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非相同末端結合 - Wikipedia
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非ひ相あい同どう末端まったん結合けつごう

非ひ相あい同どう末端まったん結合けつごう（ひそうどうまったんけつごう、non-homologous end joining (NHEJ)) とは、DNA二に重じゅう鎖くさり切断せつだんのDNA修復しゅうふくメカニズムの一ひとつである。DNA末まつ端はしを直接ちょくせつ繋つなぎ合あわせるため、相あい同どう組くみ換かえと異ことなり姉妹しまい染色せんしょく分ぶん体からだを必要ひつようとせず、すべての細胞さいぼう周期しゅうき内ないにおいて機能きのうする一方いっぽう、DNA末端まったんの接合せつごう部ぶにおいて変異へんいが起おこりやすい[1]。DNA破損はそんで生しょうじた二に重じゅう鎖くさり切断せつだんの修復しゅうふくのほか、抗体こうたい遺伝子いでんしの組くみ換かえシステムであるV(D)J組ぐみ換かえ、クラススイッチ組くみ換かえで生しょうじるDNA二に重じゅう鎖くさり切断せつだんの結合けつごうも行おこなう[1]。NHEJは典型てんけい的てきなものと(classical NHEJ(C-NHEJ)と、DNA末端まったんのマイクロホモロジーを利用りようする代替だいたい的てきなもの(alternative end joining (AEJ)、backup NHEJ (B-NHEJ)もしくはmicrohomology-mediated end joining (MMEJ))に分割ぶんかつされ、二ふたつの経路けいろにおいて関係かんけいするタンパク質たんぱくしつが異ことなる[1]。

ヒトにおけるNHEJ

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ヒトにおけるNHEJは真ま核かく生物せいぶつ全体ぜんたいで共通きょうつうしたメカニズムを持もつが、 例たとえば酵母こうぼにおいては主要しゅようなタンパク質たんぱくしつの一ひとつであるDNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs)が存在そんざいしないという意味いみで多少たしょう異ことなる[2]。NHEJは三みっつのステップに分割ぶんかつでき、対たい合ごう(synapsisもしくはend bridging)、末端まったん処理しょり(end processing)、末端まったん結合けつごう(end joiningもしくはライゲーション)となっている。ヒトのNHEJにおいて主おもなタンパク質たんぱくしつは、Ku70とKu80からなるKu異性いせい二に量りょう体たい(Ku)、DNA-PKcs、Artemis、DNA polymerase μみゅー(pol μみゅー)、DNA polymerase λらむだ(pol λらむだ)、XRCC4、DNA ligase IV(LigIV)、XLF/Cernunnos(XLF)、Paralog of XRCC4 and XLF(PAXX)[1][3]だが、他ほかにもMRN複ふく合体がったい[4]、53BP1[5][6]、PNKP、Aprataxin、APLF、TdT, WRNなどのタンパク質たんぱくしつも関係かんけいしていることが知しられている[1]。以下いかに述のべるNHEJのステップは典型てんけい的てきなものであり、時とき系列けいれつ的てきにどのタンパク質たんぱくしつがいつ招集しょうしゅうされるか、KuがDNAに結合けつごうすることがNHEJを開始かいしする引ひき金がねであること以外いがい未いまだはっきりとしてない。

対たい合ごう

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DNA二に重じゅう鎖くさり切断せつだんによって生しょうじたDNA末まつ端はしにKuが結合けつごうし、DNA-PKcsがKu80のC末端まったんにある12残ざん基もとからなるペプチドを通とおしてDNA末端まったんに招集しょうしゅうされ、DNA、Ku、DNA-PKcsで構成こうせいされるDNA-PK複ふく合体がったい(DNA-PK)を形成けいせいする[7][8]。DNA-PK同士どうしが相互そうご作用さようすることでDNA末まつ端はしが対たい合あわされ、また対たい合あわしたDNA-PKは自己じこリン酸化さんかすることでDNA末まつ端はしを次つぎのステップである末端まったん処理しょりと末端まったん結合けつごうのためにアクセス可能かのうとする[9]。なおDNA-PK以外いがいにもXRCC4とXLFの複ふく合体がったいで構成こうせいされるタンパク質たんぱくしつフィラメントも対たい合ごうに関係かんけいしているとも報告ほうこくされている[10]。さらにXRCC4とXLFのパラログであるPAXXがKuと相互そうご作用さようすることで、NHEJタンパク質たんぱくしつをDNA損傷そんしょう部分ぶぶんに安定あんてい化かさせ、NHEJを促進そくしんすることが知しられている[3][11][12]。

末端まったん処理しょり

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DNA末端まったんの構造こうぞうは破損はそんの状況じょうきょうによって異ことなり、場合ばあいによっては対たい合あわされた二ふたつのDNA末まつ端はしがLigIVによって直接ちょくせつ結合けつごう不可能ふかのうなため、ヌクレアーゼやポリメラーゼなどによって処理しょりされる。ArtemisヌクレアーゼはDNA-PKcsと複ふく合体がったいを形成けいせいし、C末端まったんのリン酸化さんかを通とおして活性かっせい化かされ、ヘアピンDNAをオープンする機能きのうを持もつ[13]。またエンドヌクレアーゼ活性かっせいを持もつことも知しられている[1]。相補そうほ的てきDNAが欠損けっそんしている部分ぶぶんは、pol μみゅーもしくはpol λらむだによって修復しゅうふくされる。これらのポリメラーゼはBRCTドメインを持もち、Kuおよび（または）LigIV/XRCC4と相互そうご作用さようすることによってDNA末端まったんに招集しょうしゅうされる[14]。またearly lymphoid cellに置おいては、同おなじポリメラーゼXファミリーに属ぞくするTdTもBRCTドメインを通とおしてKuとLigIV/XRCC4複ふく合体がったいと相互そうご作用さようし、V(D)J組ぐみ換かえの末端まったん処理しょりステップにおいて機能きのうする[15]。他ほかにもKu自身じしんリアーゼとして機能きのうし[16]、PNKP、Aprataxin、APLFもFHAドメインを通とおしてCK2によってリン酸化さんかされたXRCC4と相互そうご作用さようしDNA末まつ端はしの処理しょりを行おこなう[1]。

末端まったん結合けつごう

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DNA末端まったんの結合けつごうはLigIV、XRCC4、XLFで構成こうせいされるリガーゼ複ふく合体がったいによって行おこなわれる。これらの複ふく合体がったいはそれぞれのタンパク質たんぱくしつがDNA-PKと相互そうご作用さようすることでDNA末まつ端はしに招集しょうしゅうされる。LigIV単体たんたいでDNAリガーゼとして機能きのうするが、XRCC4無むしではタンパク質たんぱくしつレベルで不安定ふあんていであり、in vivoにおいて常つねにLigIV/XRCC4複ふく合体がったいとして存在そんざいしていると考かんがえられている[17]。またXLFはミスマッチDNAのライゲーション[18]やLigIVの再さいアデニル化かの活性かっせい化か[19][20]などの補佐ほさ的てきな役割やくわり持もつことが知しられている。

NHEJタンパク質たんぱくしつ遺伝子いでんしの異常いじょうによる遺伝いでん病びょう

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これまでにDNA-PKcs[21]、LigIV[22]、Artemis[23]、XLF[24]、XRCC4[25][26]の遺伝子いでんし異常いじょうによって引ひき起おこされる難病なんびょうが知しられている。

LIG4症候群しょうこうぐん

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LIG4遺伝子いでんしの変異へんいにより機能きのうが低下ていかしたLigIVが翻訳ほんやくされることによって引ひき起おこされる難病なんびょう。特徴とくちょうとして小頭こがしら症しょう、放射線ほうしゃせん感受性かんじゅせい、発育はついく遅延ちえん、血球けっきゅう減少げんしょう、免疫めんえき不全ふぜんなどが見みられる[23]。患者かんじゃによっては重症じゅうしょう複ふく合ごう型がた免疫めんえき不全ふぜん(SCID)[27][28][29]や白血病はっけつびょう[30][31]、悪性あくせいリンパ腫りんぱしゅ[32]も発症はっしょうする。LIG4症候群しょうこうぐんの患者かんじゃに共通きょうつうして見みられる症状しょうじょうは免疫めんえき不全ふぜんというより、極端きょくたんな成長せいちょう阻害そがいであることが知しられている[33]。

引用いんよう文献ぶんけん

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