Smoothened

スムーズンド（英えい:Smoothened）とは7回かい膜まく貫通かんつうタンパク質たんぱくしつ（GPCR）の仲間なかまでFrizzledファミリーに属ぞくし、ヘッジホッグシグナル伝達でんたつ経路けいろを担になう膜まくタンパク質たんぱくしつである。略称りゃくしょうはSmoである。構造こうぞう上じょう、GPCRに分類ぶんるいされ、Wnt受容じゅよう体たい（Frizzled）とも配列はいれつ類似るいじ性せいが高たかいために何なんらかの受容じゅよう体たいとも考かんがえられるが、現在げんざいのところその内因ないいん性せいリガンドには議論ぎろんの余地よちがある。スムーズンドはカタカナ表記ひょうきされることよりもロろーマ字まじ表記ひょうきされることが多おおいのでそれに倣ならい以下いかの表記ひょうきは"Smoothened"に統一とういつする。髄ずい芽め腫しゅや基底きてい細胞さいぼう癌がんなどに関与かんよしていることが知しられる。

機能きのう

Smoothened (Smo)は、12回かい膜まく貫通かんつうタンパク質たんぱくしつであるPatched（パッチト）の下流かりゅうにありヘッジホッグ（Hh）のシグナルがないときにはPatchedに抑制よくせいされているが、Patchedにヘッジホッグが結合けつごうするとPatchedの抑制よくせいが外はずれてSmoothenedが活性かっせい化かし、ジンクフィンガー型がた転写てんしゃ因子いんしのGli（ショウジョウバエではCubitus interruptus (Ci)）を賦活ふかつする。転写てんしゃ因子いんしGliの標的ひょうてきとなる遺伝子いでんしとしては、サイクリンD1・D2、N-Myc、Bcl-2、Vegf、Snail1、Elk2、PDGFRαあるふぁなどがある^[1]。Smoothenedの活性かっせい化かにはステロール類るいが必要ひつようであり^[2]、Smoothenedにステロールが結合けつごうすると活性かっせい型がたのコンフォメーションに変化へんかすると考かんがえられる。そのため、コレステロールの代謝たいしゃに異常いじょうがあるスミス・レムリ・オピッツ症候群しょうこうぐんではヘッジホッグ経路けいろに異常いじょうが生しょうじる。

Smoothenedがどのような仕組しくみでPatchedにより制御せいぎょを受うけるかは、はっきりしていない。ヘッジホッグがリガンドとして存在そんざいしない場合ばあいはSmoothenedの細胞さいぼう膜まくへの移行いこうを抑制よくせいしシグナル伝達でんたつを抑おさえるとされるが^[3]、それ以外いがいにもPatchedが生成せいせいした小しょう分子ぶんしがSmoothenedを抑制よくせいしているのではないかとも考かんがえられており^[4]よくわかっていない。また、SmoothenedはGliを普段ふだん抑おさえているSufu(Suppressor of fused)を抑制よくせいすることでGliの核かく内ない移行いこうを促進そくしんすると考かんがえられているが^[5]詳細しょうさいは不明ふめいである。

構造こうぞう

SmoothenedはFrizzledと構造こうぞう上じょうよく似にており、大おおきくいって、膜まく貫通かんつう領域りょういきとそれよりN末端まったん側がわの高こうシステイン領域りょういき（cysteine rich domain: CRD）がある。膜まく貫通かんつう領域りょういきは他たのGPCRと同おなじく7箇所かしょの膜まくを貫通かんつうする部分ぶぶんがあり、高こうシステイン領域りょういき（CRD）はジスルフィド結合けつごうが複数ふくすうあり、FrizzledではWntが結合けつごうするところとされる領域りょういきである^[6]。ショウジョウバエのSmoothenedではC末端まったん側がわのCos2に結合けつごうできる領域りょういきがあるが、脊椎動物せきついどうぶつのそれにはない^[7]。

リガンド

Smoothenedのアンタゴニストとしてはシクロパミン、ビスモデギブ(GDC-0449)があり、それらやその類似るいじ物質ぶっしつが髄ずい芽め腫しゅや進行しんこう性せいの基底きてい細胞さいぼう癌がんなどの治療ちりょう薬やくの候補こうほとなっている。逆ぎゃくにアゴニストとしてはプルモルファミンが知しられる^[8]。ビスモデギブ(GDC-0449)で治療ちりょうしていると、ヒトのSmoothenedの473番目ばんめのアミノ酸あみのさん（D473）に変異へんいが入はいり効きかなくなるので、この部位ぶいが薬剤やくざい耐たい性せい獲得かくとくに重要じゅうような役割やくわりを果はたしているとされる^[9]。

出典しゅってん

^ Barbara Stecca and Ariel Ruiz i Altaba, Context-dependent Regulation of GLI Code in Cancer by HEDGEHOG and Non-HEDGEHOG Siganals. Journal of Molecular Cell Biology(2010),2,84-95 PMID 20083481
^ Cooper MK, Wassif CA, Krakowiak PA, Taipale J, Gong R, Kelley RI, Porter FD, Beachy PA. A defective response to Hedgehog signaling in disorders of cholesterol biosynthesis. Nat Genet. 2003 Apr;33(4):508-13. Epub 2003 Mar 24. PMID 12652302
^ Denef N, Neubüser D, Perez L, Cohen SM. Hedgehog induces opposite changes in turnover and subcellular localization of patched and smoothened.Cell. 2000 Aug 18;102(4):521-31. PMID 10966113
^ Taipale J, Cooper MK, Maiti T, Beachy PA.Patched acts catalytically to suppress the activity of Smoothened.Nature (2002) Aug 22;418(6900):892-7.PMID 12192414
^ Svärd J, Heby-Henricson K, Persson-Lek M, Rozell B, Lauth M, Bergström A, Ericson J, Toftgård R, Teglund S.Genetic elimination of Suppressor of fused reveals an essential repressor function in the mammalian Hedgehog signaling pathway.Dev Cell. 2006 Feb;10(2):187-97.PMID 16459298
^ Bhanot, P. et al. A new member of the frizzled family from Drosophila functions as a Wingless receptor.Nature. 1996 Jul 18;382(6588):225-30. PMID 8717036
^ Huangfu D, Anderson KV. Signaling from Smo to Ci/Gli: conservation and divergence of Hedgehog pathways from Drosophila to vertebrates.Development. 2006 Jan;133(1):3-14.PMID 16339192
^ Sinha S, Chen JK. Purmorphamine activates the Hedgehog pathway by targeting Smoothened. Nature Chemical Biology 2, 29 - 30 (2005) PMID 16408088
^ Yauch RL, Dijkgraaf GJ, Alicke B, Januario T, Ahn CP, Holcomb T, Pujara K, Stinson J, Callahan CA, Tang T, Bazan JF, Kan Z, Seshagiri S, Hann CL, Gould SE, Low JA, Rudin CM, de Sauvage FJ. Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science. 2009 Oct 23;326(5952):572-4. Epub 2009 Sep 2. PMID 19726788

外部がいぶリンク

日経にっけいメディカルオンライン「進行しんこう基底きてい細胞さいぼう癌がん対象たいしょうのヘッジホッグ経路けいろ阻害そがい薬やくvismodegibのフェーズ2で好こう結果けっか」

[1] Barbara Stecca and Ariel Ruiz i Altaba, Context-dependent Regulation of GLI Code in Cancer by HEDGEHOG and Non-HEDGEHOG Siganals. Journal of Molecular Cell Biology(2010),2,84-95 PMID 20083481

[2] Cooper MK, Wassif CA, Krakowiak PA, Taipale J, Gong R, Kelley RI, Porter FD, Beachy PA. A defective response to Hedgehog signaling in disorders of cholesterol biosynthesis. Nat Genet. 2003 Apr;33(4):508-13. Epub 2003 Mar 24. PMID 12652302

[3] Denef N, Neubüser D, Perez L, Cohen SM. Hedgehog induces opposite changes in turnover and subcellular localization of patched and smoothened.Cell. 2000 Aug 18;102(4):521-31. PMID 10966113

[4] Taipale J, Cooper MK, Maiti T, Beachy PA.Patched acts catalytically to suppress the activity of Smoothened.Nature (2002) Aug 22;418(6900):892-7.PMID 12192414

[5] Svärd J, Heby-Henricson K, Persson-Lek M, Rozell B, Lauth M, Bergström A, Ericson J, Toftgård R, Teglund S.Genetic elimination of Suppressor of fused reveals an essential repressor function in the mammalian Hedgehog signaling pathway.Dev Cell. 2006 Feb;10(2):187-97.PMID 16459298

[6] Bhanot, P. et al. A new member of the frizzled family from Drosophila functions as a Wingless receptor.Nature. 1996 Jul 18;382(6588):225-30. PMID 8717036

[7] Huangfu D, Anderson KV. Signaling from Smo to Ci/Gli: conservation and divergence of Hedgehog pathways from Drosophila to vertebrates.Development. 2006 Jan;133(1):3-14.PMID 16339192

[8] Sinha S, Chen JK. Purmorphamine activates the Hedgehog pathway by targeting Smoothened. Nature Chemical Biology 2, 29 - 30 (2005) PMID 16408088

[9] Yauch RL, Dijkgraaf GJ, Alicke B, Januario T, Ahn CP, Holcomb T, Pujara K, Stinson J, Callahan CA, Tang T, Bazan JF, Kan Z, Seshagiri S, Hann CL, Gould SE, Low JA, Rudin CM, de Sauvage FJ. Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science. 2009 Oct 23;326(5952):572-4. Epub 2009 Sep 2. PMID 19726788

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