Trovafloxacina

Trovafloxacina
Nome IUPAC
7-[(1R,5S,6S)-6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carbossilico acido monometoanesulfonato
Nomi alternativi
CP-99219-27; CP-99219; trovafloxacin; Trovafloxacin Mesylate; mesilato de Trovafloxacino
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C20H15F3N4O3
Massa molecolare (u)	416.353 g/mol
Numero CAS	147059-72-1
Codice ATC	J01MA13
PubChem	62959
DrugBank	DBDB00685
SMILES	c1cc(c(cc1F)F)N2C=C(C(=O)c3c2nc(c(c3)F)N4CC5C(C4)C5N)C(=O)O
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	Antibiotico
Modalità di somministrazione	Orale - Intravenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	88%
Legame proteico	76%
Metabolismo	coniugazione epatica - 2 metaboliti: metabolita fecale 9% (N-acetil); metabolita urinario 19% (glucoronide)
Emivita	9 - 12 ore
Escrezione	50% immodificato con le feci ed urine
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
pericolo
Frasi H	314 - 361
Consigli P	280 - 305+351+338 - 310

La trovafloxacina o trovafloxacin mesilato, nome commerciale: Trovan, è un principio attivo che appartiene alla classe degli antibiotici chinolonici di ultima generazione, particolarmente attivo sugli pneumococci gram + meno attivo, rispetto alla propria classe, verso i gram -.

Farmacologicamente è il metabolita attivo del suo profarmaco: alatrofloxacina mesilato, che viene somministrato come tale per via endovenosa; agisce bloccando la duplicazione batterica per l'inibizione di 2 enzimi batterici chiave: la DNA girasi e la topoisomerasi IV.

Il farmaco trovafloxacina/alatrofloxacina è stato ritirato dal mercato per gravi, imprevedibili e fatali effetti collaterali di tipo epatico (epatite fulminante); questa decisione in Europa è stata presa dal CPMP dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) l'11 giugno 1999. Esso è oggi commercializzato, con forti limitazioni d'uso, solamente in Canada e negli USA dalla Pfizer Inc. con il nome commerciale di: Trovan.

Nel 1996 il farmaco è stato sperimentato nel corso di una epidemia di meningite in Nigeria, cosa per la quale è sorto un noto contenzioso legale (Contenzioso di Kano).

In Italia

In Italia il farmaco non è mai entrato in commercio.

Caratteristiche strutturali e fisiche

Chimicamente, trovafloxacina mesilato, un fluoronaftiridone legato alla molecola antibatterica dei fluorochinoloni, è un: (1αあるふぁ, 5αあるふぁ, 6αあるふぁ) - 7 - (6 - amino - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - yl) - 1 - (2,4 - difluorofenil) - 6 - fluoro - 1,4 - diidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridine - 3 - carbossilico, monometanesulfonato). Il mesilato di trovafloxacina si differenzia da altri derivati chinolonici per avere un nucleo 1,8-naftiridinico.

La trovafloxacina mesilato è una polvere bianca; mentre l'alatrofloxacina mesilato è una polvere giallastra.

Farmacocinetica

Assorbimento

La trovafloxacina è ben assorbita per via orale, l'assorbimento non viene influenzato dalla presenza di cibo; la disponibilità è dell'88%.

Il legame con le proteine seriche è del 76% ed è indipendente dalla concentrazione serica del farmaco.

L'emivita plasmatica è va da 9 a 12 ore.

Distribuzione

La trovafloxacina è ampiamente distribuita in tutto il corpo. La rapida distribuzione della trovafloxacina nei tessuti determina concentrazioni significativamente più alte nei tessuti bersaglio rispetto al plasma o al siero.

Metabolismo

Il metabolismo è di tipo ossidativo, da parte del CIT P450.

Eliminazione

Approssimativamente il 50% di una dose orale è escreto in forma immodificata, con il 43% nelle feci e il 6% nelle urine.

Il metabolita maggiore è un estere che viene escreto con le urine per il 13% della dose somministrata; poi l'N-acetil-trovafloxacina con il 95 nelle feci e il 2,5% nelle urine.

Altri metaboliti minori, escreti anch'essi con le feci e le urine, non superano il 4% della dose somministrata; essi sono: diacido, acido idrossicarbossilico e sulfamati.

Farmacodinamica

Come tutti i chinoloni agisce interrompendo la replicazione delle molecole dell'acido deossiribonucleico nei batteri.

Trovafloxacina è un antibiotico ad ampio spettro che inibisce super-elica del DNA batterico, bloccando l'attività della DNA girasi e topoisomerasi IV.

L'antibiotico ha una migliore copertura sui batteri gram-positivi e una minore copertura sui gram-negativi rispetto ai fluorochinoloni precedenti.

Non c'è resistenza crociata tra trovafloxacina e altre classi di altri antibiotici.

I risultati complessivi ottenuti da studi di sinergia in vitro, con combinazioni trovafloxacina più beta-lattamici e/o aminoglicosidi, indicano che l'eventuale sinergia d'azione è ceppo specifica e non è frequente. Ciò concorda con i risultati ottenuti precedentemente con gli altri fluorochinoloni.

La resistenza alla trovafloxacina in vitro si sviluppa lentamente attraverso più stadi di mutazione in un modo simile a quella di altri fluorochinoloni. La resistenza alla trovafloxacina in vitro avviene ad una frequenza generale tra 1x10⁻⁷ - 10⁻¹⁰. Sebbene resistenza crociata è stata osservata tra la trovafloxacina e altri fluorochinoloni, alcuni microrganismi resistenti agli altri fluorochinoloni possono essere suscettibile alla trovafloxacina.

Spettro antibatterico documentato

Lo spettro di azione antibatterico documentato in vivo della trovofloxacina è il seguente:

Aerobi gram-positivi

• Enterococcus faecalis (molti ceppi sono solo moderatamente sensibili)
• Staphylococcus aureus (ceppi meticillino-sensibili)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae (ceppi penicillino sensibili)
• Streptococci del gruppo dei viridans

Aerobi gram-negativi

• Escherichia coli
• Gardnerella vaginalis
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa

Anaerobi

• Bacteroides fragilis
• Peptostreptococcus species
• Prevotella species

Altri microorganismi

• Chlamydophila pneumoniae
• Legionella pneumophila
• Mycoplasma pneumoniae

Spettro antibatterico non documentato

La trovofloxacina sui seguenti ceppi batterici non ha documentato un'adeguata efficacia clinica:

Aerobi gram-positivi

• Streptococcus pneumoniae (ceppi pennicillino resistenti)

Aerobi gram-negativi

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris

Anaerobi

• Bacteroides distasonis
• Bacteroides ovatus
• Clostridium perfringens

Altri microorganismi

• Mycoplasma hominis
• Ureaplasma urealyticum

Usi clinici

Nell'RCP approvato dall'Food and Drug Administration (FDA) il box warning recita: La trovofloxacina deve essere usata nelle situazioni cliniche che sono a rischio per la vita dei pazienti e solo quando altri antibiotici non più sono efficaci o più tollerati. Il trattamento va effettuato solo in ambiente ospedaliero.

In label

La trovofloxacina è indicata nelle infezioni da germi sensibili di tipo:

• Infezioni nosocomiali,
• Polmoniti nosocomiali,
• Infezioni addominali complicate da ascessi addominali
• Infezioni pelviche e ginecologiche come: endomiometriti, parametriti, aborto settico post partum
• Infezione cutanee e degli annessi, incluso il piede diabetico.

La trovofloxacina non è studiata adeguatamente nell'osteomielite.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al prodotto o ai chinolonici. Età inferiore ai 18 anni.

Effetti collaterali

Esperienza post-Marketing

gli effetti collaterali emersi nel periodo di commercializzazione sono stati:

• Gastrointestinali:

Pancreatite sintomatica;

• Generali/Altri:

Anafilassi, Sindrome di Stevens-Johnson;

• Emopoietico:

Agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia;

• Fegato/Bile:

Epatite sintomatica con eosinofilia periferica, epatite necrotica e insufficienza epatica.

Dosi terapeutiche

Il farmaco va somministrato ogni 24 ore. Sono 2 le forme farmaceutiche:

• 300 mg I.V.
• 200 mg Cps

La posologia va da un minimo di 200 mg/die ad un massimo di 500 mg/die (prima giornata) per 7 giorni, massimo 14 giorni a seconda dei casi.

Sovradosaggio

La dose letale nel topo e nel gatto è di 2000 mg/kg o più per os; e 50–125 mg/kg per I.V.. Il farmaco in caso di sovradosaggio richiede misure sintomatiche di supporto, esso non viene dializzato.

Gravidanza e allattamento

Il farmaco raggiunge nel latte materno concentrazioni di 0.8 µg/mL (range: 0.3–2.1 µg/mL) dopo singola somministrazione I.V. di alatrofloxacin (300 mg trovafloxacina equivalente) e dosi orali ripetute di 200 mg.

Non è stata stabilità la sicurezza d'uso in queste circostanze.

Avvertenze

Vedi RCP originale approvato dell'FDA USA

Interazioni

Il farmaco interagisce con:

• Alluminio
• Sali di Calcio
• Didanosina
• Ferro
• Magnesio solfato e ossido
• Morfina
• Quinapril
• Sevelamer
• Sucralfato
• Zinco

Storia

La Pfizer, detentrice del brevetto, a causa di una sperimentazione umana fatta nel 1996 su dei bambini nigeriani ha determinando più di 200 decessi e gravi lesioni.

Per questo la multinazionale ha dovuto difendersi legalmente, nel 2001, dalle accuse mosse dal governo Nigeriano di sperimentazione illegale con un trattamento crudele, inumano e degradante e sfruttamento dell'ignoranza dei genitori dei bambini morti.

In un articolo pubblicato online, la Pfizer è stata paragonata in USA alla British Petroleum per una recente serie di comportamenti definiti "arroganti e fraudolenti".

(EN)

«Is Pfizer the BP of drug companies?»

(IT)

«La Pfizer è la BP dell'industria farmaceutica?»

(da un articolo giornalistico a firma di Martha Rosenberg sull'Online Journal)

Bibliografia

• Trattato di medicina interna. Gaetano Crepaldi, Aldo Baritussio. Editore PICCIN, 2002. ISBN 978-88-299-1642-9
• Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition: Book and CD-ROM Package, Pharmaceutical Press, ISBN 0-85369-704-3.

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