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αあるふぁ1-アンチトリプシン

出典しゅってん: フリー百科ひゃっか事典じてん『ウィキペディア（Wikipedia）』
SERPINA1
PDBに登録とうろくされている構造こうぞう
PDBオルソログ検索けんさく: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧いちらん

1ATU, 1D5S, 1EZX, 1HP7, 1IZ2, 1KCT, 1OO8, 1OPH, 1PSI, 1QLP, 1QMB, 2D26, 2QUG, 3CWL, 3CWM, 3DRM, 3DRU, 3NDD, 3NDF, 3NE4, 3T1P, 7API, 8API, 9API, 4PYW, 5IO1

識別子しきべつし
記号きごうSERPINA1, A1A, A1AT, AAT, PI, PI1, PRO2275, alpha1AT, serpin family A member 1, nNIF
外部がいぶIDOMIM: 107400 MGI: 891967 HomoloGene: 20103 GeneCards: SERPINA1
遺伝子いでんしの位置いち (ヒト)
14番染色体 (ヒト)
染色せんしょく体たい14番ばん染色せんしょく体たい (ヒト)[1]
14番染色体 (ヒト)
SERPINA1遺伝子の位置
SERPINA1遺伝子の位置
バンドデータ無なし開始かいし点てん94,376,747 bp[1]
終点しゅうてん94,390,693 bp[1]
遺伝子いでんしの位置いち (マウス)
12番染色体 (マウス)
染色せんしょく体たい12番ばん染色せんしょく体たい (マウス)[2]
12番染色体 (マウス)
SERPINA1遺伝子の位置
SERPINA1遺伝子の位置
バンドデータ無なし開始かいし点てん103,913,190 bp[2]
終点しゅうてん103,925,234 bp[2]
RNA発現はつげんパターン


さらなる参照さんしょう発現はつげんデータ
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう• peptidase inhibitor activity
• protease binding
• 血漿けっしょうタンパク結合けつごう
• identical protein binding
• serine-type endopeptidase inhibitor activity
細胞さいぼうの構成こうせい要素ようそ• ゴルジ体たい
• endoplasmic reticulum lumen
• COPII-coated ER to Golgi transport vesicle
• エキソソーム
• endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane
• platelet alpha granule lumen
• 細胞さいぼう外がい領域りょういき
• 小しょう胞体
• ゴルジ膜まく
• 細胞さいぼう外がい空間くうかん
• intracellular membrane-bounded organelle
• ficolin-1-rich granule lumen
• collagen-containing extracellular matrix
生物せいぶつ学がく的てきプロセス• 止血しけつ
• negative regulation of peptidase activity
• platelet degranulation
• endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport
• COPII vesicle coating
• acute-phase response
• negative regulation of endopeptidase activity
• 凝固ぎょうこ・線せん溶系
• 好こう中ちゅう球だま脱だつ顆粒かりゅう
• 翻訳ほんやく後ご修飾しゅうしょく
出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
種たねヒトマウス
Entrez

5265

20704

Ensembl

ENSG00000197249
ENSG00000277377

ENSMUSG00000072849

UniProt

P01009

Q00898

RefSeq
(mRNA)
NM_001127707
NM_000295
NM_001002235
NM_001002236
NM_001127700

NM_001127701
NM_001127702
NM_001127703
NM_001127704
NM_001127705
NM_001127706

NM_009247

RefSeq
(タンパク質たんぱくしつ)
NP_000286
NP_001002235
NP_001002236
NP_001121172
NP_001121173

NP_001121174
NP_001121175
NP_001121176
NP_001121177
NP_001121178
NP_001121179

NP_033273

場所ばしょ
(UCSC)		Chr 14: 94.38 – 94.39 MbChr 14: 103.91 – 103.93 Mb
PubMed検索けんさく[3][4]
ウィキデータ
閲覧えつらん/編集へんしゅう ヒト閲覧えつらん/編集へんしゅう マウス

αあるふぁ1-アンチトリプシン（英えい: αあるふぁ1-antitrypsin、略称りゃくしょう: A1AT、αあるふぁ1AT、A1A、AAT）は、セルピンスーパーファミリーに属ぞくするタンパク質たんぱくしつであり、プロテアーゼインヒビターである。ヒトでは、SERPINA1遺伝子いでんしによってコードされる。古ふるい文献ぶんけんにおいてはserum trypsin inhibitor（STI）とも呼よばれており、こうした名称めいしょうは初期しょきの研究けんきゅうにおいてトリプシンインヒビターとしての能力のうりょくが顕著けんちょな特徴とくちょうであったためである。実際じっさいにはトリプシンだけでなくさまざまなプロテアーゼを阻害そがいするため、αあるふぁ1-プロテアーゼインヒビター（A1PI）、αあるふぁ1-アンチプロテアーゼ（A1AP）などと呼よばれることもある[5]。酵素こうそ阻害そがい剤ざいとして、炎症えんしょう細胞さいぼうの酵素こうそ、特とくに好こう中ちゅう球だまエラスターゼから組織そしきを保護ほごする。血ち中ちゅうの参考さんこう基準きじゅん値ちは0.9–2.3 g/Lであるが、急性きゅうせい炎症えんしょうに伴ともなって濃度のうどは何なん倍ばいにも上昇じょうしょうする[6]。

血ち中ちゅうのA1ATの量りょうが不十分ふじゅうぶん、または機能きのう的てき欠陥けっかんのあるA1ATが存在そんざいしている場合ばあい（αあるふぁ1-アンチトリプシン欠乏症けつぼうしょうなど）、好こう中ちゅう球だまエラスターゼはエラスチンを過剰かじょうに分解ぶんかいし、その結果けっか、肺はいの弾性だんせいが低下ていかして成人せいじんでは慢性まんせい閉塞へいそく性せい肺はい疾患しっかんなどの呼吸こきゅう器き合併症がっぺいしょうが引ひき起おこされる。正常せいじょうなA1ATは肝臓かんぞうで産さん生むされて体からだ循環じゅんかんに加くわわるが、欠陥けっかんのあるA1ATは肝臓かんぞうに蓄積ちくせきし、成人せいじんと小児しょうにの双方そうほうで肝硬変かんこうへんの原因げんいんとなる。

炎症えんしょう細胞さいぼうから放出ほうしゅつされる好こう中ちゅう球だまエラスターゼへの結合けつごうに加くわえて、A1ATは細胞さいぼう表面ひょうめんに局在きょくざいするエラスターゼにも結合けつごうする。この場合ばあいエラスターゼは酵素こうそとしては作用さようせず、その代かわりに細胞さいぼうが移動いどうするようシグナルを伝達でんたつする[7]。A1ATは肝臓かんぞうに加くわえて、骨髄こつづいのリンパ球だまと単たん球たま、小腸しょうちょうのパネート細胞さいぼうでも産さん生むされる[8]。

A1ATは内在ないざい性せいのプロテアーゼインヒビターであるが、医薬品いやくひんとしても利用りようされる。医薬品いやくひんとしてはヒトの血液けつえきから精製せいせいされており、αあるふぁ1-proteinase inhibitor (human) の一般いっぱん名めいとさまざまな商標しょうひょう名めい（Aralast NP、Glassia、Prolastin、Prolastin-C、Zemairaなど）で販売はんばいされている。組くみ換かえ型がたのA1ATも利用りよう可能かのうであるが、現在げんざいでは主おもに医学いがく研究けんきゅうで利用りようされている。

機能きのう[編集へんしゅう]

A1ATは52 kDaのセルピンである。医学いがく分野ぶんやにおいては最もっとも顕著けんちょなセルピンであると考かんがえられており、αあるふぁ1-アンチトリプシンと「プロテアーゼインヒビター」という語かたりはしばしば互換ごかん的てきに用もちいられる。

大だい部分ぶぶんのセルピンは、酵素こうそと共有きょうゆう結合けつごう的てきに結合けつごうすることで不ふ活性かっせい化かを行おこなう。こうした酵素こうそは局所きょくしょ的てきに比較的ひかくてき低てい濃度のうどで放出ほうしゅつされ、A1ATなどのタンパク質たんぱくしつによって迅速じんそくに除去じょきょされる。急性きゅうせい期きの反応はんのうでは、活性かっせい化かされた好こう中ちゅう球だまとその酵素こうそエラスターゼによる結合けつごう組織そしき線維せんいエラスチンの分解ぶんかいに伴ともなう組織そしき傷害しょうがいを限定げんてい的てきなものにするため、さらなる濃度のうど上昇じょうしょうが必要ひつようである。

全すべてのセルピンと同様どうよう、A1ATはβべーたシートとαあるふぁヘリックスからなる特徴とくちょう的てきな二に次じ構造こうぞうを持もっている。この領域りょういきの変異へんいによって、肝臓かんぞうで多量たりょう体たい化かして蓄積ちくせきする非ひ機能きのう的てきなタンパク質たんぱくしつとなる（小児しょうに肝硬変かんこうへん症しょう）。

疾患しっかんにおける役割やくわり[編集へんしゅう]

αあるふぁ1-アンチトリプシンの構造こうぞう（PDB: 1QLP）
詳細しょうさいは「αあるふぁ1-アンチトリプシン欠乏症けつぼうしょう」を参照さんしょう

このタンパク質たんぱくしつが関与かんよする疾患しっかんとしては常つね染色せんしょく体たい共ども優性ゆうせい遺伝いでんする疾患しっかんであるαあるふぁ1-アンチトリプシン欠乏症けつぼうしょうがある。A1ATの欠乏けつぼうのため阻害そがいが起おこらず、慢性まんせい的てきな組織そしき破壊はかいが引ひき起おこされる。その結果けっか特とくに肺はい組織そしきの損傷そんしょうが引ひき起おこされ、最終さいしゅう的てきには特徴とくちょう的てきな肺気腫はいきしゅの症状しょうじょうが引ひき起おこされる[9]。喫煙きつえんはA1ATがエラスターゼに結合けつごうする際さいの必須ひっす残ざん基もとであるメチオニン358番ばん（プロセシング前まえは382番ばん）の酸化さんかを引ひき起おこすことが示しめされており[10]、喫煙きつえん（または受動じゅどう喫煙きつえん）による肺気腫はいきしゅの主おもな機き序じょの1つであると考かんがえられている。A1ATは肝臓かんぞうで発現はつげんしており、タンパク質たんぱくしつをコードしている遺伝子いでんしの特定とくていの変異へんいは、タンパク質たんぱくしつのミスフォールディングと分泌ぶんぴつの異常いじょうを引ひき起おこし、肝硬変かんこうへんの原因げんいんとなる。

きわめて稀まれな形態けいたいとしてPiPittsburghと呼よばれるものがあり、M358R変異へんいによってA1ATはアンチトロンビンとして機能きのうするようになる。この変異へんいを持もつ人物じんぶつが出血しゅっけつ性せい素因そいんのために死亡しぼうしたという報告ほうこくがある[11]。

関節かんせつリウマチの患者かんじゃは、滑すべり液えき中なかのカルバミル化かされたA1ATに対たいする自己じこ抗体こうたいを産さん生むしていることが発見はっけんされている。このことは、A1ATが肺はい以外いがいでも抗こう炎症えんしょう作用さようまたは組織そしき保護ほご作用さようを果はたしている可能かのう性せいを示唆しさしている。これらの抗体こうたいはより重おも篤あつな疾患しっかん過程かていと関係かんけいしており、さらに疾患しっかんの発症はっしょうの何なん年ねんも前まえから観察かんさつされているため、関節かんせつ痛つうの患者かんじゃでの関節かんせつリウマチの発症はっしょうの予測よそく因子いんしとなる可能かのう性せいがある。そのため、カルバミル化かA1ATは関節かんせつリウマチのバイオマーカーとしての研究けんきゅうが行おこなわれている[12]。

命名めいめい[編集へんしゅう]

このタンパク質たんぱくしつはin vitroでトリプシンと共有きょうゆう結合けつごう的てきに結合けつごうし不可ふか逆ぎゃく的てきに不ふ活性かっせい化かするため、「アンチトリプシン」と命名めいめいされていた。トリプシンはペプチダーゼの1種しゅで、十二指腸じゅうにしちょうなどで活性かっせいを持もつ消化しょうか酵素こうそである。

「αあるふぁ1」はタンパク質たんぱくしつ電気でんき泳およげ動どう（英語えいご版ばん）時どきにおけるタンパク質たんぱくしつの挙動きょどうを表あらわしている。血ち中ちゅうのタンパク質たんぱくしつ要素ようそは、電気でんき泳およげ動どうによっていくつかのクラスターへ分離ぶんりされ、それらは陽極ようきょく側がわからアルブミン、αあるふぁ1‐グロブリン、αあるふぁ2‐グロブリン、βべーた‐グロブリン、γがんま‐グロブリン（免疫めんえきグロブリン）と呼よばれる。αあるふぁ1-アンチトリプシンはαあるふぁ1-グロブリンの主要しゅようなタンパク質たんぱくしつである[13]。

遺伝子いでんし[編集へんしゅう]

αあるふぁ1-アンチトリプシンをコードするSERPINA1遺伝子いでんしは14番ばん染色せんしょく体たい（英語えいご版ばん）の長ちょう腕うで（14q32.13）に位置いちしている[14]。

αあるふぁ1-アンチトリプシンはさまざまな集団しゅうだんで100以上いじょうの多た型かたが記載きさいされている。北欧ほくおう・西欧せいおうで最もっとも高こう頻度ひんどで見みられる変異へんいはZ変異へんい（Glu342Lys、rs28929474）と呼よばれている[15][16]。

生化学せいかがく的てき性質せいしつ[編集へんしゅう]

成熟せいじゅく型がたのA1ATは394アミノ酸あみのさんからなる1本ほん鎖くさりの糖とうタンパク質たんぱくしつで、多おおくのグリコフォームが存在そんざいする。3つのN結合けつごう型がたグリコシル化か部位ぶいには、主おもにいわゆる二に分岐ぶんき型がたのN-グリカンが結合けつごうしている。しかし、アスパラギン107番ばん残ざん基もとには三さん分岐ぶんき、さらには四よん分岐ぶんき型がたのN-グリカンが結合けつごうしており、かなりの不ふ均質きんしつ性せいがみられる。これらのグリカン中ちゅうに存在そんざいする負まけに帯電たいでんしたシアル酸さんの量りょうが異ことなるため、正常せいじょうなA1ATを等ひとし電でん点てん電気でんき泳およげ動どうで分析ぶんせきした際さいには不ふ均質きんしつ性せいが観察かんさつされる。また、フコシル化かされた三さん分岐ぶんき型がたN-グリカンにはいわゆるシアリルルイスX（英語えいご版ばん）エピトープを構成こうせいするフコースが存在そんざいしており、それによってこのタンパク質たんぱくしつに特定とくていのタンパク質たんぱくしつ-細胞さいぼう間あいだ認識にんしき性質せいしつが付与ふよされる。システイン256番ばん残ざん基もとはジスルフィド結合けつごうによって遊離ゆうりシステインを結合けつごうしていることが知しられている[17]。

医学いがく的てき利用りよう[編集へんしゅう]

IUPAC命名めいめい法ほうによる物質ぶっしつ名めい
臨床りんしょうデータ
販売はんばい名めい Aralast, Zemaira, Glassia, others[19]
Drugs.com monograph
ライセンス US Daily Med:リンク
法的ほうてき規制きせい
投与とうよ経路けいろ Intravenous
識別しきべつ
CAS番号ばんごう
 9041-92-3 チェック
ATCコード B02AB02 (WHO)
DrugBank DB00058 チェック
ChemSpider none チェック
UNII F43I396OIS チェック
ChEMBL CHEMBL4297879
化学かがく的てきデータ
化学かがく式しきC2001H3130N514O601S10
分子ぶんし量りょう44324.5
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αあるふぁ1-アンチトリプシン濃縮のうしゅく製剤せいざいは血液けつえきドナーの血漿けっしょうから調製ちょうせいされる。アメリカ食品しょくひん医薬品いやくひん局きょく（FDA）は、ヒト血漿けっしょう由来ゆらいのαあるふぁ1-アンチトリプシン製剤せいざい（Prolastin、Zemaira、Glassia、Aralas）の使用しようを承認しょうにんしている[20][21][22][23][24][25]。これらの製品せいひんはA1AT補充ほじゅう療法りょうほうで用もちいられ、患者かんじゃ1人にん当あたりのコストは毎年まいとし10万まんドルにのぼる[26]。週しゅう1回かい60 mg/kgの用量ようりょうで静しずか注ちゅうによる投与とうよが行おこなわれる。高こう用量ようりょうの投与とうよは付加ふか的てきな利益りえきをもたらさないが、休暇きゅうかなどによる毎週まいしゅう投与とうよの中断ちゅうだんを見越みこして行おこなわれることがある[27]。

Respreezaは2015年ねん8月がつにEUで医療いりょう目的もくてきの利用りようが承認しょうにんされた[28]。維持いじ療法りょうほうに対たいして処方しょほうされ、重度じゅうどのαあるふぁ1-アンチトリプシン欠乏症けつぼうしょうを抱かかえる成人せいじんで肺気腫はいきしゅの進行しんこうを遅おくらせるために用もちいられる。患者かんじゃは最適さいてきな薬理やくり学がく的てき・非ひ薬理やくり学がく的てき治療ちりょう下かに置おかれており、αあるふぁ1-アンチトリプシン欠乏症けつぼうしょうの治療ちりょう経験けいけんのある医療いりょう従事じゅうじ者しゃの評価ひょうかによる進行しんこう性せい肺はい疾患しっかんの証拠しょうこ（1秒びょう当あたりの努力どりょく肺活量はいかつりょう（FEV1）の低下ていかの予測よそく、歩行ほこう能力のうりょくの障害しょうがい、憎悪ぞうおの回数かいすうの増加ぞうか）が存在そんざいする必要ひつようがある。最もっとも一般いっぱん的てきな副作用ふくさようとしては、めまい、頭痛ずつう、呼吸こきゅう困難こんなん（息切いきぎれ）、吐はき気けがある。治療ちりょう中ちゅうにはアレルギー反応はんのうが観察かんさつされることがあり、その一部いちぶは重じゅう篤あつしである[28]。

歴史れきし[編集へんしゅう]

AxelssonとLaurellは1965年ねんに疾患しっかんの原因げんいんとなるA1ATのアレルが存在そんざいする可能かのう性せいを初はじめて示しめした[29]。

出典しゅってん[編集へんしゅう]

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関連かんれん文献ぶんけん[編集へんしゅう]

関連かんれん項目こうもく[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]

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