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GLP-1

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GLP-1とは、グルカゴン様ようペプチド-1 (Glucagon-like peptide-1) の略りゃく。1983年ねんに同定どうていされた消化しょうか管かんホルモンで、消化しょうか管かんに入はいった炭水化物たんすいかぶつを認識にんしきして消化しょうか管かん粘膜ねんまく上皮じょうひから分泌ぶんぴつされる。分泌ぶんぴつされたGLP-1は膵臓すいぞうのランゲルハンス島とうβべーた細胞さいぼうに作用さようして、インスリン分泌ぶんぴつを介かいした血糖けっとう降下こうか作用さようを示しめす。

中枢ちゅうすう神経しんけいでは、レプチン受容じゅよう体たいを発現はつげんする延髄えんずい孤こ束たば核かくニューロンにおいてGLP-1の産さん生せいが知しられており、このニューロンが脳のう内ないにおける唯一ゆいいつのGLP-1産さん生せいニューロンといわれている[1]。さらにニューロンだけでなく、脳のう内ない免疫めんえき細胞さいぼうであるミクログリアにおいてもGLP-1が産さん生むされることから[2][3]、脳のう内ない免疫めんえきに関与かんよすることが示唆しさされている。

発見はっけん

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1971年ねんに同定どうていされたGIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)とともにインクレチンと呼よばれ、膵臓すいぞうからのインスリン分泌ぶんぴつを促進そくしんするものなので、糖とう代謝たいしゃに密接みっせつに関連かんれんする[4]。分解ぶんかい酵素こうそであるDPP-4(dipeptidyl peptidase-4)により速すみやかに不ふ活かつ化かされるため、糖尿とうにょう病びょう治療ちりょうとしてDPP-4の阻害そがい薬やくとGLP-1受容じゅよう体たい作動さどう薬やくが、日本にっぽんおよび世界せかいで用もちいられている。

産さん生せい・代謝たいしゃ

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腸管ちょうかんL細胞さいぼうや脳のうなどの産さん生せい細胞さいぼうにおいて、preproglucagonからGLP-1 (1-37)として切きり出だされる。N-末端まったん側がわのアミノ酸あみのさんが切断せつだんされ、GLP-1 (7-37)およびGLP-1 (7-36) amideとなり、これらが強つよい生理せいり活性かっせいをもつ。これらの活性かっせいには、N-末端まったんのヒスチジンが重要じゅうようであり、DPP-4によってN-末端まったん側がわの2つのアミノ酸あみのさんが切断せつだんされたGLP-1 (9-36) amideは、アゴニスト活性かっせいを失うしなって、むしろアンタゴニストとして働はたらく。このDPP-4による代謝たいしゃ半減はんげん期きは極きわめて短時間たんじかん（）であるため、糖尿とうにょう病びょう治療ちりょう薬やくとして使用しようされるGLP-1受容じゅよう体たいアゴニストはDPP-4により分解ぶんかいされにくいアミノ酸あみのさん配列はいれつを持もつ。[5]

作用さよう

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インスリン分泌ぶんぴつ促進そくしん作用さようのグルコース依存いぞん性せい・・・Meloniらの総説そうせつによくまとめられている　doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01663.x。 　

　GLP-1受容じゅよう体たいアゴニストは、インスリン製剤せいざいなどのような従来じゅうらいの糖尿とうにょう病びょう治療ちりょう薬やくと比くらべて低てい血糖けっとうの副作用ふくさようが現あらわれにくい。この特性とくせいは、GLP-1によるインスリン分泌ぶんぴつ活性かっせいがグルコース濃度のうどに依存いぞんして生しょうじることに起因きいんしている。ラットのインスリノーマ細胞さいぼう株かぶを用もちいた初期しょきのin vitro研究けんきゅうにおいて、グルコース非ひ存在そんざい下かでのGLP-1 (10 nM)または10 mMグルコース単独たんどく処理しょりで生しょうじるインスリン分泌ぶんぴつは、1.5～2.5倍ばい程度ていどであった。しかし、10mMのグルコース存在そんざい下かで、GLP-1（10nM）を処理しょりすると、ベースラインより約やく6倍ばいのインスリン分泌ぶんぴつが認みとめられた。同様どうように、ラット膵臓すいぞうにおいて、基礎きそグルコース濃度のうど（2.8 mmol/l）と比くらべて高たかいグルコース濃度のうど（5 mmol/l）の際さいに、GLP-1は強力きょうりょくなインスリン分泌ぶんぴつ促進そくしん作用さようを示しめした。健康けんこうなヒトにおいても、空腹くうふく時じのGLP-1投与とうよは低てい血糖けっとうを起おこさなかった。

　このグルコース依存いぞん的てきな作用さようには、ATP感受性かんじゅせいカリウムイオンチャネル (K+ATP)の閉鎖へいさ機構きこうが関与かんよしている。K+ATPは、細胞さいぼう内ないのATP/ADP比ひが上昇じょうしょうすると（細胞さいぼうATPが増加ぞうかすると）閉鎖へいさし、細胞さいぼうを脱だつ分極ぶんきょくさせる性質せいしつを持もっている。膵臓すいぞうβべーた細胞さいぼうにおいて、K+ATPの閉鎖へいさによる脱だつ分極ぶんきょくは、インスリンの分泌ぶんぴつをもたらすため、K+ATPを閉鎖へいささせるスルホニル尿素にょうそ薬やくは糖尿とうにょう病びょう治療ちりょう薬やくとして使用しようされている。GLP-1は細胞さいぼう内ないcAMPを増加ぞうかさせ、それによって活性かっせい化かしたPKAがK+ATPの閉鎖へいさを促進そくしんする。しかし、ADPの割合わりあいが高たかい低ていグルコースの条件下じょうけんかでは、ADPがPKAのK+ATPに対たいする影響えいきょうを減げん弱じゃくさせるため、GLP-1が作用さようしないと考かんがえられている。

末梢まっしょう作用さよう

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膵臓すいぞうからのインスリン分泌ぶんぴつを促進そくしんと血糖けっとう降下こうか グルカゴン分泌ぶんぴつ抑制よくせい[6]

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胃い内容ないよう物ぶつ排出はいしゅつ遅延ちえん[5][7]

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中性ちゅうせい脂肪しぼう吸収きゅうしゅう阻害そがい[8]

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GLP-1は、カイロミクロンの構成こうせい成分せいぶんであるApoB48蛋白たんぱくの腸管ちょうかんにおける生成せいせいを抑制よくせいする。カイロミクロンは、食物しょくもつに由来ゆらいする脂質ししつを肝臓かんぞうや末梢まっしょう組織そしきに運搬うんぱんする役割やくわりを持もつ。結果けっかとして、GLP-1によって中性ちゅうせい脂肪しぼうの吸収きゅうしゅうは阻害そがいされる。

ナトリウム排泄はいせつを促進そくしん[9]

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GLP-1は心臓しんぞうに作用さようして、心房しんぼう性せいナトリウム利尿りにょうペプチドを分泌ぶんぴつさせる。心房しんぼう性せいナトリウム利尿りにょうペプチドは　腎臓じんぞうに作用さようしてナトリウムイオンの排泄はいせつを促進そくしんさせるため、血圧けつあつが下降かこうする。

中枢ちゅうすう作用さよう

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摂食せっしょく抑制よくせい[10][11]

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血圧けつあつ上昇じょうしょう[12]

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神経しんけい保護ほご[13][14]

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関連かんれん項目こうもく

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脚注きゃくちゅう

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  1. ^ Merchenthaler, I.; Lane, M.; Shughrue, P. (1999-01-11). “Distribution of pre-pro-glucagon and glucagon-like peptide-1 receptor messenger RNAs in the rat central nervous system”. The Journal of Comparative Neurology 403 (2): 261–280. ISSN 0021-9967. PMID 9886047. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9886047. 
  2. ^ Iwai, Takashi; Ito, Satoshi; Tanimitsu, Kahori; Udagawa, Shunichi; Oka, Jun-Ichiro (2006-8). “Glucagon-like peptide-1 inhibits LPS-induced IL-1beta production in cultured rat astrocytes”. Neuroscience Research 55 (4): 352–360. doi:10.1016/j.neures.2006.04.008. ISSN 0168-0102. PMID 16720054. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16720054. 
  3. ^ Kappe, Camilla; Tracy, Linda M.; Patrone, Cesare; Iverfeldt, Kerstin; Sjöholm, Åke (2012-12-23). “GLP-1 secretion by microglial cells and decreased CNS expression in obesity”. Journal of Neuroinflammation 9: 276. doi:10.1186/1742-2094-9-276. ISSN 1742-2094. PMC 3546916. PMID 23259618. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259618. 
  4. ^ Holst, Jens Juul (2007-10). “The physiology of glucagon-like peptide 1”. Physiological Reviews 87 (4): 1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17928588. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928588. 
  5. ^ a b c Doyle, Máire E.; Egan, Josephine M. (2007-3). “Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas”. Pharmacology & Therapeutics 113 (3): 546–593. doi:10.1016/j.pharmthera.2006.11.007. ISSN 0163-7258. PMC 1934514. PMID 17306374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17306374. 
  6. ^ Donnelly, Dan (2012-5). “The structure and function of the glucagon-like peptide-1 receptor and its ligands”. British Journal of Pharmacology 166 (1): 27–41. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01687.x. ISSN 1476-5381. PMC 3415635. PMID 21950636. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21950636. 
  7. ^ Hellström, Per M.; Grybäck, Per; Jacobsson, Hans (2006-9). “The physiology of gastric emptying”. Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology 20 (3): 397–407. ISSN 1521-6896. PMID 17080692. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17080692. 
  8. ^ Mulvihill, Erin E. (2018-4). “Regulation of intestinal lipid and lipoprotein metabolism by the proglucagon-derived peptides glucagon like peptide 1 and glucagon like peptide 2”. Current Opinion in Lipidology 29 (2): 95–103. doi:10.1097/MOL.0000000000000495. ISSN 1473-6535. PMC 5882252. PMID 29432213. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29432213. 
  9. ^ Buglioni, Alessia; Burnett, John C. (2013-5). “A gut-heart connection in cardiometabolic regulation”. Nature Medicine 19 (5): 534–536. doi:10.1038/nm.3196. ISSN 1546-170X. PMC 4512286. PMID 23652101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23652101. 
  10. ^ van Dijk, G.; Thiele, T. E. (1999-10). “Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide: a central regulator of satiety and interoceptive stress”. Neuropeptides 33 (5): 406–414. doi:10.1054/npep.1999.0053. ISSN 0143-4179. PMID 10657518. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10657518. 
  11. ^ Liu, Ji; Pang, Zhiping P. (12 2016). “Glucagon-like peptide-1 drives energy metabolism on the synaptic highway”. The FEBS journal 283 (24): 4413–4423. doi:10.1111/febs.13785. ISSN 1742-4658. PMID 27315220. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27315220. 
  12. ^ Isbil-Buyukcoskun, Naciye; Gulec, Guldal (2004-04-15). “Effects of intracerebroventricularly injected glucagon-like peptide-1 on cardiovascular parameters; role of central cholinergic system and vasopressin”. Regulatory Peptides 118 (1-2): 33–38. doi:10.1016/j.regpep.2003.10.025. ISSN 0167-0115. PMID 14759554. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14759554. 
  13. ^ During, Matthew J.; Cao, Lei; Zuzga, David S.; Francis, Jeremy S.; Fitzsimons, Helen L.; Jiao, Xiangyang; Bland, Ross J.; Klugmann, Matthias et al. (2003-9). “Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection”. Nature Medicine 9 (9): 1173–1179. doi:10.1038/nm919. ISSN 1078-8956. PMID 12925848. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12925848. 
  14. ^ Perry, TracyAnn; Haughey, Norman J.; Mattson, Mark P.; Egan, Josephine M.; Greig, Nigel H. (2002-9). “Protection and reversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like peptide-1 and exendin-4”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 302 (3): 881–888. doi:10.1124/jpet.102.037481. ISSN 0022-3565. PMID 12183643. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12183643. 
  15. ^ Sugii, Hiroshi、Matsumura, Yoriko、Inoue, Akihiro、Horigome, Hiroaki、Matsuzaki, Katsuhiro、Shimizu, Akane「Pharmacological and clinical profiles of a human GLP-1 analogue, liraglutide (Victoza®)」『Folia Pharmacologica Japonica』第だい136巻かん第だい4号ごう、2010年ねん、233–241頁ぺーじ、doi:10.1254/fpj.136.233、ISSN 0015-5691。 
  16. ^ Christensen, Mikkel; Knop, Filip K.; Holst, Jens J.; Vilsboll, Tina (2009-8). “Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus”. IDrugs: the investigational drugs journal 12 (8): 503–513. ISSN 2040-3410. PMID 19629885. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19629885. 
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