 126–35, doi:10.1016/S0140-6736(09)60870-9, PMID 19515415.
- ↑ Avoxa-Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: Diabetes: Studie mit Aleglitazar gestoppt. Abgerufen am 15. September 2022.
- ↑ Roche halts diabetes drug trial in blow to pipeline. In: Reuters. 10. Juli 2013 (reuters.com [abgerufen am 15. September 2022]).