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Zonuline

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Alessio Fasano
Le Dr Alessio Fasano, spécialiste de la Zonuline

La zonuline[1] est une protéine impliquée dans la régulation de la perméabilité épithéliale et endothéliale.

Elle est notamment produite au niveau hépatique et de la surface apicale des entérocytes de la muqueuse intestinale, en agissant au niveau des jonctions serrées (tight junction en anglais)[2]. Son rôle physiopathologique spécifique dans bon nombre de maladies est de mieux en mieux compris. Le docteur Alessio Fasano, spécialiste mondial reconnu de la zonuline depuis de nombreuses années, propose la perte de la fonction de barrière intestinale, liée à une augmentation de la zonuline, comme une étape essentielle pour initier le processus inflammatoire. Dans la maladie cœliaque et le diabète de type 1, les recherches montrent que la gliadine est le déclencheur de la libération de zonuline, entraînant un dysfonctionnement de la barrière intestinale. Dans d'autres maladies inflammatoires chroniques (MIC), l'instigateur spécifique provoquant une libération accrue de zonuline n'est pas connu. Une dysbiose du microbiote intestinal, surtout si elle implique la prolifération de bactéries gram négatif, en produisant de grandes quantités de lipopolysaccharide (LPS) peut provoquer la libération de zonuline, entraînant le passage accru du contenu luminal (bactéries, produits bactériens et antigènes alimentaires) au travers une barrière épithéliale intestinale rendue inefficace et hyperperméable, à la suite de la destructuration des jonctions serrées entre les entérocytes. Il s'ensuit une puissante stimulation du système immunitaire sous-muqueux ou tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT pour Gut Associated Lymphoid Tissue) qui va la libérer d'importantes quantités de cytokines pro-inflammatoires. Cette présence de cytokines renforce finalement l'hyper-perméabilité intestinale, ce qui provoque un afflux massif d’antigènes alimentaires et microbiens en sous-muqueux, y entraînant l’activation des lymphocytes T. La stimulation du réseau neuroendocrinien entourant l'intestin participe également au phénomène d'hyper-perméabilité intestinale. En fonction de la constitution génétique de l'hôte, ces cellules T peuvent soit rester dans le tractus gastro-intestinal, y provoquant une MIC de l'intestin (MICI: maladie inflammatoire chronique de l'intestin comme la maladie de Crohn ou la rectocolite ulcérohémorragique) ou une maladie cœliaque (MC), soit migrer vers d'autres organes distants pour y provoquer une MIC systémique. Les recherches utilisant l'acétate de larazotide (AT-1001), un antagoniste de la zonuline, dans des modèles animaux et actuellement dans des essais cliniques humains, ont non seulement confirmé le rôle pathogène de la zonuline dans de nombreuses MIC, mais elles ont également ouvert la possibilité d'un éventuel usage thérapeutique non seulement dans le traitement de la maladie cœliaque, mais aussi dans d'autres MIC dans lesquels un rôle pathogène de la zonuline a été supposé ou prouvé. Des recherches supplémentaires sont cependant nécessaires pour comprendre complètement le mécanisme que joue la zonuline dans le développement, la pathogenèse et la progression de plusieurs MIC[3].

Physiopathologie

La zonuline est un régulateur de première importance de la fonction de barrière qui est assurée par la cohésion inter-cellulaire au sein des parois épithéliales et endothéliales. Le passage accru d'antigènes à travers d'une paroi intestinale rendue hyper-perméable est associé à une réponse immunitaire altérée chez les individus génétiquement prédisposés. Ce phénomène peut éventuellement mener au déclenchement de la maladie, puis à son passage à chronicité, voire à son aggravation progressive. Or, l'incidence de ces maladies inflammatoires chroniques (MIC) dans les pays industrialisés est en augmentation constante depuis les années 50[4], ce qui justifie les efforts pour parvenir à une meilleure compréhension des mécanismes qui les déclenchent ou les entretiennent. Ces MIC, qu'elles soient allergiques, auto-immunes ou métaboliques, nécessitent avant tout une prédisposition génétique de l'individu qui perturbe notamment sa réponse immunitaire. Elles dépendent également de divers déclencheurs environnementaux (stress, carences nutritionnelles, infections virales, dysbioses intestinales, gliadine du gluten, alcool, médicaments, etc.). En raison de la suprématie de ces facteurs environnementaux sur les facteurs génétiques, seuls moins de 10 % des sujets qui présentent un risque génétique envers une maladie donnée ne vont la déclarer.

Or, dès 2001, on a prouvé que les bactéries commensales de l'intestin avaient un effet sur la perméabilité intestinale[5] et que des modifications de la composition du microbiote peuvent conduire à des MIC. En agissant sur les jonctions serrées (Tigh junctions) qui assurent la cohésion inter-cellulaire, la zonuline est actuellement le seul modulateur physiologique connu de la perméabilité épithéliale, phénomène crucial dans le développement de plusieurs MIC[6]. Ceci explique notamment l'implication de la zonuline, et de l'hyper-perméabilité intestinale[7],[8],[4] qui en découle, dans le développement des MIC[9],[10],[11].

Dans des circonstances physiologiques normales, un passage modéré d'antigènes alimentaires et bactériens à travers la muqueuse intestinale est étroitement modulé par différents mécanismes, ce qui conduit au phénomène de tolérance muqueuse. Mais différents stimuli, notamment alimentaires, médicamenteux ou liés au stress, ainsi que des désordres immunitaires innés ou acquis, peuvent provoquer un déséquilibre du microbiote. Cette dysbiose, en produisant des toxines tel le LPS, déclenche la libération excessive de zonuline qui entraîne une hyper-perméabilité intestinale, permettant un passage accru d'antigènes provenant de la lumière intestinale vers la lamina propria. Ces antigènes y activent l'immunité innée sous-muqueuse, provoquant ainsi la libération d'IFN-γがんま (interféron gamma) et de TNF-αあるふぁ (facteur de nécrose tumorale), ce qui exacerbe l'hyper-perméabilité intestinale et la réponse immunitaire. Cela conduit à un cercle vicieux qui provoque une rupture de tolérance et, finalement, l'apparition de MIC chez des individus génétiquement prédisposés. Finalement, c'est le terrain génétique spécifique à chaque individu qui déterminera quel organe ou quel tissu sera éventuellement ciblé par le processus inflammatoire.

La libération de zonuline est induite par des peptides provenant des bactéries intestinales, notamment le lipopolysaccharide ou LPS. En plus de entérotoxines produites, plusieurs pathogènes entériques, comme Escherichia coli et Salmonella typhi provoquent une libération de zonuline lorsqu'ils sont directement appliqués sur la surface apicale des entérocytes[12].

La gliadine du gluten est l'autre déclencheur de la libération de zonuline[13],[14]. La gliadine appliquée sur la surface apicale des entérocytes y provoque la libération de zonuline et une augmentation subséquente de la perméabilité de la paroi intestinale. L'augmentation de la perméabilité, mais non la libération de zonuline, a été bloquée par le prétraitement avec l'inhibiteur de zonuline AT-1001[13]. Les peptides spécifiques issus de la gliadine sont capables de se lier au récepteur CXCR3 sur la surface apicale des entérocytes entraînant une libération de zonuline dépendante de MyD88[15], molécule clé dans la voie de signalisation des toll-like receptor (TLR). Le récepteur CXCR3 est également sur-exprimée sur la surface apicale des patients cœliaques[15].

Pour initier le désassemblage des jonctions serrées, il est proposé que la zonuline active, par phosphorylation l,e récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) via le récepteur 2 activé par la protéinase (PAR 2 ) ainsi que le récepteur PAR 2 couplé à la protéine G, qui transactive le EGFR[16]. L'activation de ces deux récepteurs diminue la résistance électrique transépithéliale, entraînant ainsi une augmentation de la perméabilité intestinale[17]. L'observation que Zot active les cascades intracellulaires conduisant à la polymérisation de l'actine médiée par la protéine kinase C αあるふぁ suggère que la modulation du cytosquelette est impliquée dans l'amélioration de la perméabilité intestinale[18]. Comme Zot et la zonuline sont des analogues, un mécanisme d'activation similaire associé à la zonuline est suspecté.

Le désassemblage réversible des jonctions serrées entraînant une hyper-perméabilité intestinale par augmentation du passage d'antigènes et de grosses molécules via la voie paracellulaire stimule le tissu lymphoïde associé à l'intestin ainsi que le réseau neuroendocrinien du tube digestif. Il s'ensuit une augmentation des taux de myéloperoxydase (MPO), un marqueur d'infiltration des neutrophiles dans la muqueuse intestinale, ainsi que la stimulation de la production de cytokines pro-inflammatoires telles que interleukine (IL) -1βべーた, facteur de nécrose tumorale αあるふぁ (TNFαあるふぁ), IL-6, -8, -15 et facteur chimiotactique des monocytes[19],[20].

La gliadine[21] est également capable de provoquer une libération de zonuline et de cytokines pro-inflammatoires au niveau des macrophages par un mécanisme similaire à la réponse observée après une exposition bactérienne[14]. La libération de zonuline par les macrophages est également dépendante de MyD88, mais indépendante de TLR2 et TLR4[15].

La zonuline est impliquée dans de nombreuses MIC. La maladie cœliaque (CD) et le diabète de type 1 (DT1), sont deux pathologies dans lesquelles le rôle de la zonuline a été bien démontré. Dans les autres MIC la zonuline est augmentée mais le mécanisme précis n’a pas encore été décrit.

Outre la gliadine[22], de nombreuses autres phénomènes participent à la libération de zonuline et à l'hyper-perméabilité subséquente: les entérobactéries avec leur libération de LPS[23],[24], notamment en cas de colonisation bactérienne chronique de l'intestin grêle ou de bactéries entéro-pathogènes, la prise d'AINS[25] ou d'alcool, les acides biliaires[26],[27], le stress oxydant exagéré, les stress psychologiques, les alarmines[28].

Les alarmines sont un groupe de molécules endogènes à rôle homéostatique capables d'alerter le système immunitaire après leur libération active ou passive par les cellules endommagées. Ces molécules a été mis en évidence notamment dans les maladies rhumatismales et comprennent entre autres HMGB1, les protéines S100A8/A9 et S100A12, les protéines de choc thermique (HSP) et des métabolites de la purine (par exemple, l’acide urique, l’ATP), les protéines de matrice modifiées et l’interleukine-33 (IL-33).

Muqueuse intestinale

La paroi de l'intestin grêle humain est composée d'une seule et fine couche de cellules épithéliales, recouverte d'un mucus protecteur et reposant sur une membrane basale. Quand on calcule sa superficie totale, en déplissant toutes les villosités, on arrive au nombre impressionnant de 400m2, ce qui représente de loin la plus grande interface entre l'environnement et l'intérieur du corps humain. Une muqueuse intestinale fine comme une feuille de papier à cigarette et possédant une surface d'échange aussi impressionnante nécessite, d'une part, une bonne cohésion entre les cellules épithéliales et, d'autre part, un système immunitaire sous-jacent très efficace. C'est ainsi qu'environ 70 % de tout notre système immunitaire entoure l'intestin, en formant ce que l'on appelle le GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) ou tissu lymphoïde associé au tube digestif.

Une telle superficie et une telle finesse sont en rapport avec son rôle primordial qu'est l'assimilation efficace, rapide, mais néanmoins sélective des nutriments. Cette sélectivité est assurée par une cohésion quasi parfaite entre les parois latérales des entérocytes adjacents. Le tout est complété par une couche de mucus protecteur, qui a toute son importance également. Lorsque la moindre défaillance apparaît au sein de cette barrière de la muqueuse intestinale, elle participe inévitablement au développement potentiel de pathologies aussi variées que nombreuses. N'oublions pas que la lumière intestinale possède une flore bactérienne potentiellement dangereuse. La protection contre ces microorganismes et leurs toxines doit être particulièrement efficace. En outre, les aliments présents dans la lumière intestinales constituent une source importante d'antigènes puissants pour notre organisme.

Jonctions serrées

Les cellules épithéliales sont maintenues ensemble par des jonctions serrées, des jonctions adhérentes et des desmosomes[29]. Mais ces jonctions serrées ne constituent pas une barrière imperméable et permanente, en bloquant le passage paracellulaire à toute macromolécule, de façon stricte et continue. Ce sont par contre des structures dynamiques qui sont impliquées dans la régulation physiologique et pathologique du passage inter-cellulaire d'antigènes, de macromolécules et de germes intestinaux[30].

Les jonctions serrées sont les complexes de jonction les plus apicaux reliant fermement deux cellules épithéliales ou endothéliales voisines, en assurant ainsi l'étanchéité de la paroi. Elles sont constitués de protéines transmembranaires comprenant, entre autres, des occludines[31], claudines[32], molécules d'adhésion jonctionnelle (JAM)[33], tricellulin[34], et angulines[35]. Ces protéines transmembranaires interagissent entre elles et avec des protéines intracellulaires, notamment les zonula occludens (ZO), qui sont ancrées au cytosquelette d'actine. L'interaction des occludines, des claudines, des JAM et des tricellulines entre deux cellules adjacentes et avec les ZO contrôle le passage paracellulaire.

La régulation des jonctions serrées est essentielle au maintien de l'homéostasie de la barrière, à la fois entre les différents compartiments corporels et entre le corps et l'environnement externe. Lors d’une inflammation, des cytokines telles que le TNF-αあるふぁ ou l'IFN-γがんま entraînent une hyperperméabilité intestinale (Leaky Gut Syndrom en anglais). L'effet du TNF-αあるふぁ sur la barrière intestinale est impliqué dans les maladies inflammatoires de l'intestin, telle que la maladie de Crohn (MC)[36], la maladie du greffon contre l'hôte[37] et la maladie cœliaque (MC)[38]. C'est pour cette raison que l'on prescrit des anti-TNF dans la maladie de Crohn[36].

Les récepteurs transmembranaires Toll-like (TLR) reconnaissent des fragments microbiens (Flagelles, LPS, etc.) et adaptent la réponse immunitaire. TLR2, exprimé sur la plupart des cellules intestinales, cible aussi bien les bactéries gram-négatives que gram-positives[39]. Sa stimulation[40] exerce un effet protecteur sur la perméabilité intestinale[41].

Hyperperméabilité intestinale

Une hyperperméabilité intestinale se retrouve dans de nombreuses MIC, dont les maladies inflammatoires de l'intestin ou MICI que sont la maladie de Crohn (MCr) et la rectocolite ulcérohémorragique (RCUH)[42], la maladie cœliaque (MC)[6],[43],[44],[45], le syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS)[46], entérocolites nécrosantes[47],[48],[49]. Cette hyper-perméabilité intestinale est également présente lors des poussées de maladie auto-immune (MAI) comme la sclérose en plaques (SEP)[50], la polyarthrite rhumatoïde (PR)[42], le diabète de type 1 (T1D)[51] ou l'asthme[52],[53], pour n'en citer que quelques-unes. On la retrouve aussi lors de troubles du spectre autistique (TSA)[54].

Dans des conditions physiologiques normales, la majorité (environ 90 %) des antigènes qui traversent l'épithélium intestinal passent par la voie transcellulaire, absorbés par les microvillosités du plateau absorbant situé sur la face apicale des entérocytes. La voie transcellulaire est finement régulée et conduit à la dégradation lysosomiale des antigènes en petits peptides non immunogènes. Les 10 % restants des grosses molécules traversent l'épithélium par la voie paracellulaire, donc entre deux entérocytes contigus, sous forme de protéines intégrales intactes ou de peptides partiellement digérés. Ce passage d'antigènes est étroitement régulé par la modulation de la perméabilité intestinale, ce qui, en conditions normales, permet le développement du phénomène de tolérance antigénique[6].

Par contre une hyperperméabilité intestinale, faisant suite à l'altération des jonctions serrées, contribuera au développement de maladies inflammatoires chroniques, à condition que des caractères génétiques le permettent. L'hyper-perméabilité intestinale influence donc le système immunitaire sous-muqueuse[55] en entraînant une augmentation de l' IFN-γがんま et l' IL-10, particulièrement en présence d'un microbiote anormal[55]. Une telle dysbiose se retrouve notamment en présence d'une colonisation bactérienne chronique de l'intestin grêle (CBCG ou SIBO, terme anglais souvent utilisé et acronyme de Small Intestinal Bacterial Overgrowth) qui est une pathologie fréquente, mais malheureusement encore trop méconnue de la plupart des thérapeutes, et qu'il faudrait rechercher et traiter systématiquement devant un tableau de maladie chronique.

Régulation des jonctions serrées

La Zonula occludens toxine (Zot), est une entérotoxine du Vibrio cholera qui est capable d’ouvrir de manière réversible les jonctions serrées inter-cellulaires[56]. Via une signalisation intracellulaire complexe, elle entraîne le désassemblage des complexes de jonction serrées, en agissant sur zonula occludens, une de leurs principales protéines constitutives[57]. De la même façon, la zonuline est capable d'augmenter la perméabilité[56] à la fois du jéjunum et de l'iléon distal[58]. Des souris exposées à la zonuline montrent une augmentation de la perméabilité gastro-duodénale et de l'intestin grêle pendant les 24 heures suivant l'exposition[59]. En cas de maladie cœliaque on observe une augmentation des niveaux de zonuline[44].

Précurseure de l'haptoglobine 2

La zonuline est précurseure de l'haptoglobine 2 (HP2) et perd ses effets lorsqu'elle est scindée sous sa forme mature HP2.

L'haptoglobine (HP) est une protéine apparue il y a 450 millions d'années chez des poissons osseux[60]. Sa fonction principale est de se lier à l'hémoglobine libre (Hb) afin de prévenir le stress oxydatif. Le complexe HP-Hb est éliminé par les monocytes/macrophages[61]. Chez l’humain, HP se trouve sous 2 formes HP1 et HP2. HP subit un clivage enzymatique en une chaîne αあるふぁ et βべーた. La chaîne βべーた est identique dans Hp1 et Hp2, alors que la chaîne αあるふぁ existe sous 2 formes, αあるふぁ-1 et αあるふぁ-2, correspondant à HP1 et HP2, contenant un domaine de contrôle du complément[62],[63]. Donc 3 combinaisons génétiques sont possibles chez l'humain : HP1-1 (HP1 homozygote), HP2-1 (HP2-1 hétérozygote) et HP2-2 (HP2 homozygote). Après le clivage de la pré-HP, les chaînes αあるふぁ et βべーた forment des polymères qui sont la forme fonctionnelle mature de HP.

Avant la découverte de la zonuline en tant que pré-HP2, aucune fonction biologique ne lui était connue. Fait intéressant, la HP était historiquement utilisée cliniquement comme marqueur de l’inflammation générale, semblable à la C-réactive protéine (CRP). La découverte de la zonuline en tant que pré-HP2 explique les niveaux élevés de HP au cours de l’inflammation.

Parmi les 23 maladies liés à HP, 11 se sont révélées plus fréquentes chez les patients présentant le génotype HP2-1 ou HP2-2 64. Le phénotype HP2-2 a également été associée à un pronostic plus mauvais des maladies infectieuses telles que le VIH[64] et la tuberculose[65]. HP2 a également été associé à des troubles auto-immuns, comme la maladie cœliaque[59],[66] ou la maladie de Crohn[67],[68], à des troubles neurologiques tels que l'épilepsie[69] ou la schizophrénie[70], ainsi qu'à des complications du diabète (néphropathie[71] et rétinopathie[72]), ainsi que la maladie de Chagas[73],[74].

Diagnostic

Les dosages sériques ou fécaux de la Zonuline sont un indicateur fonctionnel de la perméabilité intestinale. Sa surproduction est mise en cause, entre autres, dans les maladies auto-immunes et inflammatoires[75],[76]. Sa production peut se voir accrue en cas d'exposition à des agents pathogènes, des pesticides, des bactéries, des perturbateurs endocriniens ou en cas d'alimentation non adaptée, par exemple le gluten, pour ceux qui y sont allergiques ou intolérants.

Selon une étude parue en 2019[77], ce n'est malheureusement pas la protéine de zonuline réelle (ou préhaptoglobine-2) qui est détectée par certains kits de dosage commercialisés actuellement. L'antigène détecté correspond à l'haptoglobine et au complément C3 pour le test fabriqué par CUSABIO (Wuhan, Chine) et au complément C3 pour le test fabriqué par Immundiagnostik AG (Bensheim, Allemagne). Il est donc conseillé de faire preuve de prudence avant de considérer la mesure de la zonuline dans le sérum comme marqueur de l'intégrité de la barrière muqueuse intestinale.

La zonuline est sécrétée non seulement au niveau de la surface apicale des entérocytes, mais également en grande quantité par le foie. Toute pathologie hépatique, telle qu'une hépatite C ou B, une hépatite chronique, une cirrhose, surtout en présence d'une ascite, traduisant la gravité de l'atteinte, s'accompagne d'une diminution des concentrations sériques de zonuline[78].

Traitements

Il faut rechercher et traiter simultanément toutes les causes sous-jacentes en cas d'augmentation de la zonuline sérique.

  • Suppression ou réduction, si possible, des médicaments toxiques, tels les anti-inflammatoires stéroïdiens (dérivés de la cortisone) ou non-stéroïdiens (AINS) tel l'ibuprofène
  • Suppression ou nette réduction de la prise d'alcool
  • Prise en charge d'une dysbiose colique ou d'une colonisation bactérienne chronique du grêle
  • Régime sans gluten strict pour les patients atteints de maladie cœliaque, de dermatite herpétique, d'ataxie au gluten et d'allergie au blé.
  • Réduction des aliments riches en gluten, en cas de sensibilité non-cœliaque au gluten (SNCG). Dans ce cas, un régime diminuant les apports d'aliments riches en FODMAP est aussi une option à envisager sérieusement. Les aliments riches en gluten représentant également une source importante de FODMAP. Ces derniers, en fermentant excessivement à la suite d'une colonisation bactérienne chronique de l'intestin grêle (CBCG ou SIBO) sont à l'origine non seulement des troubles ressentis par le patient, mais ils servent de nourriture aux bactéries se trouvant en excès au niveau de l'intestin grêle. Ces dernières, en produisant des entérotoxines comme le LPS ou lipopolysaccharide, augmentent la libération de zonuline, via leur fixation sur les TLR des entérocytes. L'hyper-perméabilité intestinale qui en découle explique les symptômes généraux ressentis par les patients.
  • En présence d'une maladie auto-immune, la réduction des céréales riches en gluten, voire un régime sans gluten, peuvent être sérieusement envisagées en raison de la potentialisation des phénomènes inflammatoires par la gliadine.
  • Gérer le stress-oxydant
  • Diminuer les stress psychologiques

Pathologies impliquées

Troubles auto-immuns

Maladie cœliaque

La MC est une entéropathie auto-immune déclenchée par l'ingestion de céréales contenant du gluten chez des individus génétiquement prédisposés. La MC est une maladie génétique complexe dans laquelle de nombreuses associations de gènes ont été identifiées. Le statut HLA a été identifié comme représentant jusqu'à 40 % de la charge génétique. La présence de DQ2 ou de DQ8 est nécessaire mais non suffisante pour développer une MC, car environ 40 % de la population en général a également DQ2 ou DQ8. L'ingestion de gluten chez les patients atteints de MC provoque la destruction des villosités intestinales. Le diagnostic repose sur un dépistage sérologique montrant la présence d’auto-anticorps anti-enzyme transglutaminase tissulaire, suivie d'une endoscopie gastro-duodénale avec biopsie duodénale montrant une entéropathie auto-immune cœliaque typique caractérisée par la présence de lymphocytes intraépithéliaux, une hyperplasie dans les cryptes et un émoussement des villosités. Les options thérapeutiques actuelles se limitent à un régime strict et à vie sans gluten (RSG). Le RSG permet à la muqueuse intestinale de guérir et à l’architecture des villosités de revenir à la normale dans de nombreux cas. La MC est une maladie systémique qui peut toucher de nombreux organes et provoquer plusieurs symptômes extra-intestinaux.

Le gluten est une molécule complexe composée de gliadine et de gluténines. La gliadine est une sous-unité de la protéine gluten qui se trouve dans le blé, le seigle et l’orge. Des recherches approfondies ont permis d'identifier au moins 50 épitopes toxiques. Leurs effets incluent la cytotoxicité, l'immunomodulation et la perturbation de la barrière de la muqueuse intestinale. Le fragment d'αあるふぁ-gliadine a été cartographié avec des domaines spécifiques exerçant différents effets sur le corps. Le peptide 31-43 exerce un effet cytotoxique, le 57-89 (appelé 33mer) exerce un effet immunomodulateur, le 111-130 et le 151-170 sont capables de se lier à CXCR3 et de libérer la zonuline et que le 261-277 provoque la libération d'interleukine 8 (IL-8)[79].

La MC a été utilisée comme modèle pour étudier l’effet de la zonuline puisque son implication dans le développement et la pathogenèse de la maladie a été bien documentée[6],[8],[13],[14],[15],[43],[44],[59],[80],[81],[82],[83]. Chez les patients cœliaques, la zonuline est libérée en quantité importante après l'ingestion de gluten[43]. La libération de zonuline peut être mesurée à la fois chez les patients CD en rémission et chez les témoins sains, bien que chez les témoins en bonne santé, le niveau de libération de zonuline soit plus faible et étroitement régulé, la zonuline revenant à son niveau initial dans les 20 minutes[43]. À l'inverse, les patients CD présentent une libération de zonuline beaucoup plus intense et prolongée après la stimulation par la gliadine, suivie d'une augmentation significative de la perméabilité intestinale. La libération de zonuline et l'augmentation subséquente de la perméabilité intestinale ont été bloquées à l'aide de l'antagoniste de la zonuline AT-1001[43]. Les patients CD en rémission complète sans stimulation par de la gliadine ont des taux sanguins de zonuline augmentés et corrélés à une augmentation de la perméabilité par rapport aux témoins sains[43].

AT1001 (acétate de Larazotide) est un peptide synthétique de 8 acides aminés qui antagonise la voie de la zonuline[84]. Des essais pré-cliniques ont montré que l'acétate de larazotide est en mesure d'empêcher l'activité de la zonuline[11],[85],[86]. Les résultats des essais cliniques de phase II ont montré que, à la suite d'un test de provocation au gluten, l'acétate de larazotide est capable d'empêcher l'hyperperméabilité induite, de diminuer de 100 fois les symptômes gastro-intestinaux ou extra-intestinaux et de bloquer l'augmentation des anticorps anti-transglutaminase tissulaire (tTG)[87],[88]. En outre, une étude menée sur des patients présentant des symptômes persistants malgré le respect d'un régime sans gluten strict a montré que le larazotide pouvait réduire leurs symptômes[89]. Il est entré dans la phase III des essais cliniques chez les patients CD.

Diabète de type 1

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune provoquée par la destruction de la cellule βべーた du pancréas productrice d'insuline[90]. La pathogénie exacte du DT1 n’est pas complètement comprise, mais des facteurs génétiques et environnementaux semblent être en jeu. Le DT1 partage une association génétique avec CD AUえーゆー niveau des locus HLA, en particulier HLA DQ2 et DQ8. Le déclencheur du DT1 n’a pas été découvert, mais de nombreux facteurs environnementaux possibles ont été examinés, bien qu’aucun d’entre eux n’ait été confirmé en tant qu’agent causal clair du DT1. Le DT1 présente des mécanismes pathogéniques similaires aux autres troubles auto-immuns, car le déclencheur environnemental doit franchir la barrière intestinale et interagir avec le système immunitaire. Les symptômes gastro-intestinaux chez les patients DT1 ont été bien documentés, ils seraient dus à une altération de la motilité intestinale consécutive à une neuropathie autonome[91]. Des études récentes ont décrit une augmentation de la perméabilité intestinale pour éexpliquer ces symptômes gastro-intestinaux et le développement du DT1[92],[93]. Ces études, y compris celles menées chez des rats prédisposés au diabète (BBDP), qui développent spontanément un DT1, suggèrent le rôle possible de l'hyper-perméabilité de la barrière intestinale dans le DT1. Les rats BBDP présentent une hyper-perméabilité de l'intestin grêle, mais pas du côlon, qui précède la perte de tolérance au glucose d'au moins un mois[94]. De plus, l'analyse histologique des cellules des îlots de Langehans pancréatiques au moment de la perte de la fonction barrière est normale[94]. Ces études montrent que l'hyper-perméabilité intestinale se produit avant les dommages histologiques et la perte de tolérance au glucose qui sont observés chez les DT1. Des expériences ultérieures ont confirmé ces résultats et ont montré que l'hyper-perméabilité intestinale est dépendante de la zonuline[95]. En outre, l'administration orale de l'AT1001 (acétate de larazotide) chez les rats BBDP, en bloquant la voie de la zonuline, corrige l'hyper-perméabilité intestinale et réduit l'incidence du diabète[95].

L'implication de la zonuline découverte dans le DT1 des rats BBDP a également été confirmée chez l'humain, montrant que 50 % environ des patients DT1 ont présenté une augmentation des taux de zonuline sérique, certains d'entre eux montrant ces modifications dans la phase prédiabétique de la maladie[96]. Fait intéressant, un sous-ensemble (environ 25 %) de parents au premier degré de patients DT1 présentent également une augmentation de la zonuline sérique[97]. Ces données suggèrent que la zonuline joue un rôle dans la pathogenèse du DT1 chez des patients prédisposés.

Maladie inflammatoire de l'intestin

L’hyperperméabilité intestinale joue un rôle crucial dans la pathogenèse de la rectocolite ulcérohémorragique ou RCUH[98],[99],[100],[101],[102]. On a montré une relation directe entre l'hyper-perméabilité de l'intestin grêle et le développement d'une colite. Le traitement avec l'inhibiteur de zonuline AT-1001 a entraîné une réduction significative de la gravité de la colite[103]. L'hyper-perméabilité de l'intestin grêle aux antigènes bactériens ou alimentaires active le système immunitaire sous-jacent dont certaines cellules migrent vers le gros intestin, y aggravant la colite. Par conséquent, la restauration d'une perméabilité normale de l'intestin grêle constitue une option thérapeutique efficace contre la colite. Il faut notamment rechercher et traiter une éventuelle colonisation bactérienne chronique de l'intestin grêle (CBCG) (ou SIBO).

Sclérose en plaques

Les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) présentent une hyper-perméabilité des barrières aussi bien hémato-encéphalique (BHE) qu'intestinale. Ils présentent une augmentation des taux de zonuline sérique, mais uniquement lors des poussées[96]. Le modèle expérimental d'encéphalomyélite auto-immune (EAE en anglais) chez la souris démontre que la perméabilité et la zonuline intestinales augmentent avant l'apparition des symptômes neurologiques, y suggérant son rôle crucial[104].

Troubles métaboliques et obésité

Obésité

L’obésité est associée à une inflammation chronique[105],[106],[107]. Dans un modèle de souris obèse, on observe une hyper-perméabilité intestinale et une augmentation de l'absorption des macromolécules[108]. Les patients obèses risquent de développer un syndrome métabolique: hyper-cholestérolémie, résistance à l'insuline puis diabète de type 2 (DT2), maladie coronarienne, hypertension artérielle et risque d'accident vasculaire cérébral. Chez les sujets obèses, la zonuline sérique est augmentée[109],[110],[111], corrélée à une dysbiose intestinale qui favorise l'hyper-perméabilité intestinale notamment pour l'endotoxine (lipopolysaccharide ou LPS). Le tout expliquant la micro-inflammation observée lors de l'obésité[110].

La zonuline est non seulement associée à l'obésité, mais également à ses complications métaboliques. La zonuline sérique est augmentée chez les patients atteints de DT2[111],[112]. La sensibilité à l'insuline et la zonuline sérique sont modulées par l'IL-6[109], le promoteur de la zonuline étant sous le contrôle de l'IL-6[113]. En outre, la zonuline sérique est supérieure chez les enfants obèses atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) par rapport aux enfants obèses sans NAFLD et est en corrélation avec la sévérité de la stéatose[114].

Syndrome des ovaires polykystiques

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (PCOS en anglais) est une endocrinopathie chez les femmes en âge de procréer, due à des taux élevés d'androgènes. La génétique et l'environnement contribuent tous deux au développement du SOPK[115]. La majorité des femmes atteintes sont en surpoids et présentent une résistance à l'insuline. Le SOPK se caractérisant par une inflammation chronique, l'augmentation de la zonuline y est associée à une altération de la perméabilité intestinale[116] ainsi qu'à une dysbiose du microbiote intestinal[117].

Maladies pulmonaires

Le poumon est une autre surface muqueuse où l'altération des jonctions serrées joue un rôle dans le développement de diverses maladies.

Lésion pulmonaire aiguë

Des extravasations de liquide plasmatique au sein des poumons sont observées lors de lésions pulmonaires aiguës et du syndrome de détresse respiratoire aiguë[118]. La zonuline y est impliquée via le désassemblage des jonctions serrées de l'épithélium des alvéoles pulmonaires[119]. Le blocage de la zonuline par AT-1001 ou par des anticorps neutralisants en réduit la gravité[119]. La zonuline et son peptide agoniste, AT-1002, aggravent la pathologie en déclenchant une hyper-perméabilité pulmonaire. Le mécanisme passe par l'activation du système du complément dépendant de la zonuline[119].

Asthme

Une hyper-perméabilité pulmonaire et intestinale est impliquée dans d'autres maladies pulmonaires comme l'asthme[52],[53]. Certains patients asthmatiques présentent une augmentation de la zonuline sérique et 40 % environ ont une hyper-perméabilité intestinale[6]. Les muqueuses pulmonaire et intestinale sont des voies par lesquelles des antigènes spécifiques peuvent accéder à la sous-muqueuse, une exposition ultérieure au système immunitaire entraînant une inflammation des poumons.

Maladies cardiaques

Maladie coronarienne

La maladie coronarienne est une cause majeure de décès dans le monde. Plusieurs études ont montré un lien entre des agents pathogènes infectieux et la coronaropathie[120],[121],[122]. Ces patients présentent une augmentation de la zonuline et des entérobactéries dans le sang[123], ces dernières sont détectées dans des biopsies de plaques d'athérosclérose. La translocation bactérienne dépendant de la zonuline entraîne une augmentation de la bactériémie, avec l'apparition subséquente de plaques d'athérosclérose conduisant à la coronaropathie.

Troubles neurologiques

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est notamment formée de cellules endothéliales séparant le sang et le cerveau. La zonuline module les jonctions serrées endothéliales et sa dérégulation est impliquée dans la pathogenèse des troubles neurologiques.

La zonuline est impliquée dans des tumeurs cérébrales, en particulier les gliomes[124],[125], où son augmentation est corrélée au degré de malignité et à la dégradation de la BHE[125]. Des études in vitro sur une lignée de cellules de gliome ont montré que la zonuline y est exprimée en quantité élevée[124]. La zonuline induit la transmigration des cellules progénitrices neuronales à travers la BHE[124].

Maladies infectieuses systémiques

Septicémie

L'hyper-perméabilité intestinale est impliquée dans la pathogenèse et la progression de la septicémie, en effet, dans un modèle expérimental de sepsis les jonctions serrées sont altérées[126]. Chez les patients atteints de septicémie, les taux de zonuline sérique sont augmentés[127]. La septicémie post-chirurgicale continue d'être une complication fréquente malgré les progrès des techniques chirurgicales et des soins péri-opératoires. La zonuline pourrait être un facteur clé de la septicémie postopératoire[128]. Les traitements des dysbioses intestinales, notamment avec des probiotiques, réduisent la septicémie postopératoire et sont corrélés à une diminution de la zonuline[128]. L'augmentation de la libération de zonuline par les entérocytes permet la translocation de bactéries à travers l'épithélium et favorise la septicémie.

HIV

L'intestin joue un rôle essentiel dans pathogenèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)[129],[130],[131]. La diminution des niveaux de zonuline est corrélée à une mortalité accrue chez les patients VIH[132]. Les traitements par maraviroc (antagoniste de récepteur de CXCR5) et raltégravir (inhibiteur de l'intégrase) augmentent la zonuline[133]. Ces données combinées suggèrent que la voie de la zonuline module l'immunité innée et peut protéger contre l'infection par le VIH.

Maladies intestinales

Syndrome de l'intestin irritable

La physiopathologie du syndrome de l'intestin irritable (SII) (ou IBS en anglais pour Irritable Bowel Syndrom) est inconnue, mais on y retrouve une Hyperperméabilité intestinale[46]. Les patients atteints d'IBS associée à la diarrhée (IBS-D) présentent des niveaux sériques élevés de zonuline. Les extraits fécaux dilués de patients humains atteints d'IBS-D augmentent la perméabilité de la muqueuse intestinale de la souris lorsqu’ils sont déposés sur la surface apicale des entérocytes. Les patients IBS-D qui portent le génotype HLA-DQ2 ou DQ8 présentent une hyper-perméabilité intestinale[134]. La zonuline, via PAR2, est impliquée dans la pathogenèse de l'IBS-D.

Sensibilité non-cœliaque au gluten

La sensibilité non-cœliaque au gluten (SNCG) est une maladie récemment décrite qui présente des signes cliniques similaires à la maladie cœliaque mais sans en provoquer les dommages intestinaux caractéristiques[135]. Ces patients atteints présenteraient une hyper-perméabilité intestinale après une exposition au gluten[45] liée à une élévation de la zonuline sérique[136].

Entéropathie environnementale

L'entéropathie environnementale (EE) est une maladie d'étiologie inconnue dans les pays en développement. L'hypothèse est que la colonisation bactérienne chronique de l'intestin grêle (CBCG ou SIBO) entraîne une hyper-perméabilité intestinale. Un passage excessif de macromolécules antigéniques et d'endotoxines déclenche une inflammation chronique conduisant à une entéropathie qui ressemble structurellement à la maladie cœliaque. Ces deux entéropathies entraînent une diminution de l’absorption des nutriments essentiels, avec éventuellement un retard de croissance. Les taux sériques de zonuline et d’autres marqueurs du dysfonctionnement de la barrière intestinale sont corrélés au retard de croissance chez les patients atteints d'EE[137].

Entérocolite nécrosante

L'entérocolite nécrosante est une maladie dévastatrice qui affecte les prématurés, entraînant une translocation bactérienne provoquant une infection locale, une inflammation et éventuellement une nécrose de l'intestin. Des modifications de l'expression et de la localisation des protéines des jonctions serrées ont été décrites dans plusieurs études[47],[48],[49],[138],[139]. Une étude récente démontre le rôle de la zonuline. Le traitement de cellules Caco2 avec le probiotique bifidobacterium avant leur exposition au LPS diminue la libération de zonuline et préserve la compétence des jonctions serrées[140].

Voir aussi

Notes et références

  1. ↑ Sturgeon, C., & Fasano, A. (2016). Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue barriers, 4(4), e1251384. doi:10.1080/21688370.2016.1251384
  2. ↑ Alessio Fasano, « Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications », Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association, vol. 10, no 10,‎ , p. 1096–1100 (ISSN 1542-7714, PMID 22902773, PMCID PMC3458511, DOI 10.1016/j.cgh.2012.08.012, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ Sturgeon, C., & Fasano, A. de 2016. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases
  4. ↑ a et b Bach JF. Effet des infections sur la susceptibilité aux maladies auto-immunes et allergiques. N Engl J Med 2002; 347 : 911-20; PMID 12239261; https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020100 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  5. ↑ Garcia-Lafuente A, Antolin M, Guarner F, Crespo E, Malagelada JR.. Modulation of colonic barrier function by the composition of the commensal flora in the rat. Gut 2001; 48:503-7; PMID 11247894; https://dx.doi.org/10.1136/gut.48.4.503 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  6. ↑ a b c d et e Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev 2011; 91:151-75; PMID 21248165; https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2008 [PubMed] [CrossRef]
  7. ↑ Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB.. Altérations de la perméabilité intestinale. Gut 2006; 55 : 1512-20; PMID 16966705; https://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.085373 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  8. ↑ a et b Fasano A, Shea-Donohue T.. Mechanisms of disease: the role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2:416-22; PMID 16265432; https://dx.doi.org/10.1038/ncpgasthep0259 [PubMed] [CrossRef]
  9. ↑ Arrieta MC, Madsen K, Doyle J, Meddings J.. Reducing small intestinal permeability attenuates colitis in the IL10 gene-deficient mouse. Gut 2009; 58:41-8; PMID 18829978; https://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.150888 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  10. ↑ Visser JT, Lammers K, Hoogendijk A, Boer MW, Brugman S, Beijer-Liefers S, Zandvoort A, Harmsen H, Welling G, Stellaard F, et al. Restoration of impaired intestinal barrier function by the hydrolysed casein diet contributes to the prevention of type 1 diabetes in the diabetes-prone BioBreeding rat. Diabetologia 2010; 53:2621-8; PMID 20853098; https://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1903-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  11. ↑ a et b Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T, Zielke R, Fasano A.. Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:2916-21; PMID 15710870; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0500178102 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  12. ↑ El Asmar R, Panigrahi P, Bamford P, Berti I, Not T, Coppa GV, Catassi C, Fasano A.. Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure. Gastroenterology 2002; 123:1607-15; PMID 12404235; https://dx.doi.org/10.1053/gast.2002.36578 [PubMed] [CrossRef]
  13. ↑ a b et c Clemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, Macatagney R, Musu MP, Di Pierro MR, Drago S, Congia M, Fasano A.. Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function. Gut 2003; 52:218-23; PMID 12524403; https://dx.doi.org/10.1136/gut.52.2.218 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]
  14. ↑ a b et c Thomas KE, Sapone A, Fasano A, Vogel SN.. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease. J Immunol 2006; 176:2512-21; PMID 16456012; https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.176.4.2512 [PubMed] [CrossRef]
  15. ↑ a b c et d Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, Rallabhandi P, Shea-Donohue T, Tamiz A, Alkan S, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology 2008; 135:194-204 e3; PMID 18485912; https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2008.03.023 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  16. ↑ (en) Nicolas Cenac, Alex C. Chin, Rafael Garcia-Villar et Christel Salvador-Cartier, « PAR 2 activation alters colonic paracellular permeability in mice via IFN-γがんま-dependent and -independent pathways: PAR 2 activation alters colonic permeability », The Journal of Physiology, vol. 558, no 3,‎ , p. 913–925 (PMID 15194744, PMCID PMC1665017, DOI 10.1113/jphysiol.2004.061721, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) A. Tripathi, K. M. Lammers, S. Goldblum et T. Shea-Donohue, « Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2 », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no 39,‎ , p. 16799–16804 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 19805376, PMCID PMC2744629, DOI 10.1073/pnas.0906773106, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) A Fasano, C Fiorentini, G Donelli et S Uzzau, « Zonula occludens toxin modulates tight junctions through protein kinase C-dependent actin reorganization, in vitro. », Journal of Clinical Investigation, vol. 96, no 2,‎ , p. 710–720 (ISSN 0021-9738, PMID 7635964, PMCID PMC185254, DOI 10.1172/JCI118114, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Charlene B. Van Buiten, Joshua D. Lambert et Ryan J. Elias, « Green Tea Polyphenols Mitigate Gliadin-Mediated Inflammation and Permeability in Vitro », Molecular Nutrition & Food Research, vol. 62, no 12,‎ , p. 1700879 (DOI 10.1002/mnfr.201700879, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Olimpia Vincentini, Francesca Maialetti, Elena Gonnelli et Marco Silano, « Gliadin-dependent cytokine production in a bidimensional cellular model of celiac intestinal mucosa », Clinical and Experimental Medicine, vol. 15, no 4,‎ , p. 447–454 (ISSN 1591-9528, DOI 10.1007/s10238-014-0325-2, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) Karin de Punder et Leo Pruimboom, « The Dietary Intake of Wheat and other Cereal Grains and Their Role in Inflammation », Nutrients, vol. 5, no 3,‎ , p. 771–787 (ISSN 2072-6643, PMID 23482055, PMCID PMC3705319, DOI 10.3390/nu5030771, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (en) Sandro Drago, Ramzi El Asmar, Mariarosaria Di Pierro et Maria Grazia Clemente, « Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines », Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 41, no 4,‎ , p. 408–419 (ISSN 0036-5521 et 1502-7708, DOI 10.1080/00365520500235334, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Shuhong Guo, Rana Al-Sadi, Hamid M. Said et Thomas Y. Ma, « Lipopolysaccharide Causes an Increase in Intestinal Tight Junction Permeability in Vitro and in Vivo by Inducing Enterocyte Membrane Expression and Localization of TLR-4 and CD14 », The American Journal of Pathology, vol. 182, no 2,‎ , p. 375–387 (PMID 23201091, PMCID PMC3562736, DOI 10.1016/j.ajpath.2012.10.014, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Shuhong Guo, Meghali Nighot, Rana Al-Sadi et Tarik Alhmoud, « Lipopolysaccharide Regulation of Intestinal Tight Junction Permeability Is Mediated by TLR4 Signal Transduction Pathway Activation of FAK and MyD88 », The Journal of Immunology, vol. 195, no 10,‎ , p. 4999–5010 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, PMID 26466961, PMCID PMC4637237, DOI 10.4049/jimmunol.1402598, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ (en) Kazuhide Higuchi, Eiji Umegaki, Toshio Watanabe et Yukiko Yoda, « Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury », Journal of Gastroenterology, vol. 44, no 9,‎ , p. 879–888 (ISSN 0944-1174 et 1435-5922, DOI 10.1007/s00535-009-0102-2, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ (en) Molly Jacob, Russel Foster, Gudmundur Sigthorsson et Robert Simpson, « Role of bile in pathogenesis of indomethacin-induced enteropathy », Archives of Toxicology, vol. 81, no 4,‎ , p. 291–298 (ISSN 0340-5761 et 1432-0738, DOI 10.1007/s00204-006-0149-2, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ Tamaki Yamada, Edwin Deitch, Robert D. Specian et Michael A. Perry, « Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin », Inflammation, vol. 17, no 6,‎ , p. 641–662 (ISSN 0360-3997 et 1573-2576, DOI 10.1007/bf00920471, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ Penny L. Sappington, Runkuan Yang, Huan Yang et Kevin J. Tracey, « HMGB1 B box increases the permeability of Caco-2 enterocytic monolayers and impairs intestinal barrier function in mice », Gastroenterology, vol. 123, no 3,‎ , p. 790–802 (ISSN 0016-5085, DOI 10.1053/gast.2002.35391, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ Farquhar MG, Palade GE.. Junctional complexes in various epithelia. J Cell Biol 1963; 17:375-412; PMID 13944428; https://dx.doi.org/10.1083/jcb.17.2.375 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  30. ↑ Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9:799-809; PMID 19855405; https://dx.doi.org/10.1038/nri2653 [PubMed] [CrossRef]
  31. ↑ Furuse M, Hirase T, Itoh M, Nagafuchi A, Yonemura S, Tsukita S.. Occludin: a novel integral membrane protein localizing at tight junctions. J Cell Biol 1993; 123:1777-88; PMID 8276896; https://dx.doi.org/10.1083/jcb.123.6.1777 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  32. ↑ Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, Fujimoto K, Tsukita S.. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol 1998; 141:1539-50; PMID 9647647; https://dx.doi.org/10.1083/jcb.141.7.1539 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  33. ↑ Martin-Padura I, Lostaglio S, Schneemann M, Williams L, Romano M, Fruscella P, Panzeri C, Stoppacciaro A, Ruco L, Villa A, et al. Junctional adhesion molecule, a novel member of the immunoglobulin superfamily that distributes at intercellular junctions and modulates monocyte transmigration. J Cell Biol 1998; 142:117-27; PMID 9660867; https://dx.doi.org/10.1083/jcb.142.1.117 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  34. ↑ Ikenouchi J, Furuse M, Furuse K, Sasaki H, Tsukita S, Tsukita S.. Tricellulin constitutes a novel barrier at tricellular contacts of epithelial cells. J Cell Biol 2005; 171:939-45; PMID 16365161; https://dx.doi.org/10.1083/jcb.200510043 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  35. ↑ Higashi T, Tokuda S, Kitajiri S, Masuda S, Nakamura H, Oda Y, Furuse M.. Analysis of the ‘angulin’ proteins LSR, ILDR1 and ILDR2–tricellulin recruitment, epithelial barrier function and implication in deafness pathogenesis. J Cell Sci 2013; 126:966-77; PMID 23239027; https://dx.doi.org/10.1242/jcs.116442 [PubMed] [CrossRef]
  36. ↑ a et b Noth R, Stuber E, Hasler R, Nikolaus S, Kuhbacher T, Hampe J, Bewig B, Schreiber S, Arlt A.. Anti-TNF-αあるふぁ antibodies improve intestinal barrier function in Crohn's disease. J Crohns Colitis 2012; 6:464-9; PMID 22398062; https://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2011.10.004 [PubMed] [CrossRef]
  37. ↑ Brown GR, Lindberg G, Meddings J, Silva M, Beutler B, Thiele D.. Tumor necrosis factor inhibitor ameliorates murine intestinal graft-vs.-host disease. Gastroenterology 1999; 116:593-601; PMID 10029618; https://dx.doi.org/10.1016/S0016-5085(99)70181-2 [PubMed] [CrossRef]
  38. ↑ Marafini I, Monteleone I, Di Fusco D, Cupi ML, Paoluzi OA, Colantoni A, Ortenzi A, Izzo R, Vita S, De Luca E, et al. TNF-αあるふぁ Producing Innate Lymphoid Cells (ILCs) Are Increased in Active Celiac Disease and Contribute to Promote Intestinal Atrophy in Mice. PLoS One 2015; 10:e0126291; PMID 25950701; https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0126291 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  39. ↑ Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, Beck PL, Reinecker HC, Podolsky DK.. Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors. J Immunol 2000; 164:966-72; PMID 10623846; https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.164.2.966 [PubMed] [CrossRef]
  40. ↑ Cario E, Gerken G, Podolsky DK.. Toll-like receptor 2 enhances ZO-1-associated intestinal epithelial barrier integrity via protein kinase C. Gastroenterology 2004; 127:224-38; PMID 15236188; https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2004.04.015 [PubMed] [CrossRef]
  41. ↑ Cario E, Gerken G, Podolsky DK.. Toll-like receptor 2 controls mucosal inflammation by regulating epithelial barrier function. Gastroenterology 2007; 132:1359-74; PMID 17408640; https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2007.02.056 [PubMed] [CrossRef]
  42. ↑ a et b Mielants H, De Vos M, Goemaere S, Schelstraete K, Cuvelier C, Goethals K, Maertens M, Ackerman C, Veys EM.. Intestinal mucosal permeability in inflammatory rheumatic diseases. II. Role of disease. J Rheumatol 1991; 18:394-400; PMID 1906939 [PubMed]
  43. ↑ a b c d e et f Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, Grazia Clemente M, Tripathi A, Sapone A, Thakar M, Iacono G, Carroccio A, D'Agate C, et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol 2006; 41:408-19; PMID 16635908; https://dx.doi.org/10.1080/00365520500235334 [PubMed] [CrossRef]
  44. ↑ a b et c Fasano A, Not T, Wang W, Uzzau S, Berti I, Tommasini A, Goldblum SE.. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet 2000; 355:1518-9; PMID 10801176; https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02169-3 [PubMed] [CrossRef]
  45. ↑ a et b Hollon J, Puppa EL, Greenwald B, Goldberg E, Guerrerio A, Fasano A.. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015; 7:1565-76; PMID 25734566; https://dx.doi.org/10.3390/nu7031565 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  46. ↑ a et b Camilleri M, Gorman H.. Intestinal permeability and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2007; 19:545-52; PMID 17593135; https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2982.2007.00925.x [PubMed] [CrossRef]
  47. ↑ a et b Bergmann KR, Liu SX, Tian R, Kushnir A, Turner JR, Li HL, Chou PM, Weber CR, De Plaen IG.. Bifidobacteria stabilize claudins at tight junctions and prevent intestinal barrier dysfunction in mouse necrotizing enterocolitis. Am J Pathol 2013; 182:1595-606; PMID 23470164; https://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.01.013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  48. ↑ a et b Clark JA, Doelle SM, Halpern MD, Saunders TA, Holubec H, Dvorak K, Boitano SA, Dvorak B.. Intestinal barrier failure during experimental necrotizing enterocolitis: protective effect of EGF treatment. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 291:G938-49; PMID 16798726; https://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00090.2006 [PubMed] [CrossRef]
  49. ↑ a et b Hogberg N, Stenback A, Carlsson PO, Wanders A, Lilja HE.. Genes regulating tight junctions and cell adhesion are altered in early experimental necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2013; 48:2308-12; PMID 24210204; https://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2013.06.027 [PubMed] [CrossRef]
  50. ↑ Yacyshyn B, Meddings J, Sadowski D, Bowen-Yacyshyn MB.. Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig Dis Sci 1996; 41:2493-8; PMID 9011463; https://dx.doi.org/10.1007/BF02100148 [PubMed] [CrossRef]
  51. ↑ Mooradian AD, Morley JE, Levine AS, Prigge WF, Gebhard RL.. Abnormal intestinal permeability to sugars in diabetes mellitus. Diabetologia 1986; 29:221-4; PMID 3519337; https://dx.doi.org/10.1007/BF00454879 [PubMed] [CrossRef]
  52. ↑ a et b Benard A, Desreumeaux P, Huglo D, Hoorelbeke A, Tonnel AB, Wallaert B.. Increased intestinal permeability in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:1173-8; PMID 8648009; https://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(96)70181-1 [PubMed] [CrossRef]
  53. ↑ a et b Hijazi Z, Molla AM, Al-Habashi H, Muawad WM, Molla AM, Sharma PN.. Intestinal permeability is increased in bronchial asthma. Arch Dis Child 2004; 89:227-9; PMID 14977697; https://dx.doi.org/10.1136/adc.2003.027680 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  54. ↑ D'Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, Pacifico L, Viozzi L, Zaccagnini M, Cardi E, Giardini O.. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85:1076-9; PMID 8888921; https://dx.doi.org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb14220.x [PubMed] [CrossRef]
  55. ↑ a et b Boirivant M, Amendola A, Butera A, Sanchez M, Xu L, Marinaro M, Kitani A, Di Giacinto C, Strober W, Fuss IJ.. A transient breach in the epithelial barrier leads to regulatory T-cell generation and resistance to experimental colitis. Gastroenterology 2008; 135:1612-23 e5; PMID 18765239; https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2008.07.028 [PubMed] [CrossRef]
  56. ↑ a et b Fasano A, Baudry B, Pumplin DW, Wasserman SS, Tall BD, Ketley JM, Kaper JB.. Vibrio cholerae produces a second enterotoxin, which affects intestinal tight junctions. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:5242-6; PMID 2052603; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.88.12.5242 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  57. ↑ Fasano A, Uzzau S, Fiore C, Margaretten K.. The enterotoxic effect of zonula occludens toxin on rabbit small intestine involves the paracellular pathway. Gastroenterology 1997; 112:839-46; PMID 9041245; https://dx.doi.org/10.1053/gast.1997.v112.pm9041245 [PubMed] [CrossRef]
  58. ↑ Wang W, Uzzau S, Goldblum SE, Fasano A.. Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. J Cell Sci 2000; 113 Pt 24:4435-40; PMID 11082037 [PubMed]
  59. ↑ a b et c Tripathi A, Lammers KM, Goldblum S, Shea-Donohue T, Netzel-Arnett S, Buzza MS, Antalis TM, Vogel SN, Zhao A, Yang S, et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:16799-804; PMID 19805376; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906773106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  60. ↑ Wicher KB, Fries E.. Haptoglobin, a hemoglobin-binding plasma protein, is present in bony fish and mammals but not in frog and chicken. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:4168-73; PMID 16537503; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0508723103 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  61. ↑ Asleh R, Marsh S, Shilkrut M, Binah O, Guetta J, Lejbkowicz F, Enav B, Shehadeh N, Kanter Y, Lache O, et al. Genetically determined heterogeneity in hemoglobin scavenging and susceptibility to diabetic cardiovascular disease. Circ Res 2003; 92:1193-200; PMID 12750308; https://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000076889.23082.F1 [PubMed] [CrossRef]
  62. ↑ Kurosky A, Barnett DR, Lee TH, Touchstone B, Hay RE, Arnott MS, Bowman BH, Fitch WM.. Covalent structure of human haptoglobin: a serine protease homolog. Proc Natl Acad Sci U S A 1980; 77:3388-92; PMID 6997877; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3388 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  63. ↑ Polticelli F, Bocedi A, Minervini G, Ascenzi P.. Human haptoglobin structure and function–a molecular modelling study. FEBS J 2008; 275:5648-56; PMID 18959750; https://dx.doi.org/10.1111/j.1742-4658.2008.06690.x [PubMed] [CrossRef]
  64. ↑ Delanghe JR, Langlois MR, Boelaert JR, Van Acker J, Van Wanzeele F, van der Groen G, Hemmer R, Verhofstede C, De Buyzere M, De Bacquer D, et al. Haptoglobin polymorphism, iron metabolism and mortality in HIV infection. AIDS 1998; 12:1027-32; PMID 9662199; https://dx.doi.org/10.1097/00002030-199809000-00010 [PubMed] [CrossRef]
  65. ↑ Kasvosve I, Gomo ZA, Mvundura E, Moyo VM, Saungweme T, Khumalo H, Gordeuk VR, Boelaert JR, Delanghe JR, De Bacquer D, et al. Haptoglobin polymorphism and mortality in patients with tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4:771-5; PMID 10949330 [PubMed]
  66. ↑ Papp M, Foldi I, Nemes E, Udvardy M, Harsfalvi J, Altorjay I, Mate I, Dinya T, Varvolgyi C, Barta Z, et al. Haptoglobin polymorphism: a novel genetic risk factor for celiac disease development and its clinical manifestations. Clinical Chemistry 2008; 54:697-704; PMID 18258668; https://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2007.098780 [PubMed] [CrossRef]
  67. ↑ Papp M, Lakatos PL, Palatka K, Foldi I, Udvardy M, Harsfalvi J, Altorjay I, Mate I, Dinya T, Varvolgyi C, et al. Haptoglobin polymorphisms are associated with Crohn's disease, disease behavior, and extraintestinal manifestations in Hungarian patients. Dig Dis Sci 2007; 52:1279-84; PMID 17357835; https://dx.doi.org/10.1007/s10620-006-9615-1 [PubMed] [CrossRef]
  68. ↑ Vanuytsel T, Vermeire S, Cleynen I.. The role of Haptoglobin and its related protein, Zonulin, in inflammatory bowel disease. Tissue Barriers 2013; 1:e27321; PMID 24868498; https://dx.doi.org/10.4161/tisb.27321 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  69. ↑ Gloria-Bottini F, Lucarelli P, Saccucci P, Cozzoli E, Cerminara C, Curatolo P, Bottini E.. Genetic polymorphism and idiopathic generalized epilepsy. Evidence of interaction between haptoglobin and ACP1 systems. Neuropediatrics 2008; 39:357-8; PMID 19569003; https://dx.doi.org/10.1055/s-0029-1202834 [PubMed] [CrossRef]
  70. ↑ Maes M, Delanghe J, Bocchio Chiavetto L, Bignotti S, Tura GB, Pioli R, Zanardini R, Altamura CA, et al. Haptoglobin polymorphism and schizophrenia: genetic variation on chromosome 16. Psychiatry Res2001; 104:1-9; PMID 11600184; https://dx.doi.org/10.1016/S0165-1781(01)00298-0 [PubMed] [CrossRef]
  71. ↑ Nakhoul FM, Zoabi R, Kanter Y, Zoabi M, Skorecki K, Hochberg I, Leibu R, Miller B, Levy AP.. Haptoglobin phenotype and diabetic nephropathy. Diabetologia 2001; 44:602-4; PMID 11380078; https://dx.doi.org/10.1007/s001250051666 [PubMed] [CrossRef]
  72. ↑ Nakhoul FM, Marsh S, Hochberg I, Leibu R, Miller BP, Levy AP.. Haptoglobin genotype as a risk factor for diabetic retinopathy. JAMA 2000; 284:1244-5; PMID 10979109; https://dx.doi.org/10.1001/jama.284.10.1244-a [PubMed] [CrossRef]
  73. ↑ Calderoni DR, Andrade Tdos S, Grotto HZ.. Haptoglobin phenotype appears to affect the pathogenesis of American trypanosomiasis. Ann Trop Med Parasitol 2006; 100:213-21; PMID 16630378; https://dx.doi.org/10.1179/136485906X86356 [PubMed] [CrossRef]
  74. ↑ Jorge SE, Abreu CF, Guariento ME, Sonati Mde F.. Haptoglobin genotypes in Chagas' disease. Clin Biochem 2010; 43:314-6; PMID 19804773; https://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2009.09.020 [PubMed] [CrossRef]
  75. ↑ Alessio Fasano, « Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases », Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1258,‎ , p. 25–33 (ISSN 1749-6632, PMID 22731712, PMCID PMC3384703, DOI 10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x, lire en ligne, consulté le )
  76. ↑ Craig Sturgeon et Alessio Fasano, « Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases », Tissue Barriers, vol. 4, no 4,‎ , e1251384 (ISSN 2168-8370, PMID 28123927, PMCID PMC5214347, DOI 10.1080/21688370.2016.1251384, lire en ligne, consulté le )
  77. ↑ (en) Mary Ajamian, David Steer, Gennaro Rosella et Peter R. Gibson, « Serum zonulin as a marker of intestinal mucosal barrier function: May not be what it seems », PLOS ONE, vol. 14, no 1,‎ , e0210728 (ISSN 1932-6203, PMID 30640940, PMCID PMC6331146, DOI 10.1371/journal.pone.0210728, lire en ligne, consulté le )
  78. ↑ (en) Akao, T., Morita, A., Onji, M., Miyake, T., Watanabe, R., Uehara, T., Kawasaki, K., Miyaike, J., … Oomoto, M., « Low Serum Levels of Zonulin in Patients with HCV-Infected Chronic Liver Diseases. », Euroasian journal of hepato-gastroenterology, 8(2), 112-115.,‎
  79. ↑ Lammers KM, Khandelwal S, Chaudhry F, Kryszak D, Puppa EL, Casolaro V, Fasano A.. Identification of a novel immunomodulatory gliadin peptide that causes interleukin-8 release in a chemokine receptor CXCR3-dependent manner only in patients with coeliac disease. Immunology 2010; 132(3):432-40; PMID 21091908 [PMC free article] [PubMed]
  80. ↑ Fasano A. Regulation of intercellular tight junctions by zonula occludens toxin and its eukaryotic analogue zonulin. Ann N Y Acad Sci 2000; 915:214-22; PMID 11193578; https://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05244.x [PubMed] [CrossRef]
  81. ↑ Fasano A. Intestinal zonulin: open sesame! Gut 2001; 49:159-62; PMID 11454785; https://dx.doi.org/10.1136/gut.49.2.159 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  82. ↑ Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol 2008; 173:1243-52; PMID 18832585; https://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2008.080192 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  83. ↑ Smecuol E, Sugai E, Niveloni S, Vazquez H, Pedreira S, Mazure R, Moreno ML, Label M, Mauriño E, Fasano A, et al. Permeability, zonulin production, and enteropathy in dermatitis herpetiformis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:335-41; PMID 15822038; https://dx.doi.org/10.1016/S1542-3565(04)00778-5 [PubMed] [CrossRef]
  84. ↑ Di Pierro M, Lu R, Uzzau S, Wang W, Margaretten K, Pazzani C, Maimone F, Fasano A.. Zonula occludens toxin structure-function analysis. Identification of the fragment biologically active on tight junctions and of the zonulin receptor binding domain. J Biol Chem 2001; 276:19160-5; PMID 11278543; https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M009674200 [PubMed] [CrossRef]
  85. ↑ Gopalakrishnan S, Tripathi A, Tamiz AP, Alkan SS, Pandey NB.. Larazotide acetate promotes tight junction assembly in epithelial cells. Peptides 2012; 35:95-101; PMID 22401910; https://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.016 [PubMed] [CrossRef]
  86. ↑ Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, Tamiz AP, Somerville R, Ginski M, Paterson BM, Murray JA, Verdu EF, Alkan SS, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides 2012; 35:86-94; PMID 22401908; https://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.015 [PubMed] [CrossRef]
  87. ↑ Kelly CP, Green PH, Murray JA, Dimarino A, Colatrella A, Leffler DA, Alexander T, Arsenescu R, Leon F, Jiang JG, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37:252-62; PMID 23163616; https://dx.doi.org/10.1111/apt.12147 [PubMed] [CrossRef]
  88. ↑ Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, Colatrella AM, Harris LA, Leon F, Arterburn LA, Paterson BM, Lan ZH, Murray JA.. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol 2012; 107:1554-62; PMID 22825365; https://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.211 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  89. ↑ Leffler DA, Kelly CP, Green PH, Fedorak RN, DiMarino A, Perrow W, Rasmussen H, Wang C, Bercik P, Bachir NM, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2015; 148:1311-9 e6; PMID 25683116; https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  90. ↑ Krumbhaar EB. Spontaneous Diabetes in a Dog. J Exp Med 1916; 24:361-5; PMID 19868047; https://dx.doi.org/10.1084/jem.24.4.361 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  91. ↑ Feldman M, Schiller LR.. Disorders of gastrointestinal motility associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1983; 98:378-84; PMID 6402969; https://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-98-3-378 [PubMed] [CrossRef]
  92. ↑ Carratu R, Secondulfo M, de Magistris L, Iafusco D, Urio A, Carbone MG, Pontoni G, Cartenì M, Prisco F.. Altered intestinal permeability to mannitol in diabetes mellitus type I. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28:264-9; PMID 10067726; https://dx.doi.org/10.1097/00005176-199903000-00010 [PubMed] [CrossRef]
  93. ↑ De Magistris L, Secondulfo M, Iafusco D, Carbone AG, Urio A, Pontoni G, Carratu R.. Altered mannitol absorption in diabetic children. Ital J Gastroenterol 1996; 28:367; PMID 8891852 [PubMed]
  94. ↑ a et b Meddings JB, Jarand J, Urbanski SJ, Hardin J, Gall DG.. Increased gastrointestinal permeability is an early lesion in the spontaneously diabetic BB rat. Am J Physiol 1999; 276:G951-7; PMID 10198339 [PubMed]
  95. ↑ a et b Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T, Zielke R, Fasano A. Le rôle de la zonuline modulatrice à jonction serrée intestinale dans la pathogénie du diabète de type I chez le rat à tendance diabétique BB. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 : 2916-21; PMID 15710870; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0500178102 [ Article libre de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  96. ↑ a et b Fasano A. Zonulin et sa régulation de la fonction de barrière intestinale: la porte biologique à l'inflammation, à l'auto-immunité et au cancer. Physiol Rev 2011; 91 : 151 à 75; PMID 21248165; https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2008 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  97. ↑ Sapone A, L Magistris, Pietzak M, Clemente MG, Tripathi A, Cucca F, Lampis R, Kryszak D, Cartenì M, Generoso M, et al. La régulation positive de la zonuline est associée à une augmentation de la perméabilité intestinale chez les sujets atteints de diabète de type 1 et leurs proches. Diabète 2006; 55 : 1443-9; PMID 16644703; https://dx.doi.org/10.2337/db05-1593 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  98. ↑ Buhner S, Buning C, Genschel J, Kling K, Herrmann D, Dignass A, Kuechler I, Krueger S, Schmidt HH, Lochs H.. Genetic basis for increased intestinal permeability in families with Crohn's disease: role of CARD15 3020insC mutation? Gut 2006; 55:342-7; PMID 16000642; https://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.065557 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  99. ↑ Buning C, Geissler N, Prager M, Sturm A, Baumgart DC, Buttner J, Bühner S, Haas V, Lochs H.. Increased small intestinal permeability in ulcerative colitis: rather genetic than environmental and a risk factor for extensive disease? Inflamm Bowel Dis 2012; 18:1932-9; PMID 22344959; https://dx.doi.org/10.1002/ibd.22909 [PubMed] [CrossRef]
  100. ↑ Peeters M, Geypens B, Claus D, Nevens H, Ghoos Y, Verbeke G, Baert F, Vermeire S, Vlietinck R, Rutgeerts P.. Clustering of increased small intestinal permeability in families with Crohn's disease. Gastroenterology 1997; 113:802-7; PMID 9287971; https://dx.doi.org/10.1016/S0016-5085(97)70174-4 [PubMed] [CrossRef]
  101. ↑ Teahon K, Smethurst P, Levi AJ, Menzies IS, Bjarnason I.. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their first degree relatives. Gut 1992; 33:320-3; PMID 1568650; https://dx.doi.org/10.1136/gut.33.3.320 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  102. ↑ Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, Waldhoer T, Lochs H.. Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn's disease. Lancet 1993; 341:1437-9; PMID 8099141; https://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(93)90882-H [PubMed] [CrossRef]
  103. ↑ Arrieta MC, Madsen K, Doyle J, Meddings J.. La réduction de la perméabilité de l'intestin grêle atténue la colite chez la souris déficiente en gène IL10. Gut 2009; 58 : 41-8; PMID 18829978; https://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.150888 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  104. ↑ Nouri M, A Bredberg, Westrom B, Lavasani S. Un dysfonctionnement de la barrière intestinale se développe au début de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale et peut être induit par le transfert adoptif de cellules T autoréactives. PLoS One 2014; 9 : e106335; PMID 25184418; https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0106335 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  105. ↑ Olszanecka-Glinianowicz M, Chudek J, Kocelak P, Szromek A, Zahorska-Markiewicz B.. Body fat changes and activity of tumor necrosis factor αあるふぁ system–a 5-year follow-up study. Metabolism 2011; 60:531-6; PMID 20580040; https://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2010.04.023 [PubMed] [CrossRef]
  106. ↑ Olszanecka-Glinianowicz M, Zahorska-Markiewicz B, Janowska J, Zurakowski A.. Serum concentrations of nitric oxide, tumor necrosis factor (TNF)-αあるふぁ and TNF soluble receptors in women with overweight and obesity. Metabolism 2004; 53:1268-73; PMID 15375781; https://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2004.07.001 [PubMed] [CrossRef]
  107. ↑ Zahorska-Markiewicz B, Janowska J, Olszanecka-Glinianowicz M, Zurakowski A.. Serum concentrations of TNF-αあるふぁ and soluble TNF-αあるふぁ receptors in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:1392-5; PMID 11126333; https://dx.doi.org/10.1038/sj.ijo.0801398 [PubMed] [CrossRef]
  108. ↑ Ferraris RP, Vinnakota RR.. Intestinal nutrient transport in genetically obese mice. Am J Clin Nutr1995; 62:540-6; PMID 7661115 [PubMed]
  109. ↑ a et b Moreno-Navarrete JM, Sabater M, Ortega F, Ricart W, Fernandez-Real JM.. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance. PLoS One 2012; 7:e37160; PMID 22629362; https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0037160 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  110. ↑ a et b Zak-Golab A, Kocelak P, Aptekorz M, Zientara M, Juszczyk L, Martirosian G, Chudek J, Olszanecka-Glinianowicz M.. Gut microbiota, microinflammation, metabolic profile, and zonulin concentration in obese and normal weight subjects. Int J Endocrinol 2013; 2013:674106; PMID 23970898; https://dx.doi.org/10.1155/2013/674106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  111. ↑ a et b Zhang D, Zhang L, Zheng Y, Yue F, Russell RD, Zeng Y.. Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106:312-8; PMID 25238913; https://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2014.08.017 [PubMed] [CrossRef]
  112. ↑ Jayashree B, Bibin YS, Prabhu D, Shanthirani CS, Gokulakrishnan K, Lakshmi BS, Mohan V, Balasubramanyam M.. Increased circulatory levels of lipopolysaccharide (LPS) and zonulin signify novel biomarkers of proinflammation in patients with type 2 diabetes. Mol Cell Biochem 2014; 388:203-10; PMID 24347174; https://dx.doi.org/10.1007/s11010-013-1911-4 [PubMed] [CrossRef]
  113. ↑ Oliviero S, Cortese R.. The human haptoglobin gene promoter: interleukin-6-responsive elements interact with a DNA-binding protein induced by interleukin-6. EMBO J 1989; 8:1145-51; PMID 2787245 [PMC free article] [PubMed]
  114. ↑ Pacifico L, Bonci E, Marandola L, Romaggioli S, Bascetta S, Chiesa C.. Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014; 20:17107-14; PMID 25493023; https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v20.i45.17107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  115. ↑ Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS.. The role of genes and environment in the etiology of PCOS. Endocrine 2006; 30:19-26; PMID 17185788; https://dx.doi.org/10.1385/ENDO:30:1:19 [PubMed] [CrossRef]
  116. ↑ Zhang D, Zhang L, Yue F, Zheng Y, Russell R.. Serum zonulin is elevated in women with polycystic ovary syndrome and correlates with insulin resistance and severity of anovulation. Eur J Endocrinol 2015; 172:29-36; PMID 25336505; https://dx.doi.org/10.1530/EJE-14-0589 [PubMed] [CrossRef]
  117. ↑ Tremellen K, Pearce K.. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)–a novel theory for the development of Polycystic Ovarian Syndrome. Med Hypotheses 2012; 79:104-12; PMID 22543078; https://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2012.04.016 [PubMed] [CrossRef]
  118. ↑ Ware LB, Matthay MA.. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342:1334-49; PMID 10793167; https://dx.doi.org/10.1056/NEJM200005043421806 [PubMed] [CrossRef]
  119. ↑ a b et c Rittirsch D, Flierl MA, Nadeau BA, Day DE, Huber-Lang MS, Grailer JJ, Zetoune FS, Andjelkovic AV, Fasano A, Ward PA.. Zonulin as prehaptoglobin2 regulates lung permeability and activates the complement system. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2013; 304:L863-72; PMID 23564505; https://dx.doi.org/10.1152/ajplung.00196.2012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  120. ↑ Eurich DT, Johnstone JJ, Minhas-Sandhu JK, Marrie TJ, Majumdar SR.. Pneumococcal vaccination and risk of acute coronary syndromes in patients with pneumonia: population-based cohort study. Heart2012; 98:1072-7; PMID 22739637; https://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2012-301743 [PubMed] [CrossRef]
  121. ↑ Neumann T, Lulsdorf KA, Krings P, Reinsch N, Erbel R. Coronary artery disease in HIV-infected subjects. Results of 101 coronary angiographies. Herz 2011; 36:18-23 [PubMed]
  122. ↑ Vcev A, Nakic D, Mrden A, Mirat J, Balen S, Ruzic A, Persić V, Soldo I, Matijević M, Barbić J, et al. Helicobacter pylori infection and coronary artery disease. Coll Antropol 2007; 31:757-60; PMID 18041385 [PubMed]
  123. ↑ Li C, Gao M, Zhang W, Chen C, Zhou F, Hu Z, Zeng C.. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease. Sci Rep 2016; 6:29142; PMID 27353603; https://dx.doi.org/10.1038/srep29142 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  124. ↑ a b et c Diaz-Coranguez M, Segovia J, Lopez-Ornelas A, Puerta-Guardo H, Ludert J, Chavez B, Meraz-Cruz N, González-Mariscal L.. Transmigration of neural stem cells across the blood brain barrier induced by glioma cells. PLoS One 2013; 8:e60655; PMID 23637756; https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0060655 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  125. ↑ a et b Skardelly M, Armbruster FP, Meixensberger J, Hilbig H.. Expression of Zonulin, c-kit, and Glial Fibrillary Acidic Protein in Human Gliomas. Transl Oncol 2009; 2:117-20; PMID 19701495; https://dx.doi.org/10.1593/tlo.09115 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  126. ↑ Yoseph BP, Klingensmith NJ, Liang Z, Breed ER, Burd EM, Mittal R, Dominguez JA, Petrie B, Ford ML, Coopersmith CM.. Mechanisms of Intestinal Barrier Dysfunction in Sepsis. Shock 2016; 46:52-9; PMID 27299587; https://dx.doi.org/10.1097/SHK.0000000000000565 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  127. ↑ Klaus DA, Motal MC, Burger-Klepp U, Marschalek C, Schmidt EM, Lebherz-Eichinger D, Krenn CG, Roth GA.. Increased plasma zonulin in patients with sepsis. Biochem Med (Zagreb) 2013; 23:107-11; PMID 23457771; https://dx.doi.org/10.11613/BM.2013.013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  128. ↑ a et b Liu Z, Li C, Huang M, Tong C, Zhang X, Wang L, Peng H, Lan P, Zhang P, Huang N, et al. Positive regulatory effects of perioperative probiotic treatment on postoperative liver complications after colorectal liver metastases surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial. BMC Gastroenterol2015; 15:34; PMID 25881090; https://dx.doi.org/10.1186/s12876-015-0260-z [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  129. ↑ Deeks SG, Tracy R, Douek DC.. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity 2013; 39:633-45; PMID 24138880; https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  130. ↑ Sandler NG, Wand H, Roque A, Law M, Nason MC, Nixon DE, Pedersen C, Ruxrungtham K, Lewin SR, Emery S, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. J Infect Dis 2011; 203:780-90; PMID 21252259; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiq118 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]
  131. ↑ Tenorio AR, Zheng Y, Bosch RJ, Krishnan S, Rodriguez B, Hunt PW, Plants J, Seth A, Wilson CC, Deeks SG, et al. Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment. J Infect Dis 2014; 210:1248-59; PMID 24795473; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu254 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  132. ↑ Hunt PW, Sinclair E, Rodriguez B, Shive C, Clagett B, Funderburg N, Robinson J, Huang Y, Epling L, Martin JN, et al. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection. J Infect Dis 2014; 210:1228-38; PMID 24755434; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu238 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  133. ↑ Serrano-Villar S, Sainz T, Ma ZM, Utay NS, Chun TW, Mann S, Kashuba AD, Siewe B, Albanese A, Troia-Cancio P, et al. Effects of Combined CCR5/Integrase Inhibitors-Based Regimen on Mucosal Immunity in HIV-Infected Patients Naive to Antiretroviral Therapy: A Pilot Randomized Trial. PLoS Pathog 2016; 12:e1005540; PMID 27015639; https://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1005540 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  134. ↑ Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, Murray JA, O'Neill J, Carlson P, Lamsam J, Eckert D, Janzow D, Burton D, et al. Association of HLA-DQ gene with bowel transit, barrier function, and inflammation in irritable bowel syndrome with diarrhea. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303:G1262-9; PMID 23042942; https://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00294.2012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  135. ↑ Volta U, Caio G, Tovoli F, De Giorgio R.. Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness. Cell Mol Immunol 2013; 10:383-92; PMID 23934026; https://dx.doi.org/10.1038/cmi.2013.28 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  136. ↑ Barbaro MR, Cremon C, Caio G, Bellacosa L, De Giorgio R, Volta U, et al. The role of zonulin in non-celiac gluten sensitivity and irritable bowel syndrome. United Euro Gastroenterol J 2015; 3:A87
  137. ↑ Guerrant RL, Leite AM, Pinkerton R, Medeiros PH, Cavalcante PA, DeBoer M, Kosek M, Duggan C, Gewirtz A, Kagan JC, et al. Biomarkers of Environmental Enteropathy, Inflammation, Stunting, and Impaired Growth in Children in Northeast Brazil. PLoS One 2016; 11:e0158772; PMID 27690129; https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0158772 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  138. ↑ Rentea RM, Liedel JL, Welak SR, Cassidy LD, Mayer AN, Pritchard KA Jr., Oldham KT, Gourlay DM.. Intestinal alkaline phosphatase administration in newborns is protective of gut barrier function in a neonatal necrotizing enterocolitis rat model. J Pediatr Surg 2012; 47:1135-42; PMID 22703783; https://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2012.03.018 [PubMed] [CrossRef]
  139. ↑ Shiou SR, Yu Y, Chen S, Ciancio MJ, Petrof EO, Sun J, Claud EC.. Erythropoietin protects intestinal epithelial barrier function and lowers the incidence of experimental neonatal necrotizing enterocolitis. J Biol Chem 2011; 286:12123-32; PMID 21262973; https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.154625 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  140. ↑ Ling X, Linglong P, Weixia D, Hong W.. Protective Effects of Bifidobacterium on Intestinal Barrier Function in LPS-Induced Enterocyte Barrier Injury of Caco-2 Monolayers and in a Rat NEC Model. PLoS One 2016; 11:e0161635; PMID 27551722; https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0161635 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]

Source principale de l'article

  • Sturgeon, C., & Fasano, A. (2016). Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue barriers, 4(4)
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