GABA

GABA_A-reseptorene sitter postsynaptisk (på den andre siden av synapsespalten i forhold til nerveendene). Når GABA binder seg til GABA_A-reseptoren, åpner en kanal seg i cellemembranen og slipper klor-ioner (Cl^-) inn i nervecellen. Fordi klor-ioner er negativt ladet og fordi en cellemembran i hvile er positivt ladet på utsiden i forhold til innsiden (cellemembranen er polarisert), vil en innstrømming av negativt ladde klor-ioner gjøre utsiden enda mer positiv i forhold til innsiden. Vi sier at nervecellemembranen blir hyperpolarisert. Det skal dermed mer til for å aktivere (depolarisere) nervecellen. Slik virker GABA hemmende (inhibitorisk) på nervecellens elektriske aktivitet.

GABA_A-reseptorer sitter typisk på nervecellekroppen, eventuelt på dendritter nær nervecellekroppen eller på aksoner. Derimot sitter aktiverende (eksitatoriske) reseptorer for aminosyren glutamat lenger ute i dendrittene.

Når GABA_A-reseptor-kanalen kan slippe klor-ioner inn i nerveceller, er det fordi konsentrasjonen av klor-ioner er høyere utenfor enn inne i nervecellen. Slik er det iallfall i den modne hjernen. Under fosterutviklingen er ikke dette tilfelle. Da vil en åpen GABA_A-reseptor-kanal slippe klor-ioner ut av nervecellene. Dette virker aktiverende (depolariserende eller eksitatorisk) på nervecellen. I fosterstadiet er altså GABA ikke en inhibitorisk, men en eksitatorisk nevrotransmitter. Også i den modne hjernen kan GABA virke eksitatorisk, nemlig via GABA_A-reseptorer som sitter langt ute på dendrittene. Her kan konsentrasjonen av klor-ioner være høy inne i dendrittene slik at en åpen klor-ionekanal vil slippe klor-ioner ut av cellen og virke aktiverende (depolariserende/eksitatorisk).

GABA_A-reseptorer kan påvirkes av mange forskjellige molekyler bortsett fra GABA. Sink-ioner (Zn²⁺) virker hemmende på GABA_A-reseptoren (og dermed aktiverende på cellen som helhet). Det samme type molekyler som kalles beta-karboliner. Kjønnshormonet progesteron virker aktiverende på GABA_A-reseptoren (og dermed hemmende på cellen som helhet), mens østrogen hemmer GABA-signalering. Dette skjer ved at østrogen aktiverer en mekanisme inne i nervecellene som gjør at GABA_A-reseptorene blir trukket inn i cellen i stedet for å sitte i cellemembranen. Dermed får ikke GABA bundet seg til dem.

Forskjellige fremmedstoffer og legemidler kan også binde seg til GABA_A-reseptoren og påvirke den. Alkohol (etanol) binder seg til et spesielt sted på reseptoren og fører til at klor-ionekanalen lettere åpner seg. En rekke legemidler som brukes i behandlingen av epilepsi, innsovningsvansker og epilepsi binder seg forskjellige steder på GABA_A-reseptoren og øker sannsynligheten for at klor-ionekanalen åpner seg. Dermed virker de dempende på nervecelleaktiviteten (se nedenfor: Tilstander som kan behandles ved å påvirke GABA-reseptorer).

Noen giftstoffer (toksiner) virker ved å binde seg til GABA_A-reseptoren og hemme den. Dette gjelder bicucullin, pikrotoksin og pentylentetrazol. Disse stoffene, som har vært viktige redskaper i studiet av GABA_A-reseptoren, kan utløse epileptiske krampeanfall.

GABA_A-reseptoren består av fem deler (subenheter) som alle finnes i mange versjoner. Forskjellige kombinasjoner av slike subenheter gir GABA_A-reseptoren forskjellige egenskaper, blant annet med hensyn til hvordan den binder og reagerer på legemidler. Hvordan GABA_A-reseptoren er satt sammen av subenheter, kan endres gjennom livet og som respons på sykdom og annen påvirkning.

GABA_B-reseptorer sitter både postsynaptisk og presynaptisk (på nerveender). Presynaptiske GABA_B-reseptorer sitter både på nerveender som inneholder GABA og på slike som inneholder andre signalstoffer, for eksempel glutamat eller monoaminer. GABA_B-reseptorer er koblet til G-proteiner (G_i/G_o-proteiner) som aktiveres når GABA binder seg til reseptoren. Aktivering av G_i/G_o-proteiner via GABA_B-reseptorer fører til åpning av kalium-ionekanaler, lukking av kalsium-ionekanaler og hemming av enzymet adenylylsyklase som lager syklisk AMP (cAMP). Alle disse virkningene hemmer nervecellens aktivitet. Postsynaptisk fører aktivering av GABA_B-reseptorer til at cellen hyperpolariseres fordi kalium-ionekanaler åpnes og slipper positivt ladde kaliumioner (K⁺) ut av cellen. Presynaptisk fører aktivering av GABA_B-reseptorer til at det slippes ut mindre nevrotransmitter fordi kalsium-ionekanaler lukkes. Kalsiumioner må strømme inn i nerveenden for at de synaptiske vesiklene skal tømme innholdet sitt ut i synapsespalten.

GABA_B-reseptorer består av to forskjellige proteiner som begge kan forekomme i forskjellige varianter, det vil si med forskjellig aminosyresekvens og som har forskjellige egenskaper. GABA_B-reseptorer kan aktiveres av legemidlet baklofen.

Stiv person-syndrom (engelsk: stiff person syndrome) er en sjelden tilstand som innebærer at musklene i kroppen (eller en del av kroppen) blir svært stramme og stive. Syndromet er en autoimmun tilstand og skyldes oftest at det dannes antistoffer mot enzymet som lager GABA: glutamat dekarboksylase (GAD). Disse antistoffene er til stede inne i sentralnervesystemet. Antakelig fører de til at det dannes for lite GABA i ryggmargen slik at nervecellene som aktiverer musklene (motonevronene) ikke blir hemmet på normal måte, men overaktiverer musklene som så blir for stramme.

Behandlingen er diazepam. Antistoffer mot GAD kan også ses ved diabetes type I, som også er en autoimmun tilstand, men de gir sjelden opphav til stiv person-syndromet. Når man ser disse antistoffene ved diabetes, henger det sammen med at GAD er til stede i de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen (Langerhans' øyer).

Mutasjoner i gener for de forskjellige subenhetene i GABA_A-reseptoren er sjeldne, men kan gi opphav til forskjellige typer epilepsi og til utviklingshemming. Noen kvinner med epilepsi opplever at tendensen til å få epileptiske anfall forandrer seg gjennom menstruasjonssyklus. Noen har en økt anfallstendens forut for menstruasjon, andre kan ha det rundt tidspunktet for eggløsning. Dette fenomenet (katamenial epilepsi) henger antakelig sammen med endringer i produksjonen av østrogen og progesteron gjennom menstruasjonssyklus og hvordan disse hormonene påvirker GABA_A-reseptoren.

Flere epilepsimedisiner påvirker GABA-signaleringen. Benzodiazepiner aktiverer GABA_A-reseptoren ved å binde seg til et eget sted (et sete) på reseptoren. Noen benzodiazepiner (klonazepam, klobazam) brukes til langvarig, forebyggende behandling av epilepsi, mens andre (midazolam, diazepam) kan brukes til å stoppe et epileptisk anfall som ikke går over av seg selv. Fenobarbital er en av de eldste epilepsimedisinene. Den aktiverer GABA_A-reseptoren ved å binde seg til et annet sete enn benzodiazepinene. Mens benzodiazepiner øker klor-ionekanalens åpningsfrekvens, øker fenobarbital også kanalens åpningstid.

Valproat har mange virkningsmekanismer; én av dem er å hemme nedbrytningen av GABA via enzymet GABA-transaminase. Når dette enzymet hemmes, blir konsentrasjonen av GABA høyere i nerveendene, det tas opp mer GABA i de synaptiske vesiklene, og det slippes ut mer GABA i synapsespaltene.

Noen epilepsimedisiner som antas å virke via helt andre mekanismer, kan også aktivere GABA_A-reseptoren. Det gjelder levetiracetam og fenytoin som motvirker den hemmende virkningen av beta-karboliner på reseptoren.

Noen narkosemidler, slik som propofol, virker ved å binde seg til – og aktivere – GABA_A-reseptoren. Ofte brukes benzodiazepiner som innledning til narkosen som et beroligende middel.

Ved angsttilstander har benzodiazepiner vært mye brukt tidligere fordi de virker beroligende, men på grunn av tilvenningsfaren og misbrukspotensialet har man i stor grad gått bort fra å behandle angst med disse medikamentene.

Zopiklone og zolpidem er ikke benzodiazepiner, men binder seg til det samme setet på GABA_A-reseptoren. De brukes som innsovningsmidler.

Katatoni er et syndrom som omfatter nedsatt bevegelse, noen ganger tilstivning i én positur. Samtidig slutter pasienten å snakke og spise. Katatoni kan ses ved medisinske, nevrologiske og psykiske sykdommer. Den kan ledsages av feber, svetting og høyt blodtrykk. Benzodiazepiner har ofte svært god virkning på katatoni.

Ved spastisitet, altså ved muskelstramhet som skyldes skade i hjerne eller ryggmarg, har baklofen vist god virkning. Baklofen virker på G-proteinkoblete GABA_B-reseptorer i ryggmargen og demper stimuleringen av nervecellene (motonevronene) som aktiverer musklene.