Proteína G
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a8/1b9x_opm.png/150px-1b9x_opm.png)
A Proteína G pertence a uma classe de proteínas envolvidas na transdução de sinais celulares. Ela é um importante mediador de vias metabólicas na forma de heterotrímero, com subunidades
Histórico da proteína G
[editar | editar código-fonte]As proteínas G foram descobertas quando Alfred G. Gilman e Martin Rodbell tentavam desvendar como a adrenalina estimulava as células. M. Rodbell propôs a existência de um intermediário entre a proteína transmembrana receptora e a enzima amplificadora intracelular responsáveis pela transdução deste sinal. Em 1980 Alfred G. Gilman foi capaz de purificar uma proteína que ao ser devolvida ao meio intracelular permitia o funcionamento normal de receptores e de enzimas amplificadoras. Quanto ao mecanismo da ativação gerada pela adrenalina, descobriu-se que quando a mesma liga-se ao seu receptor, este então ativa uma proteína G, finalmente ativando a enzima adenilato ciclase, que converte ATP (adenosina trifosfato) em cAMP (monofosfato cíclico de adenosina). Pela descoberta, os dois cientistas ganharam, em 1994, o Nobel de Medicina. Disfunções nesta proteína são relacionadas com a etiologia de muitas doenças, o que a torna um extensivo alvo farmacológico desde sua descoberta.[1]
Ativação das proteínas G
[editar | editar código-fonte]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6d/GPCR-Zyklus.png/220px-GPCR-Zyklus.png)
O heterodímero da proteína G é formado de uma subunidade
Quando um agonista liga-se a um GPCR (receptor acoplado à proteína G), ocorre uma alteração conformacional no receptor que possibilita o acoplamento ao heterotrímero da proteína G. Essa alteração na conformação faz com que o fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) induza a troca de GDP por GTP na subunidade
A proteína G permanece ativa até que o GTP ligado à subunidade
Classificação da proteína G
[editar | editar código-fonte]As proteínas G são classificadas de acordo com a estrutura e sequência da subunidade
Proteína Gs
[editar | editar código-fonte]Esta classe de proteína G é do tipo estimulatória, responsável pela ativação da adenilato ciclase, enzima catalisadora da reação de conversão do ATP em cAMP. Após a formação do complexo ligante/receptor, a subunidade alfa (
Proteína Gq
[editar | editar código-fonte]A proteína Gq é responsável pela ativação da enzima fosfolipase C, que similarmente à adenilato ciclase (AMPc), participa da formação de segundos mensageiros. Após ser ativada ela é responsável por degradar o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2), que está presente na membrana, em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e 1,2 diacilglicerol (DAG). Ambos serão os segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas mediadas pela proteína Gq.
O IP 3, cuja composição estrutural é hidrossolúvel, migra pelo citosol se ligando a receptores específicos de IP3 no retículo endoplasmático e mitocôndrias; dessa forma, promove a liberação do íon Ca+2 no citosol e aumenta a concentração desse íon bruscamente (até cerca de 10-6 M). O Ca2+ funciona como um terceiro mensageiro desencadeando outras respostas intracelulares, como, por exemplo: a exocitose em neurônios e nas células endócrinas, contração muscular e rearranjos do citoesqueleto durante os movimentos ameboides.
O DAG, presente na membrana plasmática da célula graças a sua estrutura hidrofóbica, possui a função de ativar a proteína cinase C (PKC), uma enzima ligada à membrana plasmática que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas intracelulares.
A transdução de sinais mediadas através da proteína Gq possui funções significativas no cérebro como: a transmissão neuronal, a plasticidade sináptica e a sobrevivência dos neurônios. Tendo em vista isso, diversas pesquisas apontam a deficiência da proteína Gq como responsável nos processos de neurodegeneração na doença de Alzheimer. A participação da proteína Gq na doença de Alzheimer foi atribuída através do estudo de receptores de angiotensina (AT2), cuja função no cérebro está relacionada ao comportamento, memória e apoptose, estando associadas em sua fase citosólica à isoforma Gq. Logo, inibidores dos receptores de AT2 induziram processos de neurodegeneração em camundongos. Ademais, outras pesquisas também demostraram a função inibitória da proteína Gq nos processos de neurodegeneração, pois AT2 mutantes obtiveram um efeito retardatório na neurodegeneração em camundongos com a doença de Alzheimer.
Proteína Gi
[editar | editar código-fonte]A proteína Gi (inibitória) inibe a atividade da enzima Adenilato Ciclase. Essa forma da proteína G, associada à diminuição da resposta celular, é a responsável pelos efeitos inibitórios de receptores na via adenilato ciclase.
Foi evidenciado em pesquisas que os receptores de eritropoetina (Epo), estão associados, na face citosólica, à uma proteína Gi, em precursores eritróides e, também, em células não hematopoéticas. Nos eritróides a proteína Gi regula o influxo de Ca2+ através da fração
Proteína Gt
[editar | editar código-fonte]A proteína Gt (transducina) está envolvida na excitação visual. O processo visual começa com a conversão dos fótons a um sinal que pode ser analisado pelo cérebro. Essa conversão é realizada pelas células fotorreceptoras do olho, localizadas na retina. Na parte superior dessas células, o segmento externo, contém os pigmentos que detectam e absorvem a luz, bem como todas as máquinas moleculares responsáveis pela transmissão do sinal e o início do impulso nervoso. Incorporado nos segmentos exteriores da células há o pigmento visual chamada rodopsina, sendo essa identificada como um membro da superfamília de receptores em serpentina (GPCR). A rodopsina é responsável por ativar a transducina, que é uma proteína periférica da membrana que pertence à família das proteínas G heterotriméricas e, como tal, tem três cadeias polipeptídicas. No escuro, a transducina é encontrada em sua forma inativa, vinculada a uma molécula denominada PIB. Por efeitos da luz, a rodopsina interage fortemente com transducina ligada ao PIB, promovendo a troca do PIB por GTP na unidade alfa. A dissociação da transducina em suas subunidades permite que a subunidade alfa ativa transporte o sinal de excitação para a próxima enzima na cascata, a fosfodiesterase GMP cíclica, dando continuidade ao processo de excitação visual.[4]
Proteína Gk
[editar | editar código-fonte]A proteína Gk é responsável pala regulação dos canais de potássio dependentes do ATP por estimulação da proteína cinase A. No processo de contração muscular, a ativação das proteínas G aumenta os níveis de AMPc nas células musculares lisas através da ativação da enzima adenil ciclase, causando hiperpolarização da membrana celular. O aumento dos níveis de AMPc causa estimulação da proteína cinase A que activa os canais de K+ dependentes do ATP.[5]
Subunidade α da proteína G
[editar | editar código-fonte]Na subunidade
Investigações sobre o funcionamento da subunidade alfa-o da proteína G, chamada de G
Também foi evidenciado que as células, de insetos a mamíferos, apresentam uma G
As G
Na ativação de proteína G, a subunidade G-
Dímero β γ da proteína G
[editar | editar código-fonte]As subunidadesβ eγ da proteína G encontram-se unidas formando um dímero que em associação com a subunidadeα tornam a proteína G inativa. Atualmente já são conhecidos alguns mecanismos nos quais o dímeroβ γ atua:β γ tem função primordial em alguns processos celulares específicos e de endocitose mediado por receptores. Mas nem sempre foi assim, acreditava-se inicialmente que o dímero servia apenas de “âncora” para a subunidadeα , a impedindo de executar suas funções. O que deixou de ser verdade com o avançar dos estudos relacionados a proteína G. Ainda não se tem conhecimento completo de muitos processos nos quais as subunidadesβ eγ atuam, mas com o avançar da ciência espera-se aos poucos desvenda-los.
Receptores acoplados à proteína G
[editar | editar código-fonte]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e8/GPCR_structure.png/220px-GPCR_structure.png)
Os receptores acoplados à proteína G, os GPCR, constituem a maior superfamília de proteínas codificadas pelo genoma humano. Estes receptores são proteínas de membrana que compartilham uma estrutura de sete hélices transmembranares, da família de receptores serpenteantes ou serpentinos, e possuem como função a transdução do sinal celular pela ativação da proteína no meio intracelular. Esta ativação, mediada pela interação do agonista no domínio extracelular do receptor, se propaga no meio intracelular, ativando diversas cascatas de sinalização em diferentes processos fisiológicos como neurotransmissão, crescimento, metabolismo, diferenciação celular, secreção e defesa imunológica. Disfunções nestes receptores desencadeiam as doenças mais prevalentes em humanos, o que os torna alvos de uma grande quantidade dos fármacos produzidos atualmente.[7] Dados experimentais e clínicos indicam o papel das GPCRs na progressão do câncer e na metástase, já que células tumorais podem sequestrar as GPCRs de suas funções fisiológicas normais para proliferar de forma autônoma e para aumentar seu suprimento de nutrientes e de oxigênio. Algumas mutações ativas de proteínas G e GPCRs levam ao crescimento desregulado de tumores endócrinos, além disso, infecções virais, bem como as mutações, podem gerar a expressão de proteínas GPCRs que se encontram constitutivamente ativas.[8]
Algumas doenças podem ser provocadas por mutações que podem prejudicar a função dos GPCRs mediante alteração em diferentes passos do ciclo de ativação da proteína. Mutações inativadoras germinativas nos receptores dos hormônios adrenocorticotrófico (ACTH), tireoestimulante (TSH), liberador de TSH (TRH), liberador de hormônio de crescimento (GHRH), folículo-estimulante (FSH), luteinizante (LH) e vasopressina V2 foram identificadas como causas de resistência para seus respectivos hormônios. No caso do receptor sensível ao cálcio extracelular, mutações inativadoras em células germinativas levam a uma diminuição da sensibilidade ao cálcio extracelular. O fenótipo esperado para mutações inativadoras em alelos desses receptores hormonais está associado a síndromes de resistência aos respectivos hormônios. Um desses fenótipos é o "little mouse", em que o portador apresenta nanismo por deficiência de GH causado por uma mutação inativadora num resíduo altamente conservado no domínio extracelular do receptor de GHRH, caracterizada pela troca do aminoádo ácido aspártico na posição 60 por uma glicina. Em humanos, a deficiência isolada familiar de GH pode ser causada por uma mutação no próprio gene do GH.
Existem também doenças endócrinas causadas por mutações ativadoras, em que os receptores exibem hiperfunção autônoma, ou seja, são ativados independentemente de sua ligação ao respectivo agonista.
A identificação de mutações naturais nos GPCRs e mesmo nas sub-unidades
Referências
[editar | editar código-fonte]- ↑ Moura, Priscila Randazzo de; Vidal, Felipe Augusto Pinto (24 de janeiro de 2011). «Signal transduction: a review about G protein [Abstract in English]». Scientia Medica. 21 (1): 31–36. ISSN 1980-6108
- ↑ L,, Brunton, Laurence; A,, Chabner, Bruce; C,, Knollmann, Björn. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman 12a. ed. Porto Alegre: [s.n.] ISBN 9788580551174. OCLC 880434696
- ↑ Dorsam, Robert T.; Gutkind, J. Silvio (fevereiro de 2007). «G-protein-coupled receptors and cancer». Nature Reviews Cancer (em inglês). 7 (2): 79–94. ISSN 1474-1768. doi:10.1038/nrc2069
- ↑ Bubis, José (31 de dezembro de 2000). «Transducina: La proteína G del proceso de excitación visual». Academia Biomédica Digtal. Consultado em 12 de dezembro de 2017
- ↑ «FISIOLOGIA DOS CANAIS DE POTÁSSIO NAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS» (PDF)
- ↑ Solis, Gonzalo P.; Bilousov, Oleksii; Koval, Alexey; Lüchtenborg, Anne-Marie; Lin, Chen; Katanaev, Vladimir L. «Golgi-Resident G
α o Promotes Protrusive Membrane Dynamics». Cell (em inglês). 170 (5): 939–955.e24. doi:10.1016/j.cell.2017.07.015 - ↑ Hoelz, L. V. B.; Freitas, G. B. L. De; Torres, P. H. M.; Fernandes, T. V. A.; Albuquerque, M. G.; Silva, J. F. M. Da; Pascutti, P. G.; Alencastro, R. B. De (2013). «G Protein-Coupled Receptors». Revista Virtual de Química. 5 (5). doi:10.5935/1984-6835.20130071
- ↑ Bruce, Alberts; John, Wilson; Tim, Hunt (2008). Molecular biology of the cell 5th ed. New York: Garland Science. ISBN 9780815341062. OCLC 82473851
- ↑ Hauache, Omar M. (junho de 2001). «Receptores acoplados à proteína G: implicações para a fisiologia e doenças endócrinas». Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 45 (3): 228–239. ISSN 0004-2730. doi:10.1590/s0004-27302001000300004