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WNK4

De Wikipedia, la enciclopedia libre
WNK4
Estructuras disponibles
PDBBúsqueda ortóloga: PDBe RCSB
Identificadores
Alias WNK4, PHA2B, PRKWNK lysine deficient protein kinase 4
IDs externos OMIM: 601844 MGI: 1917097 HomoloGene: 13020 GeneCards: WNK4
Enfermedades genéticamente relacionadas
pseudohypoaldosteronism type 2B[1]​
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

65266

69847

Ensembl

ENSG00000126562

ENSMUSG00000035112

UniProt

Q96J92

Q80UE6

SeqRef (ARNm)

NM_032387
NM_001321299

NM_175638

SeqRef (proteina)

NP_001308228
NP_115763

NP_783569

Localización (UCSC) n/a n/a
Búsqueda en PubMed [2]​ [3]​
Wikidata
Ver/Editar HumanoVer/Editar Ratón

 La proteína serina/treonina cinasa WNK4, también conocida como With No lysine (K) kinase 4 (WNK4), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen WNK4.[4]​ Las mutaciones sin sentido en este gen causan una forma genética de pseudohipoaldosteronismo tipo 2, también llamado síndrome de Gordon o hipertensión hiperkalémica familiar.

WNK4 es un miembro de una familia de serina/treonina cinasas que comprende cuatro miembros (WNK1-4). La familia recibe ese nombre porque, a diferencia de otras serina/treonina cinasas, las cinasas WNK se caracterizan por la falta de una lisina en particular en el subdominio II del dominio catalítico.[5]​ En cambio, una lisina en la cadena βべーた2 del subdominio I del dominio catalítico es responsable de la actividad cinasa.[5]​

En los humanos, el gen WNK4 se encuentra en el cromosoma 17q21-q22. Este gen produce un marco de lectura abierto de 3,732 nucleótidos dentro de una transcrito de 4 kb. La proteína está compuesta por 1,243 aminoácidos. [6]​ La proteína WNK4 se encuentra con mayor abundancia en el túbulo contorneado distal (DCT) y el ducto colector cortical (CCD) del riñón.[6]​ WNK4 también está presente en el cerebro, los pulmones y el colon, entre otros tejidos, de varias especies de mamíferos.[7]​[8]​[9]​

En 2001, se encontraron mutaciones genéticas en el gen que codifica WNK4 en pacientes con pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII),[6]​ también conocido como hipertensión hiperkalémica familiar (FHHt) [10]​ o síndrome de Gordon.[11]​ Esta enfermedad hereditaria autosómica dominante es caracterizada por hiperkalemia, hipertensión y acidosis metabólica. WNK4 juega un papel fundamental en la regulación de varios transportadores y canales iónicos en el riñón. Las mutaciones que causan PHAII en WNK4 dan lugar a una desregulación de los transportadores y canales renales de sodio y potasio, lo que conduce a defectos en la retención de sodio y potasio por el riñón y, a su vez, a un aumento de la presión arterial y de la concentración de potasio en la sangre (hiperkalemia).

Estructura

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Figura 1 . Esquema describiendo la estructura de WNK4, sus dominios y posiciones de las mutaciones causantes de PHAII identificadas inicialmente. Las posiciones de aminoácidos (aa) de los dominios se proporcionan entre paréntesis. Algunas mutaciones importantes de PHAII se localizan en el motivo acídico y en el dominio de unión a calmodulina, respectivamente.

La estructura terciaria de WNK4 no ha sido dilucidada hasta la fecha. Sin embargo, se identifican varias estructuras de dominios individuales de la proteína. Estos incluyen un dominio cinasa cerca del extremo amino seguido de un dominio autoinhibitorio, un motivo acídico, dos dominios en espiral y un dominio de unión a calmodulina en el segmento C-terminal ( Fig. 1 ). Se ha identificado un sitio de unión de iones de cloruro en la región 320 DLG 323 del dominio cinasa en WNK4.[12]​ La unión del cloruro Cl − en esta región inhibe la activación de WNK4.

Función

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Figura 2. La cascada de fosforilación WNK4-SPAK/OSR1-NCC. WNK4 fosforila y activa SPAK/OSR1, que a su vez fosforila y activa NCC. De esta manera, WNK4 regula la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal y la secreción de potasio a través de sus efectos positivos sobre el NCC.

WNK4 fosforila a sus proteínas blanco agregando un grupo fosfato de una manera dependiente de ATP. Esta modificación post-traduccional generalmente da lugar a alteraciones funcionales de los sustratos posteriores. Los sustratos mejor descritos de la cinasa WNK4 son las cinasas STE20-serina-prolina alanina-rica cinasa (SPAK) y la cinasa de respuesta al estrés oxidante 1 (OSR1), que a su vez pueden fosforilar y activar el cotransportador de sodio-cloruro sensible a tiazida (NCC) [13]​[14]​ ( Fig. 2 ). La actividad cinasa de WNK4 se ha demostrado in vitro utilizando el dominio cinasa WNK4 purificado de E. coli.[15]​ Esta cascada de fosforilación es fundamental para regular la desregulación de la homeostasis del sodio y el potasio, que está vinculada a la patogénesis de PHAII.

Además de NCC, WNK4 también regula diferentes canales iónicos y cotransportadores en el riñón a través de varios mecanismos. Estos incluyen el canal epitelial de Na + (ENaC), el canal de potasio medular externo renal (ROMK), el receptor de potencial transitorio vanilloide miembro 4 y 5 (TRPV4/5, canales de calcio), los cotransportadores Na-K-2Cl 1 y 2 ( NKCC1 /2), el cotransportador K <sup id="mwlw">+</sup> -Cl <sup id="mwmA">−</sup> tipo 2 (KCC2), etcétera.[16]​ WNK4 inhibe las funciones de ENaC, ROMK y TRPV4 al reducir la abundancia total y la localización en la membrana plasmática de estos canales.[17]​[18]​[19]​

Referencias

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  1. ↑ «Diseases that are genetically associated with WNK4 view/edit references on wikidata». 
  2. ↑ «Human PubMed Reference:». 
  3. ↑ «Mouse PubMed Reference:». 
  4. ↑ «Entrez Gene: WNK4 WNK lysine deficient protein kinase 4». 
  5. ↑ a b Xu B, English JM, Wilsbacher JL, Stippec S, Goldsmith EJ, Cobb MH (June 2000). «WNK1, a novel mammalian serine/threonine protein kinase lacking the catalytic lysine in subdomain II». The Journal of Biological Chemistry 275 (22): 16795-801. PMID 10828064. doi:10.1074/jbc.275.22.16795. 
  6. ↑ a b c Wilson FH, Disse-Nicodème S, Choate KA, Ishikawa K, Nelson-Williams C, Desitter I, Gunel M, Milford DV, Lipkin GW, Achard JM, Feely MP, Dussol B, Berland Y, Unwin RJ, Mayan H, Simon DB, Farfel Z, Jeunemaitre X, Lifton RP (August 2001). «Human hypertension caused by mutations in WNK kinases». Science 293 (5532): 1107-12. PMID 11498583. doi:10.1126/science.1062844. 
  7. ↑ Kahle KT, Gimenez I, Hassan H, Wilson FH, Wong RD, Forbush B, Aronson PS, Lifton RP (February 2004). «WNK4 regulates apical and basolateral Cl- flux in extrarenal epithelia». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (7): 2064-9. PMC 357052. PMID 14769928. doi:10.1073/pnas.0308434100. 
  8. ↑ Veríssimo F, Jordan P (September 2001). «WNK kinases, a novel protein kinase subfamily in multi-cellular organisms». Oncogene 20 (39): 5562-9. PMID 11571656. doi:10.1038/sj.onc.1204726. 
  9. ↑ Murillo-de-Ozores AR, Rodríguez-Gama A, Bazúa-Valenti S, Leyva-Ríos K, Vázquez N, Pacheco-Álvarez D, De La Rosa-Velázquez IA, Wengi A, Stone KL, Zhang J, Loffing J, Lifton RP, Yang CL, Ellison DH, Gamba G, Castañeda-Bueno M (August 2018). «C-terminally truncated, kidney-specific variants of the WNK4 kinase lack several sites that regulate its activity». The Journal of Biological Chemistry 293 (31): 12209-12221. PMC 6078442. PMID 29921588. doi:10.1074/jbc.RA118.003037. 
  10. ↑ Arnold JE, Healy JK (September 1969). «Hyperkalemia, hypertension and systemic acidosis without renal failure associated with a tubular defect in potassium excretion». The American Journal of Medicine 47 (3): 461-72. PMID 5808659. doi:10.1016/0002-9343(69)90230-7. 
  11. ↑ Gordon RD, Geddes RA, Pawsey CG, O'Halloran MW (November 1970). «Hypertension and severe hyperkalaemia associated with suppression of renin and aldosterone and completely reversed by dietary sodium restriction». Australasian Annals of Medicine 19 (4): 287-94. PMID 5490655. doi:10.1111/imj.1970.19.4.287. 
  12. ↑ Piala AT, Moon TM, Akella R, He H, Cobb MH, Goldsmith EJ (May 2014). «Chloride sensing by WNK1 involves inhibition of autophosphorylation». Science Signaling 7 (324): ra41. PMC 4123527. PMID 24803536. doi:10.1126/scisignal.2005050. 
  13. ↑ Vitari AC, Deak M, Morrice NA, Alessi DR (October 2005). «The WNK1 and WNK4 protein kinases that are mutated in Gordon's hypertension syndrome phosphorylate and activate SPAK and OSR1 protein kinases». The Biochemical Journal 391 (Pt 1): 17-24. PMC 1237134. PMID 16083423. doi:10.1042/BJ20051180. 
  14. ↑ Moriguchi T, Urushiyama S, Hisamoto N, Iemura S, Uchida S, Natsume T, Matsumoto K, Shibuya H (December 2005). «WNK1 regulates phosphorylation of cation-chloride-coupled cotransporters via the STE20-related kinases, SPAK and OSR1». The Journal of Biological Chemistry 280 (52): 42685-93. PMID 16263722. doi:10.1074/jbc.M510042200. 
  15. ↑ Na T, Wu G, Peng JB (March 2012). «Disease-causing mutations in the acidic motif of WNK4 impair the sensitivity of WNK4 kinase to calcium ions». Biochemical and Biophysical Research Communications 419 (2): 293-8. PMC 3358818. PMID 22342722. doi:10.1016/j.bbrc.2012.02.013. 
  16. ↑ Murillo-de-Ozores AR, Rodríguez-Gama A, Carbajal-Contreras H, Gamba G, Castañeda-Bueno M (March 2021). «WNK4 kinase: from structure to physiology». American Journal of Physiology. Renal Physiology 320 (3): F378-F403. PMC 7988811. PMID 33491560. doi:10.1152/ajprenal.00634.2020. 
  17. ↑ Yu L, Cai H, Yue Q, Alli AA, Wang D, Al-Khalili O, Bao HF, Eaton DC (July 2013). «WNK4 inhibition of ENaC is independent of Nedd4-2-mediated ENaC ubiquitination». American Journal of Physiology. Renal Physiology 305 (1): F31-41. PMC 3725674. PMID 23594824. doi:10.1152/ajprenal.00652.2012. 
  18. ↑ Ring AM, Leng Q, Rinehart J, Wilson FH, Kahle KT, Hebert SC, Lifton RP (March 2007). «An SGK1 site in WNK4 regulates Na+ channel and K+ channel activity and has implications for aldosterone signaling and K+ homeostasis». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (10): 4025-9. PMC 1803763. PMID 17360471. doi:10.1073/pnas.0611728104. 
  19. ↑ Fu Y, Subramanya A, Rozansky D, Cohen DM (June 2006). «WNK kinases influence TRPV4 channel function and localization». American Journal of Physiology. Renal Physiology 290 (6): F1305-14. PMID 16403833. doi:10.1152/ajprenal.00391.2005. 

Enlaces externos

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