シグナル伝達でんたつ兼けん転写てんしゃ活性かっせい化か因子いんし5

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signal transducer and activator of transcription 5A
STAT5A
識別子しきべつし
略号りゃくごう STAT5A
他たの略号りゃくごう STAT5
Entrez（英語えいご版ばん） 6776
HUGO 11366
OMIM 601511
RefSeq NM_003152
UniProt P42229
他たのデータ
遺伝子いでんし座ざ Chr. 17 q11.2
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signal transducer and activator of transcription 5B
STAT5B
識別子しきべつし
略号りゃくごう STAT5B
Entrez（英語えいご版ばん） 6777
HUGO 11367
OMIM 604260
RefSeq NM_012448
UniProt P51692
他たのデータ
遺伝子いでんし座ざ Chr. 17 q11.2
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シグナル伝達でんたつ兼けん転写てんしゃ活性かっせい化か因子いんし5（signal transducer and activator of transcription 5、STAT5）は、非常ひじょうに高たかい関連かんれん性せいを有ゆうする2種類しゅるいのタンパク質たんぱくしつ、STAT5A（英語えいご版ばん）とSTAT5Bを指さす。これらは7つのメンバーから構成こうせいされるSTATファミリーのタンパク質たんぱくしつである。STAT5AとSTAT5Bは別個べっこの遺伝子いでんしによってコードされているが、タンパク質たんぱくしつはアミノ酸あみのさんレベルで90%が同一どういつである[1]。STAT5タンパク質たんぱくしつは細胞さいぼう質しつ基質きしつでのシグナル伝達でんたつと、特定とくていの遺伝子いでんしの発現はつげんの媒介ばいかいに関与かんよしている[2]。STAT5の活性かっせいの異常いじょうはヒトの広範囲こうはんいのがんと密接みっせつに関係かんけいしていることが示しめされており、この異常いじょうな活性かっせいのサイレンシングは、医薬品いやくひん化学かがくの分野ぶんやで活発かっぱつな研究けんきゅうの対象たいしょうとなっている[3]。

活性かっせい化かと機能きのう[編集へんしゅう]

STAT5タンパク質たんぱくしつが機能きのうするためには、まず活性かっせい化かされる必要ひつようがある。この活性かっせい化かは、膜まく貫通かんつう受容じゅよう体たいに結合けつごうしたキナーゼによって行おこなわれる[4]。

  • 膜まく貫通かんつう受容じゅよう体たいの細胞さいぼう外側そとがわにリガンドが結合けつごうし、キナーゼが活性かっせい化かされる。
  • 刺激しげきされたキナーゼが受容じゅよう体たいの特定とくていのチロシン残ざん基もとにリン酸さん基もとを付加ふかする。
  • その後ご、STAT5がSH2ドメインを利用りようしてこれらのリン酸化さんかチロシン残ざん基もとに結合けつごうする。
  • 続つづいて結合けつごうしたSTAT5がキナーゼによってリン酸化さんかされる。リン酸化さんかはタンパク質たんぱくしつのC末端まったんの特定とくていのチロシン残ざん基もとに対たいして行おこなわれる。
  • リン酸化さんかによってSTAT5が受容じゅよう体たいから解離かいりする。
  • リン酸化さんかされたSTAT5は、ホモ二に量りょう体たい（STAT5-STAT5）または他たのSTATタンパク質たんぱくしつとのヘテロ二に量りょう体たい（STAT5-STATX）を形成けいせいする。この二に量りょう体からだ化かにはSH2ドメインが再ふたたび利用りようされる。STAT5はヒストンメチルトランスフェラーゼEZH2と協きょう働はたらかしてホモ四よん量りょう体からだを形成けいせいする場合ばあいもあり、転写てんしゃリプレッサーとして作用さようする[5]。
STAT5の活性かっせい化か

活性かっせい化か経路けいろは図ずに模も式しき的てきに示しめされているように、関与かんよするリガンドはサイトカインであり、活性かっせい化かを行おこなう特異とくい的てきキナーゼはJAKである。二に量りょう体からだ化かしたSTAT5は活性かっせい化か状態じょうたいであり、核かくへ移行いこうする。

核かく内ないでは、二に量りょう体たいはSTAT5応答おうとうエレメントに結合けつごうし、特定とくていのセットの遺伝子いでんしの転写てんしゃを誘導ゆうどうする。STAT5二に量りょう体たいによって発現はつげんがアップレギュレーションされる遺伝子いでんしは、次つぎのような過程かていに関与かんよしている[2]。

活性かっせい化かされたSTAT5二に量りょう体たいの寿命じゅみょうは短みじかく、迅速じんそくな不ふ活性かっせい化かが行おこなわれる。不ふ活性かっせい化かは、PIAS（英語えいご版ばん）やSHP2などを介かいして直接的ちょくせつてきに行おこなわれる場合ばあいや、サイトカインシグナルの減少げんしょうなど間接かんせつ的てきに行おこなわれる場合ばあいがある[6]。

STAT5とがん[編集へんしゅう]

STAT5はがん細胞さいぼうで恒常こうじょう的てきにリン酸化さんかされていることが判明はんめいしており[3]、タンパク質たんぱくしつは常つねに活性かっせい型がたとして存在そんざいしていることが示唆しさされる。この恒常こうじょう的てきな活性かっせい化かは変異へんいによるものかまたは細胞さいぼうシグナルの異常いじょう発現はつげんによるものであり、STAT5の影響えいきょうを受うける遺伝子いでんしの転写てんしゃ活性かっせい化かの調節ちょうせつがうまく行おこなわれなくなったり、完全かんぜんに制御せいぎょ不能ふのうな状態じょうたいとなったりし、恒常こうじょう的てきな発現はつげん上昇じょうしょうが行おこなわれる。例たとえば、変異へんいによって抗こうアポトーシス遺伝子いでんしの発現はつげん上昇じょうしょうがもたらされると、遺伝子いでんし産物さんぶつが恒常こうじょう的てきに存在そんざいすることとなる。その結果けっか、細胞さいぼうはがん化かしても保存ほぞんされることとなり、最終さいしゅう的てきには悪性あくせい腫瘍しゅようとなる。

治療ちりょうアプローチ[編集へんしゅう]

恒常こうじょう的てきにリン酸化さんかされたSTAT5を有ゆうするがん細胞さいぼうに対たいする治療ちりょうとして、STAT5活性かっせいの直接的ちょくせつてき・間接かんせつ的てきな阻害そがいが試こころみられている。医薬品いやくひんの研究けんきゅうがより多おおく行おこなわれているのは間接かんせつ的てき阻害そがいによるアプローチであるが、このアプローチでは細胞さいぼう毒性どくせいの増大ぞうだいや非特異ひとくい的てき効果こうかが生しょうじる可能かのう性せいがあり、直接的ちょくせつてき阻害そがいによるアプローチがより望のぞましいと考かんがえられている[3]。

間接かんせつ的てき阻害そがいによるアプローチは、STAT5と結合けつごうするキナーゼやタンパク質たんぱくしつの末端まったんを切断せつだんするプロテアーゼを標的ひょうてきとしている。さまざまなキナーゼを標的ひょうてきとした阻害そがい剤ざいが設計せっけいされている。

STATタンパク質たんぱくしつのドメイン構造こうぞう

STAT5の直接的ちょくせつてき阻害そがいには、STAT5のDNAへの適切てきせつな結合けつごうや適切てきせつな二に量りょう体からだ化かを妨さまたげる低てい分子ぶんし阻害そがい剤ざいが利用りようされる。DNA結合けつごうの阻害そがいにはRNAi[10]、アンチセンスオリゴヌクレオチド[10]、shRNA[11]が利用りようされる。一方いっぽう、適切てきせつな二に量りょう体からだ化かの阻害そがいにはSH2ドメインを標的ひょうてきとした低てい分子ぶんしが利用りようされる。近年きんねんの薬剤やくざい開発かいはつでは特とくに後者こうしゃの有効ゆうこう性せいが示しめされている[12]。

出典しゅってん[編集へんしゅう]

  1. ^ “Stat5a and Stat5b: fraternal twins of signal transduction and transcriptional activation”. Cytokine Growth Factor Rev. 10 (2): 131–57. (June 1999). doi:10.1016/S1359-6101(99)00011-8. PMID 10743504. 
  2. ^ a b “STAT5 as a molecular regulator of proliferation, differentiation and apoptosis in hematopoietic cells”. EMBO J. 18 (17): 4754–65. (September 1999). doi:10.1093/emboj/18.17.4754. PMC 1171548. PMID 10469654. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1171548/. 
  3. ^ a b c “Inhibitors of Stat5 protein signalling”. MedChemComm 3 (1): 22–27. (January 2012). doi:10.1039/C1MD00175B. 
  4. ^ “Signal transducer and activator of transcription 5A/B in prostate and breast cancers”. Endocr. Relat. Cancer 15 (2): 367–90. (June 2008). doi:10.1677/ERC-08-0013. PMC 6036917. PMID 18508994. http://erc.endocrinology-journals.org/content/15/2/367.full.pdf. 
  5. ^ “Epigenetic repression of the Igk locus by STAT5-mediated recruitment of the histone methyltransferase Ezh2”. Nat. Immunol. 12 (12): 1212–20. (December 2011). doi:10.1038/ni.2136. PMC 3233979. PMID 22037603. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3233979/. 
  6. ^ “Constitutive activation of STAT5 by the BCR-ABL oncogene in chronic myelogenous leukemia”. Oncogene 13 (2): 247–54. (July 1996). PMID 8710363. 
  7. ^ “Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells”. Nat. Med. 2 (5): 561–6. (May 1996). doi:10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. 
  8. ^ “A FLT3-targeted tyrosine kinase inhibitor is cytotoxic to leukemia cells in vitro and in vivo”. Blood 99 (11): 3885–91. (June 2002). doi:10.1182/blood.V99.11.3885. PMID 12010785. 
  9. ^ “CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients”. Leukemia 23 (8): 1441–5. (August 2009). doi:10.1038/leu.2009.50. PMID 19295546. 
  10. ^ a b “Specific inhibition of Stat5a/b promotes apoptosis of IL-2-responsive primary and tumor-derived lymphoid cells”. J. Immunol. 171 (8): 3919–27. (October 2003). doi:10.4049/jimmunol.171.8.3919. PMID 14530308. http://www.jimmunol.org/content/171/8/3919.full.pdf. 
  11. ^ “Stat3 as a molecular target in RNA interference-based treatment of oral squamous cell carcinoma”. Oncol. Rep. 20 (4): 873–8. (October 2008). doi:10.3892/or_00000085. PMID 18813829. 
  12. ^ “Small molecule STAT5-SH2 domain inhibitors exhibit potent antileukemia activity”. J. Med. Chem. 55 (3): 1047–55. (February 2012). doi:10.1021/jm200720n. PMID 22148584. 
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