Η αντιαρειανική του πολεμική ενάντια στον Ευσέβιο Νικομηδείας τον κατέστησε αντιδημοφιλή σε πολλούς επισκόπους της Ανατολής, οι οποίοι συγκρότησαν Σύνοδο το 330 στην Αντιόχεια καιτον καθαίρεσαν μετην κατηγορία της μοιχείας[4], ποινή που επισφραγίστηκε από τον Αυτοκράτορα. Συγκεκριμένα, ο Ευστάθιος αντιδρούσε στην αυξανόμενη επιρροή τουΩριγένηκαιτην αλληγορική του ερμηνεία των Γραφών, θεωρώντας τη θεολογική του σκέψη αρειανίζουσα. Έτσι, επιτίμησε τον Ευσέβιο, οπαδό του Ωριγένη, καθώς θεώρησε ότι αποκλίνει από τις αποφάσεις της Οικουμενικής Συνόδου, ενώ ο Ευσέβιος μετη σειρά τουτον κατηγόρησε ως οπαδό του Σαβέλλιου. Ακολούθησε η Σύνοδος στην Αντιόχεια, στην οποία εμφανίστηκε κάποια γυναίκα, η οποία υποστηρίζεται ότι είχε δωροδοκηθεί γιανα καταγγείλει ότι είχε σχέση μετον Ευστάθιο και από τη σχέση αυτή απέκτησε και παιδί. Ανκαιο λαός της Αντιόχειας αντέδρασε, ο Ευστάθιος καταδικάστηκε και εξορίστηκε στηνΤραϊανούπολη της Θράκης, όπου και πέθανε περί το 337 (κατ' άλλους αργότερα, γύρω στο 360).
Αργότερα αποκαταστάθηκε η μνήμη τουκαιη Ορθόδοξη Εκκλησία τιμά τον Ευστάθιο ως άγιο στις 21 Φεβρουαρίου. Ο λαός της Αντιόχειας, ο οποίος του είχε παραμείνει πιστός, ζήτησε και έλαβε το 482 τα λείψανά του από την Τραϊανούπολη.