Récepteur couplé aux protéines G
Pfam | PF00001 |
---|---|
Clan Pfam | IPR000276 |
PROSITE | PDOC00210 |
TCDB | 9.A.14 |
Famille OPM | 6 |
Protéine OPM | 1gzm |
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une famille de récepteurs transmembranaires chez les mammifères.
Parmi les nombreux récepteurs qui jouent un rôle dans la communication cellulaire, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires de mammifères puisqu’elle représente 3,4 % du génome[2].
Plus de la moitié des agents pharmacologiques agissent sur les RCPG : ils sont donc une classe de protéines d'importance thérapeutique majeure.
Ces récepteurs doivent leur appellation à leur capacité de couplage, une fois activés, à des protéines hétérotrimériques liant le GTP (guanosine triphosphate), aussi appelées protéines G. Ces protéines transmettent le signal provenant du récepteur à différents effecteurs intracellulaires permettant la génération d’une réponse cellulaire appropriée. L’isolation puis le clonage des RCPG a permis d’identifier chez l’être humain autour de 900 gènes dont environ 500 correspondent aux récepteurs olfactifs et gustatifs et 400 à des récepteurs capables de lier des ligands endogènes[3]. Ainsi, l’hétérogénéité de ces récepteurs assure une reconnaissance très large de signaux tant externes (odeurs, lumière, molécules du goût) qu'internes (hormones et neurotransmetteurs).
Exemples de récepteurs couplés aux protéines G
[modifier | modifier le code]- le récepteur muscarinique de l'acétylcholine (voir récepteur métabotrope)
- les récepteurs à d'autres amines telles que la dopamine, la sérotonine, l'histamine ou la mélatonine
- les récepteurs de la FSH, de la LH et de la TSH
- les récepteurs des prostaglandines et leucotriènes
- APJ, récepteur de l'apeline
Structure des récepteurs couplés aux protéines G
[modifier | modifier le code]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c9/Les_R%C3%A9cepteurs_Coupl%C3%A9s_aux_Prot%C3%A9ines_G.png/220px-Les_R%C3%A9cepteurs_Coupl%C3%A9s_aux_Prot%C3%A9ines_G.png)
Les RCPG sont des protéines membranaires dont la masse moléculaire varie pour la plupart de 40 à 85 kDa (KiloDaltons). Il existe cependant des récepteurs beaucoup plus gros avec des masses moléculaires pouvant atteindre jusqu’à 620 kDa. Basés sur le modèle de la rhodopsine dont la structure tridimensionnelle a été résolue en 2000[4], les RCPG se caractérisent par une structure commune de sept hélices hydrophobes transmembranaires, connectées par trois boucles extracellulaires et trois boucles intracellulaires (figure 1). Le domaine N-terminal orienté du côté extracellulaire est opposé au domaine C-terminal intracytoplasmique[5]. Selon des homologies de séquences, les RCPG sont référencés en trois classes majeures (figure 2)[6].
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a7/Les_diff%C3%A9rentes_classes_de_R%C3%A9cepteurs_Coupl%C3%A9s_aux_Prot%C3%A9ines_G.png/220px-Les_diff%C3%A9rentes_classes_de_R%C3%A9cepteurs_Coupl%C3%A9s_aux_Prot%C3%A9ines_G.png)
La classe A, avec comme archétype la rhodopsine, est la classe la plus représentée, composée entre autres des récepteurs aux catécholamines, chimiokines et glycoprotéines. Une vingtaine d’acides aminés très conservés représentent la signature de cette classe. Le haut degré de conservation de ces résidus sous-tend qu’ils pourraient jouer un rôle important dans la conservation de l’intégrité structurale et/ou fonctionnelle de ces récepteurs. Parmi ces acides aminés nous retiendrons l’aspartate du TMII et quatre résidus hydrophobes des TMVI et TMVII (proline, phénylalanine, asparagine) qui seraient importants pour l’activation des récepteurs ainsi que l’arginine du motif Asp-Arg-Tyr (DRY) entre le passage du TMIII et la boucle i2. À noter aussi la présence de deux cystéines sur les boucles extracellulaires e1/e2 engagées dans un pont disulfure et un site possible de palmitoylation après la courte hélice VIII située directement à la sortie du TMVII. Ce site de modification post-traductionnelle représente un point d’ancrage labile à la membrane plasmique pouvant former une quatrième boucle intracellulaire. Le site de liaison des ligands implique principalement les domaines transmembranaires ainsi que les boucles extracellulaires[7].
La classe B des RCPG se caractérise par un large domaine N-terminal extracellulaire (entre 100 et 500 acides aminés) contenant des cystéines conservées et engagées dans des ponts disulfures. Ces récepteurs sont capables de lier un grand nombre de peptides (calcitonine, sécrétine…) exclusivement au niveau des domaines extracellulaires (domaine N-terminal et boucles extracellulaires)[8].
La classe C comprend les récepteurs du glutamate, de l’acide gamma-aminobutyrique (GABAB), les récepteurs du calcium, trois récepteurs du goût, le récepteur GPRC6A ainsi que quelques récepteurs orphelins. Ces récepteurs sont caractérisés par un très grand domaine extracellulaire (~ 600 acides aminés) ressemblant aux protéines périplasmiques bactériennes, impliquées dans le transport d’acides aminés, de sucres et d’ions[9].
Mécanisme d'activation des récepteurs couplés aux protéines G
[modifier | modifier le code]Évolution des modèles
[modifier | modifier le code]La reconnaissance des molécules trimériques messages par les récepteurs membranaires constitue la première étape de la communication cellulaire. Les premiers concepts formalisés vers le milieu du XIXe siècle étaient basés notamment sur la loi d’action de masse. Cette loi stipule la réversibilité de la liaison ligand – récepteur selon des constantes d’association et de dissociation.
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/82/Evolution_des_mod%C3%A8les_d%27activation_des_RCPG.png/200px-Evolution_des_mod%C3%A8les_d%27activation_des_RCPG.png)
Dans les années 1970-80, les premiers travaux réalisés sur le récepteur bêta-2-adrénergique (
Sur la base de cet équilibre, l’agoniste plein présente une forte affinité pour la forme active du récepteur (R*) et une faible affinité pour sa forme inactive (R). Sa fixation sur le récepteur favorise le déplacement de l’équilibre vers R* ce qui permet d’augmenter le nombre des protéines G activées. L’agoniste partiel a une préférence mais à un moindre degré pour la forme active du récepteur plutôt que pour sa forme inactive. Ainsi, la forme R* est moins représentée d’où un effet de plus faible intensité que l’agoniste plein. Les agonistes inverses, présentent une haute affinité pour la forme inactive du récepteur et une faible affinité pour sa forme active. Ils suppriment l’activité basale intrinsèque du récepteur[14]. Enfin, l’antagoniste sans activité propre, lie les formes actives et inactives du récepteur avec la même affinité. L’antagoniste compétitif bloque l’activité de l’agoniste en s’opposant à sa liaison sur le récepteur. Il se distingue de l’antagoniste non compétitif qui se fixe sur des sites différents de celui de l’agoniste (sites allostériques) mais empêche les changements conformationnels nécessaires à l’induction d’une réponse biologique.
Bien que le modèle ternaire étendu permette d’expliquer un certain nombre de situations, ce modèle n’envisage pas tous les cas de figures. Ainsi, un modèle plus complexe, dit modèle ternaire cubique, a été proposé[15] (figure 3.C). Ce modèle conserve les caractéristiques du modèle ternaire étendu mais diffère sur la capacité de couplage des récepteurs inactifs aux protéines G. Ce dernier point permet d’expliquer comment un agoniste inverse, préférentiellement lié à la forme inactive d’un récepteur, est capable d’induire la formation d’un complexe inactif à trois partenaires (ligand – récepteur – protéine G)[16].
À la lumière des données pharmacologiques récentes, les mécanismes moléculaires d’activation des RCPG semblent beaucoup plus complexes. En effet, un modèle récent suggère que la liaison d’un agoniste partiel ou plein stabilise des états conformationnels distincts, qui sont associés à des niveaux d’activation différents des récepteurs[17]. Ces différents états actifs sont définis par la capacité d’un ligand à rompre les interactions non covalentes qui stabilisent l’état basal. Le ligand se lie directement au niveau des acides aminés impliqués dans ces interactions et stabilise indirectement de nouvelles interactions intramoléculaires. Ces états conformationnels spécifiques d’un ligand donné peuvent être à l’origine des différentes voies de signalisation induites par un récepteur. Ainsi, les données de « ligand – trafficking » supportent ce modèle. En effet, des résultats de plus en plus nombreux montrent qu’en fonction du type de ligand utilisé pour activer un récepteur, les voies de signalisation induites peuvent être différentes[18]. La nature de l’agoniste va donc influencer l’état conformationnel du récepteur à l’état actif, favorisant ainsi certaines voies de signalisation.
Activation des protéines G
[modifier | modifier le code]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4d/Le_cycle_des_prot%C3%A9ines_G.png/220px-Le_cycle_des_prot%C3%A9ines_G.png)
Les protéines G représentent les principaux effecteurs des RCPG et répondent toutes au même mécanisme d’activation (figure 4). À l’état inactif, la protéine G comprend les trois sous-unités G
Ce modèle d’activation des protéines G, caractérisé par une dissociation du complexe hétérotrimérique avec un découplage des sous-unités
Transduction du signal
[modifier | modifier le code]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9b/RCPG_et_seconds_messagers.png/220px-RCPG_et_seconds_messagers.png)
La liaison d’un ligand sur son récepteur et l’activation successive de la protéine G, représentent les deux premières étapes indispensables à la transmission d’un signal à l’intérieur de la cellule. La protéine G
L’Adénosine 3’, 5’-monophosphate cyclique (AMPc), considéré comme second messager, est produit à partir d’Adénosine triphosphate (ATP) par l’adénylate cyclase membranaire. La régulation de la concentration intracellulaire en AMPc est contrôlée par l’équilibre entre sa synthèse à partir d’ATP et sa dégradation rapide en 5'-AMP par une phosphodiestérase (PDE)[28]. Certains récepteurs peuvent contrôler la production d’AMPc en agissant via l’activation de protéines G spécifiques, capables de stimuler (Gs) ou inhiber (Gi) sa production.
D’autres protéines G sont associées à des voies de signalisation distinctes de celles déclenchées par les protéines G
G
Désensibilisation des récepteurs
[modifier | modifier le code]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/28/D%C3%A9sensibilisation_des_RCPG.png/220px-D%C3%A9sensibilisation_des_RCPG.png)
L’activation d’un RCPG par un agoniste induit non seulement le déclenchement de voies de signalisation mais aussi une régulation de l’activité du récepteur. Cette régulation dite « négative » permet un contrôle de la durée d’activation de manière à éviter les effets néfastes d’une stimulation prolongée du récepteur. Pour être effective cette régulation nécessite un découplage physique entre le récepteur et la protéine G (figure 6). Pour cela, le récepteur doit d’abord être phosphorylé sur des résidus sérine/thréonine, localisés dans son extrémité C-terminale[31].
Trois classes de protéines kinases susceptibles de réaliser cette phosphorylation se distinguent : les protéines kinases A ou C (PKA, PKC) activées par les seconds messagers (AMPc, calcium et DAG) qui phosphorylent le récepteur indépendamment de son état conformationnel[32] et les GRK (G protein Receptor Kinase) plus spécifiques des RCPG, qui phosphorylent le récepteur dans sa conformation active[33]. Concrètement, cette phosphorylation se traduit par le recrutement à la membrane plasmique d’une protéine cytosolique, la
Cette étape de translocation marque l’arrêt de la signalisation cellulaire induite par le récepteur activé. Une fois à la membrane, la
Voir aussi
[modifier | modifier le code]- GPR101, un récepteur couplés aux protéines G.
- BAI1, une autre protéine de cette famille.
- Récepteur aux chémokines CC, une sous famille de récepteurs couplé aux protéines G.
Notes et références
[modifier | modifier le code]-
(en) Vadim Cherezov, Daniel M. Rosenbaum, Michael A. Hanson, Søren G. F. Rasmussen, Foon Sun Thian, Tong Sun Kobilka, Hee-Jung Choi, Peter Kuhn, William I. Weis, Brian K. Kobilka et Raymond C. Stevens, « High-Resolution Crystal Structure of an Engineered Human
β 2-Adrenergic G Protein–Coupled Receptor », Science, vol. 318, no 5854, , p. 1258-1265 (PMID 17962520, PMCID 2583103, DOI 10.1126/science.1150577, lire en ligne). - Bockaert and Pin, 1999; Gershengorn and Osman, 2001
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