℞-only στις περισσότερες χώρες, περιορισμένο χωρίς συνταγή σε κάποιες χώρες, η παρασκευή και κτηνιατρική χρήση έχει απαγορευτεί σε Ινδία, Νεπάλ και Πακιστάν λόγω επικείμενης εξαφάνισης των τοπικών γυπών
Ήπαρ, οξειδωτικό, κυρίως από τοCYP2C9, αλλά καταCYP2C8, CYP3A4, καθώς και σύζευξη με γλυκουρονιδίωση (UGT2B7) και θείωση;[4]δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες
Ηδικλοφαινάκη ή δικλοφενάκη, που πωλείται μετην επωνυμία Voltaren μεταξύ άλλων, είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ ή NSAID) που χρησιμοποιείται γιατη θεραπεία του πόνου καιτωνφλεγμονωδών παθήσεων όπως ηουρική αρθρίτιδα. Λαμβάνεται από το στόμα, διορθικά σε υπόθετο, χρησιμοποιείται με ένεση ή εφαρμόζεται στο δέρμα.[7]Η ύφεση του πόνου διαρκεί έως και οκτώ ώρες.[6] Διατίθεται επίσης σε συνδυασμό μεμισοπροστόλησεμια προσπάθεια μείωσης των προβλημάτων στο στομάχι.[8]
Η δικλοφαινάκη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1965 από τηνCiba-Geigyκαι εγκρίθηκε σε ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1988.[6][10] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 94ηπιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από οκτώ εκατομμύρια συνταγές.[11][12] Διατίθεται ως άλας νατρίου και καλίου.[8]
Η δικλοφαινάκη διατίθεται επίσης σε τοπικές μορφές και έχει βρεθεί ότι είναι χρήσιμη γιατηνοστεοαρθρίτιδα, αλλά όχι για άλλους τύπους μακροχρόνιου μυοσκελετικού πόνου.[16]
Μπορεί επίσης να βοηθήσει στηνακτινική κεράτωσηκαιτον οξύ πόνο που προκαλείται από μικρά στελέχη, διάστρεμμα και ερεθισμούς (μώλωπες).[17]
Σε πολλές χώρες,[18] οφθαλμικές σταγόνες πωλούνται γιατη θεραπεία οξείας και χρόνιας μη βακτηριακής φλεγμονής του πρόσθιου μέρους των ματιών (π.χ. μετεγχειρητικές καταστάσεις). Οι οφθαλμικές σταγόνες δικλοφαινάκης έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί γιατη διαχείριση του πόνου στην τραυματική βλάβη του κερατοειδούς.[19]
Προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική πορφυρία, καθώς η δικλοφενάκη μπορεί να προκαλέσει υποτροπές
Προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή, ενεργή αιμορραγία όπως εγκεφαλική αιμορραγία
ΤαΜΣΑΦ γενικά πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια τουδάγκειου πυρετού, καθώς προκαλεί (συχνά σοβαρή) τριχοειδή διαρροή και επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια.
Προσοχή σε ασθενείς με κατακράτηση υγρών ή καρδιακή ανεπάρκεια
Μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση νέας υπέρτασης ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης
Μπορεί να προκαλέσει σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΔΕΔ), τα οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα[20]
Η κατανάλωση δικλοφενάκης έχει συσχετιστεί με σημαντικά αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σεμια μελέτη που περιλαμβάνει τις κοξίμπη, δικλοφαινάκη, ιβουπροφαίνηκαιναπροξένη.[21] Αναφέρθηκαν επίσης επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος. Τα σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα αυξήθηκαν κατά περίπου το ένα τρίτο από τη δικλοφενάκη, κυρίως λόγω της αύξησης των σημαντικών στεφανιαίων επεισοδίων. Σε σύγκριση μετο εικονικό φάρμακο, από 1000 ασθενείς που χορηγήθηκαν δικλοφαινάκη για ένα χρόνο, τρεις άλλοι είχαν σοβαρά αγγειακά επεισόδια, ένα εκτων οποίων ήταν θανατηφόρο. Ο αγγειακός θάνατος αυξήθηκε σημαντικά από τη δικλοφενάκη (1,65).[21]
Το 2013, μια μελέτη διαπίστωσε ότι τα μεγάλα αγγειακά συμβάντα αυξήθηκαν κατά περίπου το ένα τρίτο μετη δικλοφαινάκη, κυρίως λόγω της αύξησης των σοβαρών στεφανιαίων επεισοδίων.[21]
Μετά τον εντοπισμό αυξημένων κινδύνων καρδιακών προσβολών μετον επιλεκτικό αναστολέα COX-2 ροφεροκοξίμπη το 2004, η προσοχή επικεντρώθηκε σε όλα τα άλλα μέλη της ομάδας ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της δικλοφαινάκης. Τα αποτελέσματα της έρευνας είναι ανάμεικτα, μεμιαμετα-ανάλυση δημοσιεύσεων και αναφορών έως τον Απρίλιο του 2006 που υποδηλώνουν σχετικά αυξημένο ποσοστό καρδιακών παθήσεων 1,63 σε σύγκριση με τους μη χρήστες.[22]Ο καθηγητής Πίτερ Βάισμπεργκ, Ιατρικός Διευθυντής του Βρετανικού Καρδιολογικού Ιδρύματος είπε, «Ωστόσο, ο αυξημένος κίνδυνος είναι μικρός και πολλοί ασθενείς με χρόνιο εξουθενωτικό πόνο μπορεί κάλλιστα να αισθάνονται ότι αυτός ο μικρός κίνδυνος αξίζει να ληφθεί γιανα ανακουφιστούν τα συμπτώματά τους». Μόνο ηασπιρίνη βρέθηκε ναμην αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων. Ωστόσο, αυτό είναι γνωστό ότι έχει υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γαστρικού έλκους από τη δικλοφαινάκη. Στη Βρετανία, η Ρυθμιστική Υπηρεσία γιατα Φάρμακα καιτα Προϊόντα Υγείας (MHRA) δήλωσε τον Ιούνιο του 2013 ότι το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από άτομα με σοβαρές υποκείμενες καρδιακές παθήσεις - άτομα που είχαν υποστεί καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή νόσο ή εγκεφαλικό επεισόδιο, συμβουλεύθηκαν να σταματήσουν νατο χρησιμοποιούν εντελώς.[23] Από τις 15 Ιανουαρίου 2015, το MHRA ανακοίνωσε ότι η δικλοφαινάκη θα επαναταξινομηθεί ως φάρμακο μόνο με ιατρική συνταγή (POM) λόγω του κινδύνου καρδιαγγειακών παρενεργειών.[24]
Μια επακόλουθη μεγάλη μελέτη 74.838 Δανών χρηστών ΜΣΑΦ ή κοξίμπων δεν βρήκε επιπλέον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη χρήση δικλοφαινάκης.[25]Μια πολύ μεγάλη μελέτη 1.028.437 Δανών χρηστών διαφόρων ΜΣΑΦ διαπίστωσε ότι «Η χρήση τουμη εκλεκτικού ΜΣΑΦ δικλοφαινάκη καιτου επιλεκτικού αναστολέα κυκλοοξυγενάσης-2 ροφεκοξίμπη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου (λόγος πιθανότητας, 1,91, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 1,62 έως 2,42 και λόγος αποδόσεων, 1,66, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 1,06 έως 2,59, αντίστοιχα), με αύξηση του κινδύνου που εξαρτάται από τη δόση.»[26]
Η δικλοφενάκη είναι παρόμοια εκλεκτικότητα στην COX-2 μετησελεκοξίμπη.[27]
Τα γαστρεντερικά παράπονα παρατηρούνται συχνότερα. Η ανάπτυξη έλκους και / ή αιμορραγίας απαιτεί άμεσο τερματισμό της θεραπείας με δικλοφενάκη. Οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν ένα γαστροπροστατευτικό φάρμακο ως προφύλαξη κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (μισοπροστόλη, ρανιτιδίνη 150 mg κατά τον ύπνο ή ομεπραζόλη 20 mg κατά τον ύπνο).
ΤαΜΣΑΦ «σχετίζονται με νεφρικές παρενέργειες που προκαλούνται από τη μείωση της σύνθεσης των νεφρικών προσταγλανδινών»[28]σε ευαίσθητα άτομα ή είδη ζώων και πιθανώς κατά τη μακροχρόνια χρήση σεμη ευαίσθητα άτομα, εάν η αντίσταση στις παρενέργειες μειώνεται μετην ηλικία. Ωστόσο, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν μπορεί να αποφευχθεί απλώς χρησιμοποιώντας έναν εκλεκτικό αναστολέα COX-2 επειδή, «Καιοι δύο ισομορφές των COX, COX-1 και COX-2, εκφράζονται στο νεφρό... Κατά συνέπεια, οι ίδιες προφυλάξεις σχετικά μετον νεφρικό κίνδυνο που ακολουθούνται γιαμη εκλεκτικά ΜΣΑΦ πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν χορηγούνται εκλεκτικοί αναστολείς COX-2.» Ωστόσο, η δικλοφενάκη φαίνεται να έχει διαφορετικό μηχανισμό νεφρικής τοξικότητας.
Μελέτες στο Πακιστάν έδειξαν ότι η δικλοφενάκη προκάλεσε οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε γύπες όταν έτρωγαν τα σφάγια ζώων που είχαν υποστεί πρόσφατα θεραπεία με αυτό. Τα ευαίσθητα στα φάρμακα είδη και μεμονωμένοι άνθρωποι θεωρούνται αρχικά ότι στερούνται γονιδίων που εκφράζουν συγκεκριμένα ένζυμα αποτοξίνωσης φαρμάκων.[29]
Έχουν αναφερθεί ψυχιατρικές παρενέργειες. Αυτά τα συμπτώματα είναι σπάνια, αλλά υπάρχουν σε αρκετά σημαντικούς αριθμούς γιανα συμπεριληφθούν ως πιθανές παρενέργειες. Αυτά περιλαμβάνουν κατάθλιψη, άγχος, ευερεθιστότητα, εφιάλτες και ψυχωσικές αντιδράσεις.[30]
Ο πρωταρχικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος γιατην αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική καιαναλγητική δράση θεωρείται ότι είναι η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδίνης με αναστολή της μεταβατικά εκφρασμένης συνθετάσης προσταγλανδίνης-ενδοϋπεροξειδίου-2 (PGES-2) επίσης γνωστή ως κυκλοξυγενάση-2 (COX-2). Φαίνεται επίσης να εμφανίζει βακτηριοστατική δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση βακτηριακού DNA.[31]
Η δράση μίας εφάπαξ δόσης είναι πολύ μεγαλύτερη (6 έως 8 ώρες) από την πολύ σύντομη ημιζωή 1,2-2 ωρών του φαρμάκου. Αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέρει στο ότι διατηρείται για πάνω από 11 ώρες στα αρθρικά υγρά.[32]
Η δικλοφαινάκη μπορεί επίσης να είναι ένα μοναδικό μέλος τωνΜΣΑΦ. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι αναστέλλει τις οδούς λιποξυγενάσης , μειώνοντας έτσι τον σχηματισμό τωνλευκοτριενίων (επίσης προφλεγμονώδη αυτοκοειδή). Μπορεί επίσης να αναστείλει τη φωσφολιπάση Α2 ως μέρος του μηχανισμού δράσης της. Αυτές οι πρόσθετες ενέργειες μπορεί να εξηγήσουν την υψηλή ισχύ της - είναι τοπιο ισχυρό ΜΣΑΦσε ευρεία βάση.[33]
Η χρήση δικλοφενάκης σε ζώα έχει αναφερθεί ότι οδήγησε σε απότομη μείωση του πληθυσμού τωνγύπωνστην ινδική υποήπειρο - μείωση 95% έως το 2003[34]και μείωση 99,9% έως το 2008. Ο μηχανισμός θεωρείται ότι είναι η νεφρική ανεπάρκεια.[35] Ωστόσο, η τοξικότητα μπορεί να οφείλεται στην άμεση αναστολή της έκκρισης ουρικού οξέος στους γύπες.[36]Οι γύπες τρώνε τα σφάγια των ζώων στα οποία έχει χορηγηθεί κτηνιατρική δικλοφενάκη και δηλητηριάζονται από τη συσσωρευμένη χημική ουσία,[37] καθώς οι γύπες δεν έχουν συγκεκριμένο ένζυμο γιατη διάσπαση της δικλοφαινάκης. Σεμια συνεδρίαση του Εθνικού Συμβουλίου Άγριας Ζωής τον Μάρτιο του 2005, η κυβέρνηση της Ινδίας ανακοίνωσε ότι προτίθεται να καταργήσει σταδιακά την κτηνιατρική χρήση της δικλοφαινάκης. Η μελοξικάμη είναι μια ασφαλέστερη εναλλακτική λύση γιατην αντικατάσταση της χρήσης της δικλοφαινάκης.[38] Είναι πιο ακριβό από τη δικλοφαινάκη, αλλά το κόστος μειώνεται καθώς περισσότερες φαρμακευτικές εταιρείες αρχίζουν νατην κατασκευάζουν.
Οιαετοί της στέπας έχουν την ίδια ευπάθεια στη δικλοφενάκη με τους γύπες και μπορεί επίσης να πέσουν θύματα αυτού.[39]Η δικλοφαινάκη έχει αποδειχθεί επίσης ότι βλάπτει είδη ψαριών γλυκού νερού όπως ηιριδίζουσα πέστροφα.[40][41][42][43] Αντίθετα, οιγύπες του Νέου Κόσμου, όπως ογαλόγυπας, μπορούν να ανεχθούν τουλάχιστον 100 φορές το επίπεδο δικλοφενάκης που είναι θανατηφόρο γιατα είδη τωνγυπών.[44]
«Η απώλεια δεκάδων εκατομμυρίων γύπων κατά την τελευταία δεκαετία είχε σημαντικές οικολογικές συνέπειες σε ολόκληρη την Ινδική υποήπειρο και αποτελεί πιθανή απειλή γιατην ανθρώπινη υγεία. Σε πολλά μέρη, οι πληθυσμοί άγριων σκύλων (Canis familiaris) έχουν αυξηθεί απότομα από την εξαφάνιση τωνΓύπων ως κυριότερων καταναλωτών κουφαριών άγριων και οικόσιτων οπληφόρων. Συνδεδεμένος μετην αύξηση του αριθμού των σκύλων είναι αυξημένος κίνδυνος λύσσας "[38]και θύματα σχεδόν 50.000 ανθρώπους.[45]Η κυβέρνηση της Ινδίας το αναφέρει ως μία από τις σημαντικότερες συνέπειες της εξαφάνισης ειδών γύπων. Μια σημαντική αλλαγή στη μεταφορά παθογόνων οργανισμών από γύπες σε άγριους σκύλους και αρουραίους θα μπορούσε να οδηγήσει σε πανδημία ασθένειας, προκαλώντας εκατομμύρια θανάτους σεμια πυκνοκατοικημένη χώρα όπως η Ινδία, ενώ τα πεπτικά συστήματα των γύπων καταστρέφουν με ασφάλεια πολλά είδη τέτοιων παθογόνων. Οι γύπες ζουν πολύ και αναπαράγονται αργά. Αρχίζουν την αναπαραγωγή μόνο στην ηλικία των έξι ετών και μόνο το 50% των νέων επιβιώνουν. Ακόμα κιανη κυβερνητική απαγόρευση εφαρμοστεί πλήρως, θα χρειαστούν αρκετά χρόνια γιανα ανακάμψει ο πληθυσμός γυπών.[46]
Η απώλεια των γύπων είχε κοινωνικό αντίκτυπο στην ινδική κοινότητα τωνΖωροαστρών Παρσί, η οποία παραδοσιακά χρησιμοποιεί γύπες γιατην διάθεση ανθρωπίνων πτωμάτων στους Πύργους της Σιωπής, αλλά τώρα είναι υποχρεωμένη να αναζητήσει εναλλακτικές μεθόδους ταφής.[38]
Παρά την οικολογική κρίση, η δικλοφαινάκη παραμένει διαθέσιμη σε άλλες χώρες, συμπεριλαμβανομένων πολλών στην Ευρώπη.[47] Εγκρίθηκε αμφιλεγόμενα για κτηνιατρική χρήση στηνΙσπανίατο 2013 και εξακολουθεί να είναι διαθέσιμη, παρά το γεγονός ότι η Ισπανία φιλοξενεί περίπου το 90% του πληθυσμού των γύπων της Ευρώπης καιμια ανεξάρτητη προσομοίωση που δείχνει ότι το φάρμακο θα μπορούσε να μειώσει τον πληθυσμό των γύπων κατά 1-8% ετησίως. Η ιατρική υπηρεσία της Ισπανίας παρουσίασε προσομοιώσεις που υποδηλώνουν ότι ο αριθμός των θανάτων θα ήταν αρκετά μικρός.[48][49]
↑Chung, CH (11 December 2017). «The use of Injectable Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Local Accident & Emergency Practice». Hong Kong Journal of Emergency Medicine9 (2): 65–71. doi:10.1177/102490790200900201.
↑ 8,08,18,2British national formulary : BNF 74 (74 έκδοση). British Medical Association. 2017. σελίδες 1033–1035. ISBN978-0857112989.
↑«Activity of diclofenac used alone and in combination with streptomycin against Mycobacterium tuberculosis in mice». International Journal of Antimicrobial Agents30 (4): 336–40. October 2007. doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.04.016. PMID17644321.
↑«Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs: high-risk subgroups and time course of risk». Arthritis and Rheumatism54 (5): 1378–89. May 2006. doi:10.1002/art.21887. PMID16645966.
↑«Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals». Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes3 (4): 395–405. July 2010. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.109.861104. PMID20530789.
↑«Renal effects of cyclooxygyenase-2-selective inhibitors». Journal of Pain and Symptom Management23 (4 Suppl): S15–20; discussion S21–3. April 2002. doi:10.1016/S0885-3924(02)00370-6. PMID11992745.
↑«The anti-bacterial action of diclofenac shown by inhibition of DNA synthesis». International Journal of Antimicrobial Agents14 (3): 249–51. April 2000. doi:10.1016/S0924-8579(99)00159-4. PMID10773497.
↑«Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part I: histopathological alterations and bioaccumulation in rainbow trout». Aquatic Toxicology68 (2): 141–50. June 2004. doi:10.1016/j.aquatox.2004.03.014. PMID15145224.
↑«Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part II: cytological effects in liver, kidney, gills and intestine of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)». Aquatic Toxicology68 (2): 151–66. June 2004. doi:10.1016/j.aquatox.2004.03.015. PMID15145225.
↑«Ultrastructural effects of pharmaceuticals (carbamazepine, clofibric acid, metoprolol, diclofenac) in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) and common carp (Cyprinus carpio)». Analytical and Bioanalytical Chemistry387 (4): 1405–16. February 2007. doi:10.1007/s00216-006-1033-x. PMID17216161.
Αυτό