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利用りよう者しゃ:Kazushi/編集へんしゅうページIII

酸化さんかストレス(さんか―,Oxidative Stress)はス―パーオキシドアニオン(O2-)やヒドロキシルラジカル(･OH)などの活性かっせい酸素さんそ種しゅにより生しょうじる生体せいたいにとって有害ゆうがいな現象げんしょうである。活性かっせい酸素さんそ種しゅは広義こうぎには一酸化いっさんか窒素ちっそ(NO)などの含窒素もと化合かごう物ぶつ(活性かっせい窒素ちっそ種しゅ)も含ふくんでおり、これらによるストレスは『ニトロ化かストレス』あるいは『ニトロソ化かストレス』と呼よばれる。生体せいたいは常つねに内因ないいん性せいあるいは外因がいいん性せいの酸化さんかストレスにさらされており、活性かっせい酸素さんその消去しょうきょ系けいが働はたらくことでストレスから免まぬかれているが、生活せいかつ習慣しゅうかんの乱みだれや慢性まんせい炎症えんしょうにより産さん生せい系けいと消去しょうきょ系けいのバランスが崩壊ほうかいすることで生体せいたいは過剰かじょうな酸化さんかストレスにさらされることとなる。本来ほんらいこれらの活性かっせい酸素さんそは細菌さいきんなどの侵入しんにゅう物ぶつに対たいする攻撃こうげきを行おこなうなど有用ゆうようなものであるが、反応はんのう性せいに優すぐれる活性かっせい酸素さんそが過剰かじょうに産さん生むされることで自己じこを構成こうせいする蛋白質たんぱくしつや脂質ししつ・核酸かくさん(DNA,RNA)などを損傷そんしょうし、癌がんや生活せいかつ習慣しゅうかん病びょうをはじめとする疾患しっかんの発症はっしょうにつながることから問題もんだいとなる。また、活性かっせい酸素さんそ種しゅはシグナル伝達でんたつ(いわゆるレドックスシグナル)にも関与かんよしており、細胞さいぼう障害しょうがいを引ひき起おこす。

活性かっせい酸素さんそと酸化さんかストレス

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レドックスシグナルに重要じゅうような活性かっせい酸素さんそとしてスーパーオキシドアニオンと過酸化水素かさんかすいそが挙あげられる。

活性かっせい酸素さんその産さん生せい

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活性かっせい酸素さんその生成せいせい。

キサンチン酸化さんか還元かんげん酵素こうそ

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キサンチン酸化さんか酵素こうその構造こうぞう(ウシ)。

キサンチン酸化さんか還元かんげん酵素こうそ(XOR)は通常つうじょうの状態じょうたいではキサンチン脱水だっすい素もと酵素こうそ(XDH)として存在そんざいする。XDHはNAD+をNADHに変換へんかんする反応はんのうを触媒しょくばいし、活性かっせい酸素さんそを産さん生せいしない。しかし、酸化さんかストレスを受うけるとその構造こうぞう中ちゅうに存在そんざいする複数ふくすうのシステイン残ざん基もとの間あいだで分子ぶんし内ないジスルフィド結合けつごう(-S-S-)を形成けいせいし、酵素こうその性質せいしつが変化へんかする。これにより活性かっせい酸素さんそ種しゅの産さん生せいに寄与きよするキサンチン酸化さんか酵素こうそ(XO)となるが、この反応はんのうをD/O変換へんかんと呼よんでいる。XORはヒトや細菌さいきんなど幅広はばひろい生物せいぶつに発現はつげんが見みられるが、XORのD/O変換へんかんをするのは哺乳類ほにゅうるいだけである。D/O変換へんかんは可逆かぎゃく的てきであり、システイン残ざん基もとが還元かんげんされてジスルフィド結合けつごうが解離かいりすればXOは再ふたたびXDHへと戻もどる。

哺乳類ほにゅうるいのXORは150kDaのサブユニットがホモ2量りょう体からだを形成けいせいした構造こうぞうをとる。

NADPHオキシダーゼ

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NADPHオキシダーゼ(Nox)は6回かい細胞さいぼう膜まく貫通かんつう型がたの蛋白質たんぱくしつであり、ヒトでは少すくなくとも5種類しゅるいのNoxが存在そんざいする。そのうちの4種類しゅるい(Nox1-4)は恒常こうじょう的てきにp22phoxと呼よばれるタンパク質たんぱくしつと会合かいごうしている("phox"というのはphagocyte oxidaseの頭文字かしらもじをとったものであり、食しょく細胞さいぼうのNADPHオキシダーゼに関連かんれんする分子ぶんしは名称めいしょうの右肩みぎかたに"phox"をつけるしきたりがある)。p22phoxのカルボキシル基もと側がわ末まつ端はしにはプロリンリッチ領域りょういき(PRR)が存在そんざいする。

  • Nox2/gp91phox
Noxの中なかで一番いちばん最初さいしょに発見はっけんされた分子ぶんしである。食しょく細胞さいぼうが貪食どんしょくした異物いぶつの分解ぶんかいに関与かんよするとされ、食しょく細胞さいぼうNADPHオキシダーゼと呼よばれた。Nox2は細胞さいぼう休止きゅうし時じには不ふ活性かっせいであるが、細胞さいぼう質しつに存在そんざいするp47phoxやp67phox、Racなどが細胞さいぼう膜まくへ移行いこうしてNox2-p22phoxと相互そうご作用さようすることにより活性かっせい化かを受うけると活性かっせい酸素さんそを産さん生せいするようになる。これらの活性かっせい化かタンパク質たんぱくしつの中なかでも中心ちゅうしん的てきな役割やくわりを果はたしているのがp67phoxであり、p47phoxとp40phoxの補助ほじょを受うけて細胞さいぼう膜まくへ移行いこうする。
  • Nox1
Nox1の活性かっせい発現はつげんには前述ぜんじゅつのp22phoxの他ほかにNoxo1(Nox Organizer 1)およびNoxa1(Nox Activator)が必要ひつようとなる。Noxo1とNoxa1はそれぞれp47phoxとp67phoxのホモログである。
  • Nox3-5

Duox

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Duox(Dual Oxidase)はアミノ基もと側がわ末まつ端はしにペルオキシダーゼ様さまドメイン、カルボキシル基もと側がわ末まつ端はしにNox様さまドメインを有ゆうする酵素こうそであり、Duox1とDuox2が存在そんざいする。当初とうしょはペルオキシダーゼ活性かっせいとNox活性かっせいの両方りょうほうを併あわせ持もつ酵素こうそであると予想よそうされたためこのような名称めいしょうが付ついているが、Duoxのペルオキシダーゼ様さまドメインはその活性かっせいを発揮はっきするために必要ひつようなアミノ酸あみのさん残ざん基もとを欠かいていることからペルオキシダーゼ活性かっせいをもたないと考かんがえられている[1]。Noxがスーパーオキシドアニオンを生成せいせいするのに対たいしてDuoxは過酸化水素かさんかすいそを生成せいせいする。

生物せいぶつに対たいする影響えいきょう

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ペルオキシニトリルの作用さよう。

炎症えんしょう

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1990年代ねんだいころから活性かっせい酸素さんそ種しゅが炎症えんしょう反応はんのうに関与かんよしていることが注目ちゅうもくされ始はじめた。炎症えんしょうに関与かんよする転写てんしゃ因子いんしとしてNFκかっぱBが知しられており、インターロイキン-2(IL-2)やIL-8、細胞さいぼう接着せっちゃく分子ぶんしであるICAM-1やVCAM-1の発現はつげんを制御せいぎょしているが、NFκかっぱBはスーパーオキシドや過酸化水素かさんかすいそ(H2O2)により活性かっせい化かされることが示しめされている[2][3]。活性かっせい酸素さんそ種しゅによるNFκかっぱBの活性かっせい化かはRas(p21)と呼よばれる低てい分子ぶんしGタンパク質たんぱくしつを介かいしており、これがMAPキナーゼカスケードを活性かっせい化か、NFκかっぱBを構成こうせいするp65サブユニットのリン酸化さんかを引ひき起おこすと考かんがえられている[4]。しかし、一方いっぽうでNFκかっぱBがDNAに結合けつごうする際さいにはp50サブユニットのシステイン残ざん基もと(Cys62)が還元かんげんされた状態じょうたいのほうが有利ゆうりであるとの報告ほうこくもあり[5]、議論ぎろんの過程かていである。

活性かっせい酸素さんそ種しゅと同様どうよう、活性かっせい窒素ちっそ種しゅであるNOもNF-κかっぱBの活性かっせい化かと深ふかくリンクしている。NFκかっぱBの活性かっせい化かは一酸化いっさんか窒素ちっそ合成ごうせい酵素こうそであるNOS2遺伝子いでんしの転写てんしゃを亢進こうしんさせ[6]、低てい濃度のうどのNO(0.1-10μみゅーM)もまたNFκかっぱBを活性かっせい化かさせることが報告ほうこくされているが[7]、これも細胞さいぼう株かぶやNOの濃度のうどなどにより大おおきく結果けっかは異ことなり、高こう濃度のうどのNO(0.2-0.5μみゅーM)では逆ぎゃくにNFκかっぱBの活性かっせい化かが抑制よくせいされたというデータもある[8]。


糖尿とうにょう病びょう

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血糖けっとう値ちの上昇じょうしょうや遊離ゆうり脂肪酸しぼうさん(FFA)量りょうの増大ぞうだいは活性かっせい酸素さんそ種しゅの増加ぞうかを引ひき起おこし、酸化さんかストレスが生しょうじる。これにより、シグナル伝達でんたつ分子ぶんしであるNFκかっぱBやJNK、p38MAPKの活性かっせい化かが引ひき起おこされる。

血管けっかん障害しょうがい

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生体せいたい防御ぼうぎょ機構きこう

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酵素こうそ

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  • スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)
  • グルタチオンペルオキシダーゼ

抗こう酸化さんか分子ぶんし

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  • グルタチオン
  • ビタミンC
  • ビタミンE
  • 尿にょう酸さん
  • ベータカロチン

抗こう酸化さんか剤ざい

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NOの生成せいせい。

出典しゅってん

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  • 『動脈どうみゃく硬化こうか予防よぼう vol.8 No.3』(2009)メジカルビュー社しゃ ISBN 9784758309424
  • 『実験じっけん医学いがく vol.24 No.12』(2006)羊ひつじ土ど社しゃ ISSN 02885514
  • 『実験じっけん医学いがく vol.27 No.15 (増刊ぞうかん146)』(2009)羊ひつじ土ど社しゃ ISSN 02885514

参考さんこう文献ぶんけん

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  1. ^ Daiyasu H and Toh H.(2000)"Molecular evolution of the myeloperoxidase family."J Mol Evol 51,433-45. PMID 11080366
  2. ^ Schreck R and Baeuerle PA.(1994)"Assessing oxygen radicals as mediators in activation of inducible eukaryotic transcription factor NF-kappa B."Methods Enzymol 234,151-63. PMID 7808288
  3. ^ Anderson MT, Staal FJ, Gitler C, Herzenberg LA and Herzenberg LA.(1994)"Separation of oxidant-initiated and redox-regulated steps in the NF-kappa B signal transduction pathway."Proc Natl Acad Sci USA 91,11527-31. PMID 7526398
  4. ^ Lander HM, Ogiste JS, Teng KK and Novogrodsky A.(1995)"p21ras as a common signaling target of reactive free radicals and cellular redox stress."J Biol Chem 270,21195-8. PMID 7673152
  5. ^ Matthews JR, Kaszubska W, Turcatti G, Wells TN and Hay RT.(1995)"Role of cysteine62 in DNA recognition by the P50 subunit of NF-kappa B."Nucleic Acids Res 21,1727-34. PMID 8493089
  6. ^ Xie QW, Kashiwabara Y and Nathan C.(1994)"Role of transcription factor NF-kappa B/Rel in induction of nitric oxide synthase."J Biol Chem 269,4705-8. PMID 7508926
  7. ^ Lander HM, Sehajpal P, Levine DM and Novogrodsky A.(1993)"Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nitric oxide-generating compounds."J Immunol 150,1509-16. PMID 8432991
  8. ^ Sekkaï D, Aillet F and Israël N, Lepoivre M.(1998)"Inhibition of NF-kappaB and HIV-1 long terminal repeat transcriptional activation by inducible nitric oxide synthase 2 activity."J Biol Chem 273,3895-900. PMID 9461573
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