Sākotnēji ar vārdu Prūsija apzīmēja baltu tautas prūšu apdzīvoto teritoriju, kas vēlāk bija pazīstama kā Austrumprūsija. 1226. gadā pret prūšiem karu uzsāka Mazovijas hercogs Konrāds, kas bija pieaicinājis palīgos Vācu ordeni.
1254.-1255. gada ziemā Čehijas karalis Otokārs II Pšemisls liela krustnešu karaspēka priekšgalā devās uz Prūsiju, pie Breslavas viņam pievienojās Brandenburgas markgrāfa Oto pulki. Piedaloties vairākiem bīskapiem (Olmicas Brūno, Kulmas Indriķim, Vārmas Anselmam), apvienotais krustnešu karaspēks ielauzās Sembā, nopostīja Medanavu, ieņēma Rudavas pili un piespieda sembjus kristīties. Pēc tam zem krustnešu lielā pārspēka labprātīgi padevās Kvēdenavas, Valdavas, Kaimes un Tapjavas prūši. Pēc prūšu uzvarēšanas karalis ar saviem pavadoņiem atgriezās Vācu ordeņa galvenā miteklī Marienburgā.[1]
1309. gadā Teitoņu ordeņa virsmestra rezidence tika pārcelta uz Prūsiju, konkrēti, uz Marienburgu (mūsdienās Malborka). 1466. gadā Prūsija tika sadalīta starp Polijas karalisti un Vācu ordeni. Līdz 1660. gadam Prūsijas hercogiste bija Polijas vasaļvalsts, bet pārējā Prūsijas teritorija palika Polijas karalistes pārvaldē līdz Polijas dalīšanai 1772. gadā.