藩主は毛利家、始祖は長府藩初代藩主毛利秀元（毛利元就の孫）の三男・毛利元知である。長府藩と知行地が交雑しているが、石高はおよそ1万石であった。
承応2年（1653年）、毛利元知が、甥に当たる長府藩主毛利綱元から1万石の分知を受けて立藩した。これは、慶安3年（1650年）に没した秀元の遺言によるものである。長州支藩の長府藩からの支藩という異例の立藩については、長府藩祖である秀元の女婿で老中・稲葉正則への強力な働きかけで実現したものとも言われている。
享保3年（1718年）、2代藩主元平が断絶していた長府藩を再興するため転出したため（長府藩6代藩主毛利匡広）、藩は一旦断絶した。享保14年（1729年）、元平の死に際し、七男毛利政苗に1万石が分知され、清末藩が再興された。
4代藩主匡邦は藩校・育英館を創設するなど藩政改革に努めたが、財政の窮乏化を招き、内部対立も進んだ。匡邦の嫡子が早世したことから、縁戚に当たる5代政明を養子に迎えたが、匡邦以降の藩主も他家からの養子が入ることが続いたため、家中騒動が多かった。毛利家は長州藩やその支藩で吉川家の岩国藩を除き、家紋（代紋）はいずれも「一文字三星」を使用しているが、伊達家の「竹に雀」や徳川一門の「三葉葵」と同様に、それぞれが少しずつ違うものとなっている。
幕末期の8代藩主元純は長州征討で石州口の指揮官となった。
現在の清末毛利家当主は、毛利元晶である。
- 毛利家
外様 1万石
- 元知（もととも）〔従五位下、刑部少輔〕
- 元平（もとひら）〔従五位下、甲斐守〕
- 政苗（まさなり）〔従五位下、讃岐守〕
- 匡邦（まさくに）〔従五位下、讃岐守〕
- 政明（まさあき）
- 元世（もとよ） 〔従五位下、讃岐守〕
- 元承（もとつぐ）〔従五位下、出雲守〕
- 元純（もとずみ）〔従五位下、讃岐守〕
- 内藤家
- 平野家
- 渡邊家
- 片見家
- 長沼家
