慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう

慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう
FISHにより検出けんしゅつされたフィラデルフィア染色せんしょく体たい
概要がいよう
診療しんりょう科か	腫瘍しゅよう学がく
分類ぶんるいおよび外部がいぶ参照さんしょう情報じょうほう
ICD-10	C92.1
ICD-9-CM	205.1
ICD-O	M9875/3
DiseasesDB	2659
MedlinePlus	000570
MeSH	D015464

慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう（まんせいこつずいせいはっけつびょう　Chronic myelogenous leukemia ,CML）とは、造血ぞうけつ幹みき細胞さいぼうの遺伝子いでんしが後天的こうてんてきに変異へんいして、造血ぞうけつ細胞さいぼうが分化ぶんか・成熟せいじゅく能のうを保たもったまま自律じりつ的てきな増殖ぞうしょくをし、血液けつえきにおいて白血球はっけっきゅうや時ときに血小板けっしょうばんが増加ぞうかする血液けつえき腫瘍しゅようである。

発生はっせい率りつと疫学えきがく

慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうは年間ねんかんに100万まん人にんあたり10-15人にん程度ていど発生はっせいしすべての白血病はっけつびょう（年間ねんかん10万まん人にんあたり6人にん程度ていど）の約やく2割わりを占しめる。男性だんせいにやや多おおく（女性じょせいの1.3-2.2倍ばい）発症はっしょう年齢ねんれいの中心ちゅうしん値ちは45-55歳さいであるが、小児しょうに白血病はっけつびょうの中なかではわずか5％を占しめるだけであり、青年せいねん層そうも発症はっしょうはするが中年ちゅうねん以降いこうにより多おおく見みられる。慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうは、慢性まんせいリンパ性せい白血病はっけつびょうと違ちがい、人種じんしゅによる発症はっしょう率りつの差さは無ない。

症状しょうじょうと血液けつえき・骨髄こつづいの検査けんさ所見しょけん

慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうの最初さいしょの病やまい期きであり患者かんじゃの85％を占しめる慢性まんせい期きでは自覚じかく症状しょうじょうに乏とぼしいが、自覚じかくすることがある症状しょうじょうとしては、慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうは脾腫を伴ともなうことが多おおいので腹部ふくぶ膨満は比較的ひかくてき見みられる自覚じかく症状しょうじょうである。他たには腹痛はらいた、倦怠けんたい感かんなどがあることもあり、稀まれには発熱はつねつや出血しゅっけつ、貧血ひんけつなども見みられることもある。しかし多おおくの患者かんじゃでは顕著けんちょな症状しょうじょうは無なく、健康けんこう診断しんだんで白血球はっけっきゅう数すうの増ぞう多たを指摘してきされて初はじめて受診じゅしんし発見はっけんされることが多おおい。。病やまい期きが進行しんこうし移行いこう期きから急性きゅうせい期きになると骨髄こつづいは芽め球だまが占拠せんきょし末梢まっしょう血ちにも芽め球だまがあふれ、急性きゅうせい白血病はっけつびょうと類似るいじする諸しょ症状しょうじょう（白血球はっけっきゅう減少げんしょうによる高たかい発熱はつねつを伴ともなう感染かんせん症しょう、血小板けっしょうばん減少げんしょうによる易えき出血しゅっけつ状態じょうたい、赤血球せっけっきゅう減少げんしょうによる貧血ひんけつの諸しょ症状しょうじょう、各種かくしゅ臓器ぞうきへの白血病はっけつびょう細胞さいぼうの浸潤しんじゅんに伴ともなう諸しょ症状しょうじょう）が現あらわれる。

慢性まんせい期きの慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうの血液けつえきでは白血球はっけっきゅうが著しる明あきらに増加ぞうかし（半数はんすう以上いじょうの患者かんじゃでは10万まん個こ/μみゅーｌ以上いじょう、基準きじゅん上限じょうげん値ちの10倍ばい以上いじょうになる）、血小板けっしょうばんも増加ぞうかしていることが多おおい。貧血ひんけつは多おおくはないが、ヘモグロビン (Hb) 値ちが10g/dl以下いかのはっきりした貧血ひんけつも20％の患者かんじゃで見みられる。

増加ぞうかしている白血球はっけっきゅうは、好こう中ちゅう球だま、好こう塩基えんき球だま、好こう酸さん球だまであるが、特とくに好こう中ちゅう球だまと好こう塩基えんき球だまの増加ぞうかは顕著けんちょである。好こう塩基えんき球だまは一般いっぱんには白血球はっけっきゅうの1％以下いかしかない稀まれな種類しゅるいの白血球はっけっきゅうであるが、慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうでは一番いちばん初期しょき、他たの血球けっきゅうに先さきんじて好こう塩基えんき球だまが増加ぞうかし始はじめ、慢性まんせい期きを通つうじて好こう塩基えんき球だまは著ちょ明あかりな増加ぞうかを見みせる。好こう塩基えんき球だまの増加ぞうかが慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうの極きわめて特徴とくちょう的てきな所見しょけんである。好こう塩基えんき球だまに続つづいて好こう中ちゅう球だまが増加ぞうかし（元々もともと白血球はっけっきゅうでは一番いちばん多おおい種類しゅるいだが）膨大ぼうだいな数かずになるが、好こう中ちゅう球だまは顕微鏡けんびきょう観察かんさつでは一見いっけん正常せいじょうに見みえるが、アルカリフォスファターゼ (NAP) 活性かっせいが著しる明あきらに低下ていかし、他たの白血球はっけっきゅう増ぞう多た症しょうとの重要じゅうような鑑別かんべつ点てんとなっている。

骨髄こつづいでは明白めいはくな過か形成けいせい（細胞さいぼうが増加ぞうかし通常つうじょうより高密度こうみつどになっている状態じょうたい）で骨髄こつづい系けい細胞さいぼう（主しゅとして好こう中ちゅう球だま・好こう塩基えんき球だま・好こう酸さん球だまの幼おさな若わか球たま）と赤血球せっけっきゅうの幼おさな若わか球たまである赤あか芽め球だまの数量すうりょうの比ひ（M:E比ひ）は10:1-30:1と極端きょくたんに骨髄こつづい系けい細胞さいぼうに偏かたよっている。それに加くわえて巨きょ核かく球だまも通常つうじょうは増加ぞうかしている。造血ぞうけつをしている正常せいじょうな骨髄こつづいはおよそ半分はんぶんは脂肪しぼうであるが、慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうでは血液けつえき細胞さいぼうが著ちょ増ぞうするので脂肪しぼう分ぶんはほとんど見みられなくなる。

病態びょうたい生理せいり

フィラデルフィア染色せんしょく体たいとBCR-ABL融合ゆうごう遺伝子いでんし

フィラデルフィア染色せんしょく体たいとして知しられる染色せんしょく体たい転てん座ざによる遺伝子いでんしの後天的こうてんてき異常いじょうと明白めいはくに関連かんれんすると捉とらえられた最初さいしょの病気びょうきであった。フィラデルフィア染色せんしょく体たいの名前なまえは1960年代ねんだいにペンシルベニア州しゅうフィラデルフィアの2人ふたりの研究けんきゅう者しゃによって発見はっけんされたことに由来ゆらいする。（9番ばん染色せんしょく体たいと22番ばん染色せんしょく体たい）各かく長ちょう腕うでの転てん座ざにより、22番ばん染色せんしょく体たい上じょうのBCR (breakpoint cluster region) と9番ばん染色せんしょく体たいのABL各かく遺伝子いでんし領域りょういきが複ふく合ごうし、融合ゆうごう（キメラ）遺伝子いでんしBCR-ABLを生しょうじる。この産物さんぶつである融合ゆうごうタンパクBCR-ABLは、恒常こうじょう的てきに活性かっせい化かされたチロシンキナーゼであり、JAK-STAT系けい等ひとしを介かいしてアポトーシス抑制よくせい遺伝子いでんしBCL-XLの転写てんしゃを促進そくしんするなど細胞さいぼうの不死ふし化かを引ひき起おこす。さらに、この融合ゆうごうタンパクはDNA修復しゅうふくを禁止きんしするので、ゲノムが不安定ふあんていとなり、細胞さいぼうは更さらなる遺伝子いでんし的てき異常いじょうを引ひき起おこしやすくなる。フィラデルフィア染色せんしょく体たいが検出けんしゅつされる（陽性ようせい）細胞さいぼうが骨髄こつづい芽め球だま系けいかリンパ芽め球だま性せいかでやや病態びょうたいが異ことなり、後者こうしゃはより難治なんじ性せいとされる。

病やまい期き

しばしば臨床りんしょう的てき特徴とくちょうと検査けんさ所見しょけんに基もとづいて3つの段階だんかいに分わけられる。一般いっぱん的てきには慢性まんせい期きに始はじまり、数すう年間ねんかんをかけて移行いこう期きへと移行いこうし、最終さいしゅう的てきには急性きゅうせい転化てんか期きに陥おちいる。急性きゅうせい期きの身体しんたい状態じょうたいは急性きゅうせい白血病はっけつびょうと同様どうような振舞ふるまいを示しめす。

慢性まんせい期き（Chronic Phase, CP）

患者かんじゃのおよそ85パーセントが診断しんだん時じにこの段階だんかいである。この時期じきは、患者かんじゃはほとんど無む症状しょうじょうであるか、あっても軽度けいどの疲労ひろう感かんや脾腫及および肝きも腫しゅ大だいによる満腹まんぷく感かん程度ていどである。治療ちりょうが行おこなわれない場合ばあい、数すう年ねんで移行いこう期きや急性きゅうせい期きに移行いこうする。

慢性まんせい期きにおいては、骨髄こつづい及および末梢まっしょう血ち中ちゅうの芽め球だまの割合わりあいは10%未満みまんである。

移行いこう期き（Accelerated Phase, AP）

移行いこう期きは急性きゅうせい期きへ悪化あっかする前ぜん段階だんかいであり、芽め球だまの増加ぞうかがみられ、末梢まっしょう血ち中ちゅうまたは骨髄こつづい中ちゅうの芽め球だまが10%以上いじょう20%未満みまんの状態じょうたいである。

急性きゅうせい期き（Blast Phase, BP）

正常せいじょうな造血ぞうけつ機能きのうが著いちじるしく障害しょうがいされている段階だんかいであり、身体しんたい症状しょうじょうは急性きゅうせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうに類似るいじする。末梢まっしょう血ち中ちゅうまたは骨髄こつづい中ちゅうの芽め球だまは20%以上いじょうとなり、髄ずい外がい造血ぞうけつ（転移てんい）がみられることもある。芽め球だまは骨髄こつづい球だま系けい・リンパ球だま系けいのどちらもとりうるが、骨髄こつづい球だま系けいが多おおい。

治療ちりょう

第だい1世代せだいのチロシンキナーゼ阻害そがい薬やく (TKI) イマチニブメシル酸さん塩しお（商品しょうひん名めいグリベック）が2001年ねん以来いらい長ながく使つかわれ長期ちょうきの使用しようデータも蓄積ちくせきされ、広ひろく使用しようされている。イマチニブによっておよそ90％の患者かんじゃが寛解かんかいを得えて通常つうじょうの社会しゃかい生活せいかつを送おくることができるが、一部いちぶに治療ちりょうの初期しょきまたは中途ちゅうとからイマチニブに治療ちりょう抵抗ていこう性せいとなる場合ばあいがあり、イマチニブに抵抗ていこう性せいのある慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう患者かんじゃには第だい2世代せだいのチロシンキナーゼ阻害そがい薬やく (TKI) が開発かいはつされ効果こうかをしめしている（ただし、数すう十じゅう種類しゅるいあるBCR-ABLたんぱく質しつの小しょう変異へんいの内うち、T315I BCR-ABLと呼よばれるATP結合けつごう部位ぶいのアミノ酸あみのさん残ざん基もとトレオニンがイソロイシンに変異へんいしたタイプのものは、イマチニブにも第だい二に世代せだいのTKIにも抵抗ていこう性せいであり、移植いしょく治療ちりょうが推薦すいせんされる）

第だい2世代せだいのチロシンキナーゼ阻害そがい薬やくは現在げんざい2種類しゅるいが使用しよう可能かのうである。

• ニロチニブ（ニロチニブ塩酸えんさん塩水えんすい和物あえもの、商品しょうひん名めいタシグナ）のBCR-ABLの阻害そがい効果こうかはイマチニブの約やく20倍ばい強力きょうりょくである。
• ダサチニブ（ダサチニブ水すい和物あえもの、商品しょうひん名めいスプリセル）2009年ねん1月がつに承認しょうにんされた。

第だい3世代せだいのチロシンキナーゼ阻害そがい薬やく。

• ボスチニブ （商品しょうひん名めいボシュリフ）2014年ねん9月がつ承認しょうにん。

チロシンキナーゼ阻害そがい薬やく抵抗ていこう性せいを示しめすT315i変異へんいに対たいする薬剤やくざい

• ポナチニブ 2016年ねん1月がつ承認しょうにん

現在げんざい、実用じつよう化かされているの分子ぶんし標的ひょうてき薬やく以外いがいにも、bafetinib（INNO-406, NS-187）などの新薬しんやくが開発かいはつ段階だんかいにある。Bafetinibは日本にっぽんで創そう薬やくされたチロシンキナーゼ阻害そがい薬やくであり期待きたいされている。

移行いこう期きや急性きゅうせい期きに移行いこうした場合ばあい、あるいはチロシンキナーゼ阻害そがい薬やくに耐たい性せいをもった場合ばあい、チロシンキナーゼ阻害そがい薬やくが最初さいしょから効ききにくいサブタイプなどの慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょうに対たいしは骨髄こつづい移植いしょくや臍帯さいたい血ち移植いしょくなどの造血ぞうけつ幹みき細胞さいぼう移植いしょくが重要じゅうような治療ちりょう法ほうとなる。

造血ぞうけつ器き腫瘍しゅようガイドラインに基もとづく治療ちりょう選択せんたく

造血ぞうけつ器き腫瘍しゅよう診療しんりょうガイドライン2018年版ねんばん補ほ訂てい版ばんに基もとづく治療ちりょう選択せんたくを以下いかに記しるす。

慢性まんせい期きの治療ちりょう

一いち次じ治療ちりょうとしてイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブの中なかから1剤ざいを選択せんたくする。副作用ふくさようが異ことなるため、患者かんじゃ背景はいけいに応おうじた治療ちりょう選択せんたくを行おこなう。

治療ちりょう抵抗ていこう性せいとなった場合ばあいには、上記じょうきにボスチニブを加くわえた薬剤やくざいのうち1剤ざいを選択せんたくする。イマチニブを用もちいていた場合ばあいは、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブのうち1剤ざいを選択せんたくする。ダサチニブ、ニロチニブを投与とうよしていた場合ばあいは、第だい2世代せだいのうち投与とうよしていないほうの薬剤やくざいもしくはボスチニブのどちらかを選択せんたくする。

三さん次じ治療ちりょう以降いこうの場合ばあいやT315Iを認みとめる場合ばあいにはポナチニブが選択肢せんたくしとなる。

進行しんこう期き（移行いこう期き・急性きゅうせい期き）の治療ちりょう

移行いこう期きの場合ばあいはダサチニブ、ニロチニブが選択せんたくされる。すでにチロシンキナーゼ阻害そがい薬やくで治療ちりょう中ちゅうの場合ばあいには、ボスチニブ、ポナチニブも選択肢せんたくしとなる。

急性きゅうせい期きの場合ばあいはチロシンキナーゼ阻害そがい薬やくに化学かがく療法りょうほうの併用へいようが検討けんとうされ、さらに移植いしょく適応てきおうがある場合ばあいには同種どうしゅ造血ぞうけつ幹みき細胞さいぼう移植いしょくが行おこなわれる。

予よ後ご

初発しょはつ慢性まんせい期き

チロシンキナーゼ阻害そがい薬やくが登場とうじょうする以前いぜんの治療ちりょうでは初発しょはつ慢性まんせい期きであっても10年ねん生存せいぞん率りつは約やく25%に過すぎなかったが、イマチニブの登場とうじょうにより8年ねんでの全ぜん生存せいぞん率りつは85%と、血液けつえき悪性あくせい疾患しっかんの中なかでは驚異きょうい的てきな成績せいせきを見みせている。 イマチニブ不ふ耐たい用よう・抵抗ていこう性せいの初発しょはつ慢性まんせい期きに対たいする第だい2世代せだいチロシンキナーゼの成績せいせきは、ニロチニブで4年ねんの全ぜん生存せいぞん率りつ78%、ダサチニブで3年ねんの全ぜん生存せいぞん率りつ87%である。しかしT315I変異へんいを有ゆうする例れいでは、依然いぜんとしてチロシンキナーゼ阻害そがい薬やく登場とうじょう以前いぜんと同どう程度ていどの予よ後ごである。

移行いこう期き・急性きゅうせい期き

慢性まんせい期きにはきわめて有効ゆうこうであったイマチニブも、移行いこう期きにおいては4年ねん生存せいぞん率りつは45%まで低下ていかする。一方いっぽう、第だい2世代せだいチロシンキナーゼの成績せいせきは、ニロチニブで1年ねんの全ぜん生存せいぞん率りつは79%、ダサチニブで3年ねんの全ぜん生存せいぞん率りつは82%である。ただし同どう期間きかんの無む増悪ぞうあく生存せいぞん率りつは低ひくく(73%と66%)、生存せいぞん曲線きょくせんも平坦へいたん化かしていない。

急性きゅうせい期きにおいては、イマチニブ単独たんどくでの1年ねん全ぜん生存せいぞん率りつは22%しかない。ニロチニブで20%前後ぜんごの寛解かんかいを得えたと報告ほうこくされている(生存せいぞん率りつは記載きさいなし)が、ニロチニブは日本にっぽんでは急性きゅうせい期きに対たいする適応てきおうは無ない。ダサチニブは適応てきおうがあるが、単たん剤ざいでの全ぜん生存せいぞん中央ちゅうおう値ちは骨髄こつづい球だま系けいで11.8か月げつ、リンパ球だま系けいで5.3か月げつである。

参考さんこう文献ぶんけん

書籍しょせき

• 浅野あさの茂しげる隆たかし、池田いけだ康夫やすお、内山うちやま卓たく 監修かんしゅう 『三さん輪りん血液けつえき病びょう学がく』文光ぶんこう堂どう、2006年ねん、ISBN 4-8306-1419-6
• 阿部あべ 達生たつお 編集へんしゅう『造血ぞうけつ器き腫瘍しゅようアトラス』改訂かいてい第だい4版はん、日本にっぽん医事いじ新報しんぽう社しゃ、2009年ねん、ISBN 978-4-7849-4081-3
• 大野おおの 竜三りゅうぞう 編集へんしゅう『よくわかる白血病はっけつびょうのすべて』永井ながい書店しょてん、2005年ねん、ISBN 4-8159-1736-1
• 小川おがわ聡さとし 総そう編集へんしゅう 『内科ないか学がく書しょ』Vol.6 改訂かいてい第だい7版はん、中山なかやま書店しょてん、2009年ねん、ISBN 978-4-521-73173-5
• 押味おしみ和夫かずお 監修かんしゅう『WHO分類ぶんるい第だい4版はんによる白血病はっけつびょう・リンパ系けい腫瘍しゅようの病態びょうたい学がく』中外ちゅうがい医学いがく社しゃ、2009年ねん、ISBN 978-4-498-12525-4
• 杉本すぎもと恒明つねあき、矢崎やさき義雄よしお 総そう編集へんしゅう 『内科ないか学がく』第だい9版はん、朝倉書店あさくらしょてん、2007年ねん、ISBN 978-4-254-32230-9

論文ろんぶん

• 薄井うすい 紀子のりこ「白血病はっけつびょう幹みき細胞さいぼうを標的ひょうてきとする薬剤やくざい開発かいはつ」『最新さいしん医学いがく』Vol.66 No.3、最新さいしん医学いがく社しゃ、2011.3

外部がいぶリンク

• JALSG（日本にっぽん成人せいじん白血病はっけつびょう治療ちりょう共同きょうどう研究けんきゅうグループ）
• 国立こくりつがんセンター・がん情報じょうほうサービス、慢性まんせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう・慢性まんせい骨髄こつづい増殖ぞうしょく性せい疾患しっかん
• CMLステーション ノバルティス ファーマ株式会社かぶしきがいしゃ