15世紀裡奧斯曼帝國不斷擴張，占領了整個安那托利亞，通過迫害什葉派他們試圖穩定被占領地區。15世紀末奧斯曼帝國禁止什葉派。1501年對奧斯曼帝國不滿的阿塞拜疆和東安那托利亞土庫曼民兵（由於他們使用紅色的頭巾被稱為「基茲爾巴什」）與薩非教團聯合占領了大不里士，推翻了當地白羊王朝土庫曼遜尼派君主。
當時的薩非教團主是一個15歲的少年伊斯邁爾一世。從父系來看他是薩非教團創始人薩非·阿爾-定的後代，而從母系來看他是白羊王朝創始人的外孫子。為了穩定政局他自稱是穆罕默德的女兒法蒂瑪與穆罕默德的繼承人阿里·伊本·艾比·塔里卜的後代。為了進一步鞏固他的王權他自稱是薩珊王朝的後裔，稱自己為沙阿。
隨着大不里士的攻克薩非王朝的開始，1501年5月伊斯邁爾一世立大不里士為其首都，自稱為阿塞拜疆沙阿，他繼續向伊朗西北擴展他的領域。1502年他自稱伊朗沙阿。此後他擊退了鄂圖曼帝國的進攻，消滅了白羊王朝的餘黨，並繼續擴張：1503年他占領哈馬丹、1504年設拉子和克爾曼，同年入侵馬贊德蘭終結阿弗拉西亞布王朝在此地的統治、1507年納傑夫和卡爾巴拉、1509年巴格達、1510年呼羅珊和赫拉特。1511年烏茲別克人被逐到阿姆河以北，他們在那裡占領了撒馬爾罕建立了一個自己的王朝。在伊斯邁爾一世統治時期宮廷里使用的是阿塞拜疆語。
與此同時1507年沒有海軍的薩非王朝將霍爾木茲海峽上的島嶼失給了葡萄牙人。
1514年鄂圖曼蘇丹塞利姆一世突襲薩非王朝，薩非的軍隊被迫撤退。當時薩非軍隊使用刀劍和弓箭作為武器，而鄂圖曼軍隊則裝備有火槍和大炮。1514年8月23日在大不里士以西兩軍交鋒，薩非軍隊大敗，他們在撤退時採取了焦土政策，史稱查爾迪蘭戰役。雖然鄂圖曼軍隊得以入駐大不里士，但是他們無法繼續向波斯高地進兵追逐薩非軍隊，年冬他們被迫撤軍。
到了1530年代沙阿太美斯普一世和蘇丹蘇萊曼一世在位時期，薩非王朝與鄂圖曼再度發生戰爭，戰事斷斷續續，直到1550年代中期。薩非王朝為了對付鄂圖曼，聯合奧地利的哈布斯堡王朝，進行互相支援的軍事行動，是為哈布斯堡-波斯同盟。
伊斯邁爾一世本人是什葉派，他下令什葉派為國教，違反者要被處死刑，瘋狂迫害遜尼派。官方與他們的土庫曼士兵以及一般平民雖然也屬什葉派，但兩者的宗教觀有相當程度的差異。一般平民、士兵對伊斯蘭信仰的觀念與實踐接近薩滿教，也因此對伊斯蘭教法的觀點較為彈性寬鬆的蘇菲教派與教團在此時的伊朗擁有相當大的影響力。他們有泛神論的傾向，認為在自然預兆中看到神的存在，因此被稱為青草崇拜者。他們的精神領袖稱為dede。該字原指祖父，此用其衍伸意老者、德高望重的人物，泛指什葉派與蘇菲教團的宗教領袖。官方一直禁止這類活動。
阿拔斯一世在宮廷陰謀的暗殺下倖存之後於1587年登基。他認識到他的軍隊的無能，這使鄂圖曼帝國多次擊敗薩非軍隊，占領了格魯吉亞和亞美尼亞，而烏茲別克人則占領了東部的馬什哈德和錫斯坦。首先他於1590年與鄂圖曼帝國達成和平協議，將西北地區讓給鄂圖曼帝國。然後他僱傭了一位英國將軍來重組他的軍隊，使它變為一支受薪的、訓練良好的、類似於歐洲正規軍的軍隊。他引入了火藥。
他首先向烏茲別克開戰，於1598年重占希拉特和馬什哈德。然後他開始對鄂圖曼帝國回擊，到1622年他得以重占巴格達、伊拉克東部和高加索省份。1602年他將葡萄牙逐出巴林，在英國海軍的幫助下於1622年重占波斯灣中的霍爾木茲。他擴大了與不列顛東印度公司和荷蘭東印度公司之間的貿易關係。這樣一來阿拔斯對內也得以擺脫了對紅頭的依賴，加強了中央政府。
鄂圖曼帝國與薩非王朝之間對伊拉克富饒的平原的爭奪戰持續了150年。伊斯邁爾一世於1509年占領巴格達，但是1534年蘇萊曼一世就奪回了巴格達，1623年薩非王朝再占巴格達，但是1638年穆拉德四世再次奪回。1639年雙方在席林堡（Qasr-e-Shirin）簽署了一個條約來確定薩非王朝與鄂圖曼帝國之間的邊界。直到今天伊朗西北與土耳其東南的邊界依然是當時確立的。這場遜尼派與什葉派之間的拉鋸戰至今反映在伊拉克的宗教分歧中。
1609年到1610年薩非王朝與庫爾德人之間爆發了一場血腥的戰爭。這場戰爭的原因是伊朗西北烏魯米耶湖附近地區的一座城堡。當地的庫爾德人酋長試圖在鄂圖曼帝國與薩非王朝之間保持獨立，他重建這座城堡被薩非王朝看作是一個獨立的姿態，因此威脅到了薩非王朝對其西北地區的統治。許多其他庫爾德人首領（包括馬哈巴德的酋長）也開始從伊朗獨立。從1609年11月到1610年夏薩非軍隊對這座城堡進行了長久和血腥的圍困戰後城堡失陷。阿拔斯下令血洗整個省份並將許多庫爾德部落遷往呼羅珊。直到今天在呼羅珊地區還有近170萬庫爾德人，他們是當時被迫遷居的庫爾德人的後裔。
由於阿拔斯一世特別怕人刺殺他，他對他自己家裡被懷疑的人非常殘忍，這些人不是被殺就是被弄瞎。他的一個兒子被因此處死，兩個被弄瞎。由於他的另兩個兒子在他生前都死了，他1629年1月19日逝世時沒有男的繼承人。
從17世紀開始紅頭的勢力開始衰弱，過去的民兵逐漸演化為管理機構和官僚。一個新的商人階層逐漸強大起來，他們主要有亞美尼亞人、格魯吉亞人和印度人組成。
阿拔斯一世漫長的統治時期薩非王朝達到了其頂點，它包括今天的伊朗、伊拉克、亞美尼亞、阿塞拜疆、格魯吉亞以及土庫曼斯坦、烏茲別克、阿富汗和巴基斯坦的部分。
薩非王朝時期土庫曼人與波斯人之間的關係
編輯
伊斯邁爾一世建立薩非王朝時最大的問題在於統一由土庫曼人組成的持士兵生活的紅頭與由主要持官僚和宗教生活的波斯人。在這個過程中衝突是不可避免的，因為紅頭不是傳統的伊朗人。從1508年到1524年伊斯邁爾一世相繼任命了五位波斯人為省長（同時也是該省的軍事長官），其中第二位在戰場上他的紅頭士兵不服從他的命令，戰敗陣亡，第四位和第五位被他的紅頭下手謀殺。
伊朗位於當時正在發展的歐洲、伊斯蘭中亞和印度之間，這個橋梁位置為它的經濟帶來了發展。16世紀裡通向印度的絲綢之路再次復甦，這條路通過伊朗北部。阿拔斯一世還直接支持與歐洲的貿易。尤其英國和荷蘭非常喜歡伊朗的地毯、絲綢和紡織品。其它出口品有馬、羊毛、珍珠和在印度作為調味品的杏仁。主要進口品有硬幣、紡織品、香料、金屬、咖啡和糖。
在薩非王朝的保護下文化得到發展。伊斯邁爾一世本人使用阿塞拜疆語、波斯語和阿拉伯語寫詩，太美斯普一世是一位畫家，阿拔斯一世則認識到促進藝術對商業的好處——工藝品占伊朗出口的很大部分。
在這段時間裡手工業如制瓦、陶瓷和紡織業得到發展，細密畫、編書、裝飾和書法獲得巨大發展。16世紀裡編織地毯從一個游牧民族和農民的副工業發展為一個完整的工業，包括設計和生產的專業化。大不里士是這個工業的中心。
書法家和畫家瑞沙·阿巴西（Reza Abbasi，1565年-1635年）使用傳統的形式和材料，但將新的素材引入波斯繪畫——半裸的婦女、青年、愛人。他的繪畫和書法對薩非時期的藝術家有深刻的影響，這些藝術家被統稱為「伊斯法罕畫派」。17世紀與其它文化，尤其是歐洲文化的接觸為伊朗藝術家帶來了新的靈感，他們接受了新的手法、透視和油畫。太美斯普一世時期製作的史詩《列王紀》是繪畫和書法的典範。
伊斯法罕是薩非王朝時期建築的典範。阿拔斯一世1598年遷都後在這裡建立了大量建築物：帝國清真寺、王宮等等。
由於詩歌沒有獲得薩非王朝的支持，在這段時間裡詩歌的發展停滯。卡扎爾體逐漸演化為一種華躁的格式，而其內容則受到了宗教的束縛。
在17世紀裡除了它的兩個傳統敵人，奧斯曼帝國和烏茲別克外，伊朗還有了兩個新的強敵。莫斯科公國在16世紀裡擺脫了金帳汗國的統治，後發展成俄羅斯沙皇國，開始將其勢力伸向高加索山脈和中亞。在東邊，印度的莫臥兒帝國向阿富汗發展，占領了坎大哈和希拉特。
在17世紀裡東西方之間的貿易道路也開始離開了伊朗，使得貿易和商業衰落。此外阿拔斯一世所建立的正規軍雖然在短期里獲得了軍事勝利，但是在長期里通過它所造成的繁重的稅收和對各省的控制削弱了國家的力量。17世紀下半葉薩非王朝與阿瑜陀耶王國建立了密切的外交和經濟接觸。
除阿拔斯二世外阿拔斯一世後的沙阿全部都極度昏庸。1666年阿拔斯二世之死標誌着薩非王朝衰落的開始。雖然面臨國庫空虛和外患的境況；但是這些後來的沙阿生活非常奢侈。據說蘇萊曼一世接連八年不出他的後宮，沙阿侯賽因是個酒鬼。這些沙阿施加重稅、打擊投資、促進了官員的腐敗。
薩非王朝的邊界多次受到劫掠：俾路支部落於1698年劫掠克爾曼，阿富汗人於1717年劫掠呼羅珊，美索不達米亞不斷受到半島阿拉伯人的洗劫。侯賽因試圖強迫阿富汗的遜尼派改為什葉派，結果一位普什圖酋長造反，擊敗了薩非軍隊。1722年他的兒子入侵伊朗東部，圍攻和占領了伊斯法罕，自稱為波斯沙阿。
最後阿夫沙爾王朝的納迪爾沙阿，本來是一個呼羅珊紅頭部落的奴隸，但是上升為軍事領袖，得以將阿富汗人逐出。他成為伊朗的軍事強人並開始向外擴張，他的軍隊一直攻到德里，但是他沒有鞏固他的波斯基地，結果使得他的軍隊力量耗竭。在太美斯普二世時期他已經成為了伊朗的實際統治者，1736年他在年幼的阿拔斯三世死後自己登上了王位。
1747年納迪爾沙阿被刺殺後薩非王朝王室後裔又被立為伊朗沙阿，但是這個短時間統治的目的只不過是為了為桑德王朝提供一個合法的過渡藉口。1760年伊斯邁爾三世短暫的傀儡統治就結束了，卡里姆汗覺得他的力量已經足夠鞏固，他正式登基，結束了薩非王朝。
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