Τουαλουρονικό οξύ, που ονομάζεται επίσης υαλουρονάνη, είναι ανιονική, μη θειωμένη γλυκοαμινογλυκάνη, που αφθονεί στονσυνδετικό, επιθηλιακόκαινευρικό ιστό. Είναι μοναδικό μεταξύ των γλυκοζαμινογλυκανών καθώς δεν είναι θειωμένο, και σχηματίζεται στηνκυτταρική μεμβράνη αντί της συσκευής Γκόλτζικαι μπορεί να είναι πολύ μεγάλο: το ανθρώπινο αρθρικό υαλουρονικό οξύ είναι κατά μέσο όρο περίπου 7 εκατομμύρια Da ανά μόριο ή περίπου 20.000 μονομερή δισακχαριτών,[1] ενώ άλλες πηγές αναφέρουν 3–4 εκατομμύρια Da.[2]
Ως ένα από τα κύρια συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας, συμβάλλει σημαντικά στον πολλαπλασιασμό καιτη μετανάστευση των κυττάρων και εμπλέκεται στην εξέλιξη πολλών κακοήθων όγκων.[3][4]Το μέσο άτομο βάρους 70 kg (150 lb) έχει περίπου 15 γραμμάρια υαλουρονάνης στο σώμα, το ένα τρίτο της οποίας αναστρέφεται (δηλαδή, αποδομείται και συντίθεται) την ημέρα.[5]Το υαλουρονικό οξύ είναι επίσης συστατικό του εξωκυττάριου ελύτρου τωνστρεπτόκοκκων της ομάδας Α,[6]και πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στη λοιμογόνο δράση.[7][8]
Μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1970, το υαλουρονικό οξύ περιγράφονταν ως ένα πανταχού παρόν πολυμερές υδατανθράκων που αποτελεί μέρος της εξωκυττάριας ουσίας.[9]Για παράδειγμα, το υαλουρονικό οξύ είναι κύριο συστατικό τουαρθρικού υγρούκαι βρέθηκε ότι αυξάνει το ιξώδες του υγρού. Μαζί μετη λουμπρικίνη, είναι ένα από τα κύρια λιπαντικά συστατικά του υγρού.
Το υαλουρονικό οξύ είναι σημαντικό συστατικό του αρθρικού χόνδρου, όπου σχηματίζει περίβλημα γύρω από κάθε κύτταρο ( χονδροκύτταρο ). Όταν τα μονομερή αγγρεκάνης συνδέονται μετην υαλουρονάνη παρουσία HAPLN1 (υαλουρονικό οξύ και πρωτεΐνη σύνδεσης πρωτεογλυκάνης 1), σχηματίζονται μεγάλα, εξαιρετικά αρνητικά φορτισμένα συσσωματώματα. Αυτά τα συσσωματώματα απορροφούν νερό και είναι υπεύθυνα γιατην ανθεκτικότητα του χόνδρου (την αντοχή τουστη συμπίεση). Το μοριακό βάρος (μέγεθος) του υαλουρονικού στον χόνδρο μειώνεται μετην ηλικία, αλλά η ποσότητα αυξάνεται.[10]
Έχει προταθεί ο λιπαντικός ρόλος της υαλουρονάνης στους μυϊκούς συνδετικούς ιστούς γιατην ενίσχυση της ολίσθησης μεταξύ των γειτονικών στιβάδων ιστού. Ένας συγκεκριμένος τύπος ινοβλαστών, ενσωματωμένοι σε πυκνούς ιστούς περιτονίας, έχει προταθεί ως κύτταρα εξειδικευμένα γιατη βιοσύνθεση της μήτρας πλούσιας σε υαλουρονάνη. Η σχετική τους δραστηριότητα θα μπορούσε να εμπλέκεται στη ρύθμιση της ικανότητας ολίσθησης μεταξύ παρακείμενων μυϊκών συνδετικών ιστών.[11]
Το υαλουρονικό οξύ είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό του δέρματος, όπου εμπλέκεται στην επιδιόρθωση των ιστών. Όταν το δέρμα εκτίθεται σε υπερβολικές ακτίνες UVB, προκαλείται φλεγμονή ( ηλιακό έγκαυμα ) καιτα κύτταρα στο χόριο σταματούν να παράγουν τόση ποσότητα υαλουρονίνης και αυξάνουν τον ρυθμό αποδόμησής του. Στη συνέχεια, τα προϊόντα αποικοδόμησης υαλουρονίου συσσωρεύονται στο δέρμα μετά την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία.[12]
Ως κύριο συστατικό της εξωκυτταρικής μήτρας, το υαλουρονικό οξύ έχει βασικό ρόλο στηναναγέννηση των ιστών, την απόκριση της φλεγμονήςκαιτην αγγειογένεση, οι οποίες είναι φάσεις αποκατάστασης του τραύματος του δέρματος.[13] Όσον αφορά το 2016, ωστόσο, οι ανασκοπήσεις της επίδρασής τουστην επούλωση πληγών σεεγκαύματα, διαβητικά έλκη ποδιού ή χειρουργικές επισκευές δέρματος δείχνουν μόνο περιορισμένα θετικά κλινικά ερευνητικά στοιχεία.[13]Το υαλουρονικό οξύ συνδυάζεται με νερό και διογκώνεται γιανα σχηματίσει ένα τζελ, καθιστώντας το χρήσιμο ως δερματικό πληρωτικό για τις ρυτίδεςτου προσώπου. Η επίδρασή του διαρκεί για περίπου 6 έως 12 μήνες καιη θεραπεία έχει ρυθμιστική έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων τωνΗΠΑ.[14]
Η κυτταρική μετανάστευση είναι απαραίτητη γιατο σχηματισμό κοκκιώδους ιστού.[15]Το πρώιμο στάδιο του κοκκιωματώδους ιστού κυριαρχείται από μια πλούσια σε υαλουρονικό εξωκυτταρική μήτρα, η οποία θεωρείται ως ένα ευνοϊκό περιβάλλον γιατη μετανάστευση των κυττάρων σε αυτήν την προσωρινή μήτρα του τραύματος.[15]Το υαλουρονικό παρέχει ένα ενυδατωμένο διάδρομο που διευκολύνει τη μετανάστευση κυττάρων, ενώ, στο τελευταίο σενάριο, η κατευθυνόμενη μετανάστευση καιο έλεγχος των σχετικών κυτταρικών μηχανισμών μεσολαβούνται μέσω της ειδικής κυτταρικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των υποδοχέων υαλουρονικού και της κυτταρικής επιφάνειας.[15] Σχηματίζει δεσμούς με αρκετές πρωτεϊνικές κινάσεςπου σχετίζονται μετην κίνηση των κυττάρων, για παράδειγμα, εξωκυτταρική κινάση ρυθμιζόμενη από σήμα, κινάση εστιακής προσκόλλησης και άλλες τυροσινικές κινάσες πουδεν είναι υποδοχείς.[15] Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, η διαδρομή μετανάστευσης μέσω της οποίας μεταναστεύουν τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας είναι πλούσια σε υαλουρονικό. Το υαλουρονικό συνδέεται στενά μετη διαδικασία μετανάστευσης κυττάρων στη μήτρα κοκκιώδους ιστού καιοι μελέτες δείχνουν ότι η κυτταρική κίνηση μπορεί να ανασταλεί, τουλάχιστον εν μέρει, από την αποδόμηση του υαλουρονικού ή τον αποκλεισμό της κατάληψης υποδοχέα υαλουρονικού.[15]
Παρέχοντας τη δυναμική στο κύτταρο, η σύνθεση υαλουρονικού έχει επίσης αποδειχθεί ότι σχετίζεται μετη μετανάστευση των κυττάρων.[15] Βασικά, το υαλουρονικό συντίθεται στηνκυτταρική μεμβράνηκαι απελευθερώνεται απευθείας στο εξωκυτταρικό περιβάλλον.[15] Αυτό μπορεί να συμβάλει στο ενυδατωμένο μικροπεριβάλλον στις θέσεις σύνθεσης και είναι απαραίτητο γιατη μετανάστευση των κυττάρων διευκολύνοντας την αποκόλληση των κυττάρων.[15]
Το υαλουρονικό οξύ έχει εγκριθεί από τον FDA γιατη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδαςτου γόνατος μέσω ενδοαρθρικής ένεσης.[16]Μια ανασκόπηση του 2012 έδειξε ότι η ποιότητα των μελετών που υποστήριζαν αυτή τη χρήση ήταν ως επί το πλείστον κακή, με γενική απουσία σημαντικών οφελών και ότι η ενδοαρθρική ένεση υαλουρονικού θα μπορούσε ενδεχομένως να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες.[17]Μιαμετα-ανάλυση του 2020 διαπίστωσε ότι η ενδοαρθρική ένεση υαλουρονικού υψηλού μοριακού βάρους βελτίωσε τόσο τον πόνο όσο καιτη λειτουργία σε άτομα με οστεοαρθρίτιδα γόνατος.[18]
Το υαλουρονικό οξύ έχει χρησιμοποιηθεί σε διάφορες συνθέσεις γιατη δημιουργία τεχνητών δακρύων[19]γιατη θεραπεία της ξηροφθαλμίας.[20]
Το υαλουρονικό οξύ είναι κοινό συστατικό σε προϊόντα περιποίησης δέρματος. Το υαλουρονικό οξύ χρησιμοποιείται ως δερματικό πληρωτικό στην αισθητική χειρουργική.[21] Συνήθως χορηγείται με ένεση είτε με κλασική αιχμηρή υποδερμική βελόνα είτε με μικροκάνουλα. Ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει ότι η χρήση μικροκάνουλων μπορεί να μειώσει σημαντικά τις εμβολές των αγγείων κατά τη διάρκεια των ενέσεων.[22][23] Επί του παρόντος, το υαλουρονικό οξύ χρησιμοποιείται συχνά ως πληρωτικό μαλακών ιστών λόγω της βιοσυμβατότητας και της αναστρεψιμότητάς του.[22]Οι επιπλοκές περιλαμβάνουν αποκοπή νεύρων και μικροαγγείων, πόνο καιμώλωπες. Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί επίσης να εμφανιστούν μέσω ερυθήματος, κνησμού και αγγειακής απόφραξης. Η αγγειακή απόφραξη είναι ηπιο ανησυχητική παρενέργεια λόγω της πιθανότητας νέκρωσης του δέρματος, ή ακόμα και τύφλωσης σε έναν ασθενή.[24][25][26][27][22]Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα πληρωτικά υαλουρονικού οξέος μπορεί να οδηγήσουν σεκοκκιωματώδη αντίδραση ξένου σώματος.[28]
Το υαλουρονικό οξύ είναι πολυμερέςδισακχαριτών, οι οποίοι αποτελούνται από D-γλυκουρονικό οξύ καιN-ακετυλο-D-γλυκοζαμίνη, συνδεδεμένα μέσω εναλλασσόμενων β-(1→4) καιβ-(1→3) γλυκοσιδικών δεσμών. Το υαλουρονικό οξύ μπορεί να έχει 25.000 επαναλήψεις δισακχαρίτη. Τα πολυμερή του υαλουρονικού οξέος μπορούν να κυμαίνονται σε μέγεθος από 5.000 έως 20.000.000 Dain vivo. Το μέσο μοριακό βάρος στο ανθρώπινο αρθρικό υγρό είναι 3-4 εκατομμύρια Da, καιτο υαλουρονικό οξύ που καθαρίζεται από τον ανθρώπινο ομφάλιο λώρο είναι 3.140.000 Da.[2] Άλλες πηγές αναφέρουν μέσο μοριακό βάρος 7 εκατομμύρια Da γιατο αρθρικό υγρό.[1]Το υαλουρονικό οξύ περιέχει επίσης πυρίτιο, που κυμαίνεται από 350–1.900μg/g ανάλογα μετη θέση στον οργανισμό.[29]
Το υαλουρονικό οξύ συντίθεται από μια κατηγορία ενσωματωμένων πρωτεϊνών μεμβράνης που ονομάζονται συνθάσες υαλουρονίου, από τις οποίες τα σπονδυλωτά έχουν τρεις τύπους: HAS1, HAS2 και HAS3. Αυτά τα ένζυμα επιμηκύνουν την υαλουρονάνη προσθέτοντας επανειλημμένα D -γλυκουρονικό οξύ καιΝ- ακετυλ- D -γλυκοζαμίνη στον πολυσακχαρίτη καθώς αυτός εξωθείται μέσω του μεταφορέα ABC μέσω της κυτταρικής μεμβράνης στον εξωκυτταρικό χώρο.[30]
Η σύνθεση του υαλουρονικού οξέος έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλεται από την 4-μεθυλουμπελλιφερόνη ( υμεκρομόνη ), ένα παράγωγο της 7-υδροξυ-4-μεθυλοκουμαρίνης.[31] Αυτή η εκλεκτική αναστολή (χωρίς αναστολή άλλων γλυκοζαμινογλυκανών) μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη στην πρόληψη της μετάστασηςτων κακοήθων καρκινικών κυττάρων.[32] Υπάρχει ανατροφοδότηση αναστολής της σύνθεσης υαλουρονάνης από υαλουρονικό χαμηλού μοριακού βάρους (<500 kDa) σε υψηλές συγκεντρώσεις, αλλά διέγερση από υαλουρονικό υψηλού μοριακού βάρους (>500 kDa), όταν ελέγχεται σε καλλιεργημένους ανθρώπινους αρθρικούς ινοβλάστες.[33]
ΟBacillus subtilisτο 2010 τροποποιήθηκε γενετικά γιατην παραγωγή υαλουρονών,[34]σεμια κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας διαδικασία που παράγει προϊόν ανθρώπινης ποιότητας.
Το υαλουρονικό οξύ μπορεί να αποικοδομηθεί από μια οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται υαλουρονιδάσες. Στον άνθρωπο, υπάρχουν τουλάχιστον επτά τύποι ενζύμων που μοιάζουν με υαλουρονιδάση, πολλά από τα οποία είναι ογκοκατασταλτικά. Τα προϊόντα αποικοδόμησης του υαλουρονικού, οιολιγοσακχαρίτεςκαιτο υαλουρονικό πολύ χαμηλού μοριακού βάρους, παρουσιάζουν προαγγειογόνες ιδιότητες.[35] Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι θραύσματα υαλουρονάνης, όχι το φυσικό μόριο υψηλού μοριακού βάρους, μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις σεμακροφάγακαι δενδριτικά κύτταρα σε τραυματισμό ιστού καισε μεταμόσχευση δέρματος.[36][37]
Το υαλουρονικό οξύ προέρχεται από την ελληνική λέξη ύαλος («όμοιο με γυαλί») καιτο ουρονικό οξύ[39] επειδή απομονώθηκε για πρώτη φορά από τουαλοειδές υγρόκαι έχει υψηλή περιεκτικότητα σε ουρονικό οξύ.
Το υαλουρονικό οξύ ελήφθη για πρώτη φορά από τους Καρλ Μέγερ καιΤζον Πάλμεφ το 1934 από το υαλοειδές σώμα στο μάτι μιας αγελάδας.[40]Το πρώτο βιοϊατρικό προϊόν υαλουρονίου, το Healon, αναπτύχθηκε στις δεκαετίες του 1970 και του 1980 από τη Pharmacia,[41]και εγκρίθηκε για χρήση στη χειρουργική των οφθαλμών (π.χ. μεταμόσχευση κερατοειδούς, χειρουργική επέμβαση καταρράκτη, χειρουργική επέμβαση γλαυκώματοςκαι χειρουργική επέμβαση γιατην αποκατάσταση της αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς ). Άλλες βιοϊατρικές εταιρείες παράγουν επίσης μάρκες υαλουρονικού γιαοφθαλμικές επεμβάσεις.
Το εγγενές υαλουρονικό οξύ έχει σχετικά σύντομο χρόνο ημιζωής (όπως βρέθηκε στα κουνέλια)[42] επομένως έχουν αναπτυχθεί διάφορες τεχνικές παραγωγής γιατην επέκταση του μήκους της αλυσίδας καιτη σταθεροποίηση του μορίου γιατη χρήση τουσε ιατρικές εφαρμογές. Η εισαγωγή διασταυρούμενων δεσμών που βασίζονται σε πρωτεΐνες,[43]η εισαγωγή μορίων δέσμευσης ελεύθερων ριζών όπως ησορβιτόλη[44]καιη ελάχιστη σταθεροποίηση των αλυσίδων υαλουρονικού μέσω χημικών παραγόντων όπως το NASHA (μη ζωικό σταθεροποιημένο υαλουρονικό οξύ)[45] είναι όλες οι τεχνικές που έχουν χρησιμοποιηθεί γιατη διατήρηση της διάρκειας ζωής του.[46]
Στα τέλη της δεκαετίας του 1970, η εμφύτευση ενδοφθάλμιου φακού ακολουθήθηκε συχνά από σοβαρό οίδηματου κερατοειδούς, λόγω βλάβης των ενδοθηλιακών κυττάρων κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Ήταν προφανές ότι χρειαζόταν ένα παχύρρευστο, διαυγές, φυσιολογικό λιπαντικό γιανα αποτρέψει μια τέτοια απόξεση των ενδοθηλιακών κυττάρων.[47][48]
Το υαλουρονικό χρησιμοποιείται στη θεραπεία αρθρικών διαταραχών σε άλογα, ιδιαίτερα σε άλογα για αγώνες ή βαριά εργασία. Χρησιμοποιείται ιδιαίτερα στηναρθρίτιδαπου σχετίζεται με οστεοαρθρίτιδα των ιπποειδών. Μπορεί να εγχυθεί απευθείας σεμια προσβεβλημένη άρθρωση ή ενδοφλέβια για λιγότερο εντοπισμένες διαταραχές. Μπορεί να προκαλέσει ήπια θέρμανση της άρθρωσης εάν γίνει απευθείας ένεση, αλλά αυτό δεν επηρεάζει την κλινική έκβαση. Το ενδοαρθρικά χορηγούμενο φάρμακο μεταβολίζεται πλήρως σε λιγότερο από μία εβδομάδα.[49]
↑ 2,02,1«Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate». Inflammation17 (4): 403–15. 1993. doi:10.1007/bf00916581. PMID8406685.
↑«Differential regulation of hyaluronan metabolism in the epidermal and dermal compartments of human skin by UVB irradiation». J. Invest. Dermatol.127 (3): 687–97. 2007. doi:10.1038/sj.jid.5700614. PMID17082783.
↑ 22,022,122,2Wu, Kelun; Xie, Li; Wang, Muyao; Jiang, Yichen; Tang, Yingfeng; Wang, Hang (August 2018). «Comparison of the Microstructures and Properties of Different Microcannulas for Hyaluronic Acid Injection:». Plastic and Reconstructive Surgery142 (2): 150e–159e. doi:10.1097/PRS.0000000000004573.
↑Lazzeri D, Agostini T. Blindness following cosmetic injec-tions of the face. Plast Reconstr Surg. 2012;129:995–1012.
↑Alam M, Dover JS. Management of complications and sequelae with temporary injectable fillers. Plast Reconst Surg. 2007;120(Suppl):98S–105S.
↑Niamtu J III. New lip and wrinkle fillers. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2005;17:17–28, v.
↑Niamtu J. Rejuvenation of the lip and perioral areas. In: Bell WH, Guerroro CA, eds. Distraction Osteogenesis of the Facial Skeleton. Hamilton, Ontario, Canada: Decker; 2007:38–48.
↑Abduljabbar MH, Basendwh MA. Complications of hyaluronic acid fillers and their managements. JDDS2016;20:100–106.
↑«Hyaluronan export by the ABC transporter MRP5 and its modulation by intracellular cGMP». J. Biol. Chem.282 (29): 20999–1004. 2007. doi:10.1074/jbc.M700915200. PMID17540771.
↑«A novel mechanism for the inhibition of hyaluronan biosynthesis by 4-methylumbelliferone». J. Biol. Chem.279 (32): 33281–33289. 2004. doi:10.1074/jbc.M405918200. PMID15190064.
↑«Oligosaccharides of hyaluronan induce angiogenesis through distinct CD44 and RHAMM-mediated signalling pathways involving Cdc2 and gamma-adducin». Int. J. Oncol.35 (4): 761–773. 2009. doi:10.3892/ijo_00000389. PMID19724912.
↑Stern, Robert; Kogan, Grigorij; Jedrzejas, Mark J.; Šoltés, Ladislav (1 November 2007). «The many ways to cleave hyaluronan». Biotechnology Advances25 (6): 537–557. doi:10.1016/j.biotechadv.2007.07.001. PMID17716848.
↑Meyer, Karl; Palmer, John W. (December 1934). «THE POLYSACCHARIDE OF THE VITREOUS HUMOR». Journal of Biological Chemistry107 (3): 629–634. doi:10.1016/s0021-9258(18)75338-6.
↑Necas, J.; Bartosikova, L.; Brauner, P.; Kolar, J. (5 September 2008). «Hyaluronic acid (hyaluronan): a review». Veterinární Medicína53 (8): 397–411. doi:10.17221/1930-VETMED.
↑«Turnover of hyaluronan in synovial joints: elimination of labelled hyaluronan from the knee joint of the rabbit». Exp. Physiol.76 (1): 125–134. 1991. doi:10.1113/expphysiol.1991.sp003474. PMID2015069.
