BRCA1

BRCA1
PDBに登録とうろくされている構造こうぞう
PDB	オルソログ検索けんさく: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧いちらん
	1JM7, 1JNX, 1N5O, 1OQA, 1T15, 1T29, 1T2U, 1T2V, 1Y98, 2ING, 3COJ, 3K0H, 3K0K, 3K15, 3PXA, 3PXB, 3PXC, 3PXD, 3PXE, 4IFI, 4IGK, 4JLU, 4OFB, 4U4A, 4Y18, 4Y2G
識別子しきべつし
記号きごう	BRCA1, breast cancer 1, early onset, BRCAI, BRCC1, BROVCA1, IRIS, PNCA4, PPP1R53, PSCP, RNF53, FANCS, breast cancer 1, DNA repair associated, BRCA1 DNA repair associated, Genes
外部がいぶID	OMIM: 113705 MGI: 104537 HomoloGene: 5276 GeneCards: BRCA1
遺伝子いでんしの位置いち (ヒト)
染色せんしょく体たい	17番ばん染色せんしょく体たい (ヒト)
終点しゅうてん	43,170,245 bp
遺伝子いでんしの位置いち (マウス)
染色せんしょく体たい	11番ばん染色せんしょく体たい (マウス)
終点しゅうてん	101,442,781 bp
RNA発現はつげんパターン
	; ;
	さらなる参照さんしょう発現はつげんデータ
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう	• tubulin binding; • 金属きんぞくイオン結合けつごう; • 酵素こうそ結合けつごう; • zinc ion binding; • damaged DNA binding; • 血漿けっしょうタンパク結合けつごう; • transcription coactivator activity; • androgen receptor binding; • RNA結合けつごう; • ubiquitin protein ligase binding; • ubiquitin-protein transferase activity; • DNA結合けつごう; • トランスフェラーゼ活性かっせい; • RNA polymerase binding; • identical protein binding;
細胞さいぼうの構成こうせい要素ようそ	• BRCA1-BARD1 complex; • condensed nuclear chromosome; • BRCA1-A complex; • ubiquitin ligase complex; • 細胞さいぼう膜まく; • 核質かくしつ; • condensed chromosome; • 細胞さいぼう質しつ; • 染色せんしょく体たい; • 細胞さいぼう核かく; • lateral element; • 高分子こうぶんし複ふく合体がったい; • リボ核かくタンパク質たんぱくしつ;
生物せいぶつ学がく的てきプロセス	• response to ionizing radiation; • centrosome cycle; • 染色せんしょく体たい分離ぶんり; • protein K6-linked ubiquitination; • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage; • 細胞さいぼう周期しゅうき; • double-strand break repair via nonhomologous end joining; • アポトーシス; • regulation of apoptotic process; • regulation of gene expression by genetic imprinting; • regulation of transcription, DNA-templated; • negative regulation of fatty acid biosynthetic process; • transcription, DNA-templated; • regulation of transcription by RNA polymerase III; • fatty acid biosynthetic process; • regulation of DNA methylation; • negative regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway; • protein autoubiquitination; • positive regulation of histone H3-K9 methylation; • DNA recombination; • positive regulation of angiogenesis; • response to estrogen; • cellular response to indole-3-methanol; • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • negative regulation of transcription, DNA-templated; • positive regulation of protein ubiquitination; • androgen receptor signaling pathway; • negative regulation of centriole replication; • 複製ふくせい後ご修復しゅうふく; • 脂質ししつ代謝たいしゃ; • cellular response to tumor necrosis factor; • positive regulation of DNA repair; • 脂肪酸しぼうさん代謝たいしゃ; • positive regulation of gene expression; • negative regulation of histone H3-K4 methylation; • regulation of cell population proliferation; • negative regulation of reactive oxygen species metabolic process; • positive regulation of vascular endothelial growth factor production; • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • positive regulation of histone H4-K20 methylation; • DNA double-strand break processing; • double-strand break repair via homologous recombination; • negative regulation of histone acetylation; • protein ubiquitination; • positive regulation of histone H3-K4 methylation; • DNA修復しゅうふく; • double-strand break repair; • positive regulation of histone acetylation; • dosage compensation by inactivation of X chromosome; • negative regulation of histone H3-K9 methylation; • positive regulation of histone H3-K9 acetylation; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • chordate embryonic development; • positive regulation of histone H4-K16 acetylation; • cellular response to DNA damage stimulus; • protein deubiquitination; • DNA複製ふくせい; • mitotic G2/M transition checkpoint; • regulation of transcription by RNA polymerase II; • negative regulation of G0 to G1 transition; • transcription by RNA polymerase II; • mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling; • regulation of signal transduction by p53 class mediator;
	出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
	672
	12189
	ENSG00000012048
	ENSMUSG00000017146
	P38398
	P48754
NM_007294; NM_007295; NM_007296; NM_007297; NM_007298;
	NM_007299; NM_007300; NM_007301; NM_007302; NM_007303; NM_007305; NM_007306
	NM_009764
	NP_009225; NP_009228; NP_009229; NP_009230; NP_009231
	NP_033894
	ウィキデータ
閲覧えつらん/編集へんしゅうヒト	閲覧えつらん/編集へんしゅうマウス

BRCA1（breast cancer susceptibility gene I、乳にゅうがん感受性かんじゅせい遺伝子いでんしI）とは、がん抑制よくせい遺伝子いでんしのひとつ。BRCA1遺伝子いでんしの変異へんいにより、遺伝子いでんし不安定ふあんてい性せいを生しょうじ、最終さいしゅう的てきに乳癌にゅうがんや卵巣らんそう癌がんを引ひき起おこす（遺伝いでん性せい乳癌にゅうがん・卵巣らんそう癌がん症候群しょうこうぐん）。BRCA1の転写てんしゃ産物さんぶつであるBRCA1タンパク質たんぱくしつは他たの多数たすうの腫瘍しゅよう抑制よくせい因子いんしとともに核かく内ないで大おおきな複ふく合体がったいを形成けいせいし、相あい同性どうせいによる遺伝子いでんしの修復しゅうふくに関かかわっている。

遺伝子いでんし座ざ[編集へんしゅう]

17番ばん染色せんしょく体たい長ちょう腕うでのセントロメアに近ちかい17q21.32領域りょういきにマップされている^[5]。

概要がいよう[編集へんしゅう]

1990年ねんにカリフォルニア大学だいがくバークレー校こうのメアリー＝クレア・キングらよって、早期そうき発症はっしょうの家族かぞく性せい乳にゅうがんの原因げんいん遺伝子いでんしが17番ばん染色せんしょく体たいの長ちょう腕うでに存在そんざいすることが発見はっけんされ^[6]、 1994年ねんにはユタ大学だいがくの三木みき義男よしおらにより、BRCA1が同定どうていされた^[7]。

BRCA1は、DNA損傷そんしょう時じのシグナル伝達でんたつにおいて重要じゅうような役割やくわりを持もつことが知しられており。細胞さいぼう周期しゅうきに依存いぞんしたリン酸化さんかを受うけるほか、DNA損傷そんしょうに伴ともなってリン酸化さんかを受うける。リン酸化さんかされたBRCA1はRAD51などのDNA修復しゅうふく蛋白たんぱくと協調きょうちょうしてDNA損傷そんしょうを修復しゅうふくする^[8]。RAD51はDNAのらせん構造こうぞうを解ときほぐしDNAの相あい同性どうせいを利用りようした損傷そんしょうしたDNAの修復しゅうふくを助たすけるが、RAD51を制御せいぎょするBRCA1やRAD51と会合かいごうするBRCA2に変異へんいがあるとDNAの修復しゅうふくがうまくいかないことになる。実際じっさい、培養ばいよう細胞さいぼうにX線せんを当あててDNAの修復しゅうふくをみる実験じっけんからもBRCA1の機能きのうを部分ぶぶん的てきに失うしなった細胞さいぼうはX線せんに対たいする感受性かんじゅせいが高たかくなることが知しられている^[9]。BRCA1変異へんいを伴ともなう家族かぞく性せい乳癌にゅうがん家系かけいでは、若年じゃくねん性せい乳癌にゅうがんと両側りょうがわ性せい乳癌にゅうがんの頻度ひんどが高たかく卵巣らんそう癌がんの併発へいはつも多おおい。BRCA1とBRCA2の変異へんいを併あわせ持もっていると、乳癌にゅうがんの生涯しょうがい罹患りかん率りつが80%以上いじょうにまで跳はね上あがる（アメリカ合衆国あめりかがっしゅうこくのデータ）。このことが確認かくにんされて以来いらい、米国べいこくではその変異へんい遺伝子いでんしキャリアに対たいする乳房ちぶさの予防よぼう的てき切除せつじょが任意にんいで行おこなわれており、女優じょゆうのアンジェリーナ・ジョリーがリスク低減ていげんのために切除せつじょした際さいに話題わだいとなった^[10]。

DNA修復しゅうふく酵素こうそ阻害そがい薬やく[編集へんしゅう]

BRCA1やBRCA2の変異へんいのために生しょうじた癌がんは進行しんこうが速はやくこれまで有効ゆうこうな治療ちりょうに乏とぼしかったが、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害そがい薬やくというDNA修復しゅうふく酵素こうそを阻害そがいするオラパリブという分子ぶんし標的ひょうてき薬やくが海外かいがいでの臨床りんしょう試験しけんで有望ゆうぼうな結果けっかを示しめしている^[11]。オラパリブはDNAを1本ほん鎖くさり切断せつだんしDNAの修復しゅうふくに関かかわるPARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）を阻害そがいする。BRCA1やBRCA2に変異へんいがある腫瘍しゅよう細胞さいぼうはもともとDNAの修復しゅうふく能のうが落おちて変異へんいが生しょうじたために癌がん化かしたものであるが、自身じしんの増殖ぞうしょくに使つかえる程度ていどの修復しゅうふく能のうは残のこっている。これがオラパリブで阻害そがいされることにより増殖ぞうしょくできなくするというもので、この薬剤やくざいは、いわばがんを「アポトーシス」に導みちびく薬くすりといえる。PARP阻害そがい薬やくタラゾパリブも開発かいはつ中ちゅうである^[12]。

特許とっきょ[編集へんしゅう]

BRCA1とBRCA2の遺伝子いでんし単たん離はなれと同定どうていに関かんする技術ぎじゅつはMyriad Genetics社しゃにより米国べいこくにおいて特許とっきょが取得しゅとくされている^[13]。この特許とっきょに関かんしては特許とっきょ無効むこうを求もとめる裁判さいばんが起おこされており、アメリカ自由じゆう人権じんけん協会きょうかい^[14]が提訴ていそした裁判さいばんでは、2010年ねん5月がつ29日にちにMyriad社しゃの特許とっきょを無効むこうとする判決はんけつがニューヨーク地方裁判所ちほうさいばんしょにおいて出だされた^[15]。その後ごは控訴こうそされ^[16]、連邦れんぽう巡回じゅんかい控訴こうそ裁判所さいばんしょでは2011年ねん7月がつ29日にちにMyriad社しゃの特許とっきょを認みとめる判決はんけつが出だされている^[17]^[18]。この裁判さいばんはさらに上告じょうこくされたが、2013年ねん6月がつ合衆国がっしゅうこく最高裁判所さいこうさいばんしょにおいて特許とっきょ無効むこうの判決はんけつが出だされた。この判決はんけつは裁判官さいばんかんが全員ぜんいん一致いっちで「天然てんねんのDNA配列はいれつは自然しぜんの産物さんぶつで有あり、現在げんざいまでに見みつかっていなかった物ものを単たん離はなしたというだけでは特許とっきょたり得えない。」という理由りゆうであった^[19]。これにより、Myriad社しゃのBRCA1とBRCA2に関かんする特許とっきょは失効しっこうした。ただし判決はんけつでは、自然しぜん界かいに存在そんざいしない遺伝子いでんしの作出さくしゅつには特許とっきょが認みとめられる可能かのう性せいを留保りゅうほしている。

ギャラリー[編集へんしゅう]

BRCA1の遺伝子いでんし座ざ
BRCA1とBARD1のRINGドメイン同士どうしのヘテロ二に量りょう体たいの構造こうぞう。

出典しゅってん[編集へんしゅう]

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000012048 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000017146 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “BRCA1 breast cancer 1, early onset -Homo sapiens (human) -”. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 2015年ねん6月がつ15日にち閲覧えつらん。
^ セドキーナ・アンナ、福田ふくだ貴代たかよ、太田おおた智彦ともひこ BRCA１と DNA 損傷そんしょう応答おうとう生化学せいかがく第だい84巻かん第だい7号ごう，pp.529―538, 2012〕
^ Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1.Science 1994; 266: 66-71 PMID 7545954
^ 三木みき義男よしお　家族かぞく性せい乳癌にゅうがん原因げんいん遺伝子いでんし　戸井とい雅和まさかず編へん「乳癌にゅうがんの基礎きそと臨床りんしょう」pp.35-43
^ ロバート・ワインバーグ著ちょ, 武藤むとう誠まこと, 青木あおき正博まさひろ訳やくワインバーグがんの生物せいぶつ学がく, 南江堂なんこうどう ISBN 978-4-524-24307-5 pp.506-507
^ アンジェリーナ・ジョリーさんが両りょう乳腺にゅうせん切除せつじょ手術しゅじゅつ　遺伝いでん性せいがん予防よぼうで（CNN）
^ Peter C. Fong, David S. Boss, Timothy A. Yap, Andrew Tutt, Peijun Wu, Marja Mergui-Roelvink, Peter Mortimer, Helen Swaisland, Alan Lau, Mark J. O'Connor, Alan Ashworth, James Carmichael, Stan B. Kaye, Jan H.M. Schellens and Johann S. de Bono.Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers, New England Journal of Medicine.;361:123-134July 9,2009 →元もとの記事きじ
^ Litton JK, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2018; 379:753-763 DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
^ US patent 5747282, Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, "7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene", issued 1998-05-05, assigned to Myraid Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation
^ “ACLU sues over patents on breast cancer genes”. CNN. オリジナルの2009年ねん5月がつ15日にち時点じてんにおけるアーカイブ。 2009年ねん5月がつ14日にち閲覧えつらん。
^ “Legal Decision”. Case 1:09-cv-04515-RWS Document 255. United States District Court Southern District of New York (2010年ねん3月がつ29日にち). 2012年ねん12月5日にち閲覧えつらん。
^ Shipman J (2010年ねん3月がつ30日にち). “BRCA1/2 patents ruled invalid in PUBPAT/ACLU lawsuit”. (S U P R A S P I N A T U S). 2012年ねん12月5日にち閲覧えつらん。
^ “US Court upholds Myriad's breast cancer gene patents”. Nature News Blog. 2012年ねん12月5日にち閲覧えつらん。
^ United States Court of Appeals for the Federal Circuit. “blogs.nature.com”. Appeal from the United States District Court for the Southern District of New York in Case No. 09-CV-4515. blogs.nature.com. 2012年ねん12月5日にち閲覧えつらん。
^ “Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics o. 12-398”. SCOTUS blog. 2013年ねん6月がつ13日にち閲覧えつらん。