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ペチジン

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ペチジン
IUPAC命名めいめい法ほうによる物質ぶっしつ名めい
臨床りんしょうデータ
販売はんばい名めい Demerol
胎児たいじ危険きけん度ど分類ぶんるい
  • AUえーゆー: C
  • US: C
法的ほうてき規制きせい
依存いぞん性せい High
投与とうよ経路けいろ oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous
薬物やくぶつ動態どうたいデータ
生物せいぶつ学がく的てき利用りよう能のう50–60% (Oral), 80-90% (Oral, in cases of hepatic impairment)
血漿けっしょうタンパク結合けつごう65-75%
代謝たいしゃLiver
半減はんげん期き2.5-4 hours, 7-11 hours (liver disease)
排泄はいせつRenal
識別しきべつ
CAS番号ばんごう
 57-42-1 チェック
ATCコード N02AB02 (WHO)
PubChem CID: 4058
IUPHAR/BPS 7221
DrugBank DB00454 チェック
ChemSpider 3918 チェック
UNII 9E338QE28F チェック
KEGG D08343  チェック
ChEMBL CHEMBL607 チェック
化学かがく的てきデータ
化学かがく式しきC15H21NO2
分子ぶんし量りょう247.33g/mol
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ペチジン（英えい: Pethidine）、別名べつめいメペリジン（英えい: Meperidine）は、フェニルピペリジン（英語えいご版ばん）系けいの合成ごうせいオピオイド鎮痛ちんつう薬やくの一ひとつである[1][2][3][4][5][6]、1939年ねんにドイツで抗こうコリン薬やくとして合成ごうせいされ、その後ご鎮痛ちんつう作用さようが発見はっけんされた[7]。中枢ちゅうすうに作用さようして鎮痛ちんつう作用さようを示しめす。塩酸えんさん塩しおとして経口けいこう、皮下ひか注射ちゅうしゃ、筋肉きんにく内ない注射ちゅうしゃ、静脈じょうみゃく内ない注射ちゅうしゃで用もちいられる。中等ちゅうとう度どまたは重度じゅうどの疼痛とうつうに対たいする鎮痛ちんつう薬やくあるいは麻酔ますい前ぜん投与とうよ薬やくとして使用しようされる。日本にっぽんでの商品しょうひん名めいは「オピスタン」（田辺たなべ三菱みつびし製薬せいやく）または「ペチジン塩酸えんさん塩しお」（武田薬品工業たけだやくひんこうぎょう）。米国べいこくでは多おおくの医師いしに使用しようされており、1975年ねんの調査ちょうさでは60%の医師いしが急性きゅうせい疼痛とうつうに、22%の医師いしが重症じゅうしょう慢性まんせい疼痛とうつうに処方しょほうした[8]。

鎮痛ちんつう作用さよう、呼吸こきゅう抑制よくせい作用さようはモルヒネよりも弱よわい。モルヒネに比くらべてペチジンはより安全あんぜんで、依存いぞん性せいが弱よわく、推定すいていされる抗こうコリン効果こうかによって胆道たんどう痙攣けいれんや腎じん疝痛せんつう（英語えいご版ばん）への有効ゆうこう性せいは高たかい[3]と思おもわれていたが、これらは後のちに全すべて幻想げんそうであった事ことが判明はんめいし、少すくなくとも依存いぞん性せいリスクは同等どうとうで、胆道たんどう痙攣けいれんや腎じん疝痛せんつうへの効果こうかは他たのオピオイドに優越ゆうえつせず、毒性どくせいを持もつ代謝たいしゃ物ぶつ（ノルペチジン（英語えいご版ばん））のために他たのオピオイドより毒性どくせい、特とくに長期ちょうき投与とうよ時じの毒性どくせいが高たかいことが明あきらかとなった[3]。ノルペチジンはセロトニン作用さようを持もつので、他たのオピオイドと異ことなりペチジンの副作用ふくさようにはセロトニン症候群しょうこうぐんがある[3][4]。

規制きせい

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ペチジンは日本にっぽんで麻薬まやくに分類ぶんるいされている[9][10]。米国べいこくでは1970年ねんに規制きせい物質ぶっしつ法ほう（英語えいご版ばん）でスケジュールIIの麻薬まやく（ACSCN（英語えいご版ばん）9230）に指定していされている。ペチジン合成ごうせいの中なか間あいだ体たいA、B、Cも ACSCN9232、ACSCN9233、ACSCN9234 として規制きせいされている[11]。1961年ねんの麻薬まやく取扱とりあつかい条約じょうやくに記載きさいされており、ほとんどの国くにでモルヒネと同一どういつの管理かんり下か条件じょうけんにある。

効能こうのう・効果こうか

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経口けいこう薬やくは、「激はげしい疼痛とうつう時じにおける鎮痛ちんつう・鎮静ちんせい・鎮痙」に用もちいられる[9]。

注射ちゅうしゃ薬やくではさらに、

  • 麻酔ますい前ぜん投薬とうやく
  • 麻酔ますいの補助ほじょ
  • 無痛むつう分娩ぶんべん

での使用しようが認みとめられている[10]。

ペチジンは分娩ぶんべんで最もっとも広ひろく使用しようされているオピオイドである[12]が、他たのオピオイドが開発かいはつされると米国べいこくなどの一部いちぶの国くにでは頻用ひんようされなくなった[13]。薬物やくぶつ相互そうご作用さよう（特とくにセロトニン作用さよう）および神経しんけい毒性どくせいを持もつ代謝たいしゃ物ぶつ、ノルペチジン（英語えいご版ばん）が生しょうじるためである[6]。英国えいこくやニュージーランドでは今いまでも広ひろく用もちいられており[14]英国えいこくでは分娩ぶんべん時じの使用しようが推奨すいしょうされている[15]。ペチジンは腸ちょうの管かん腔内圧力あつりょくを低下ていかさせるので、憩いこい室しつ炎えんに対たいしては好このましい鎮痛ちんつう薬やくである[16]。

禁忌きんき

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下記かきの場合ばあいには禁忌きんきとされている[9][10]。

  • 重じゅう篤あつしな呼吸こきゅう抑制よくせいのある患者かんじゃ
  • 重じゅう篤あつしな肝かん障害しょうがいのある患者かんじゃ
  • 慢性まんせい肺はい疾患しっかんに続発ぞくはつする心不全しんふぜんのある患者かんじゃ
  • 痙攣けいれん状態じょうたい（てんかん重じゅう積せき症しょう、破傷風はしょうふう、ストリキニーネ中毒ちゅうどく）にある患者かんじゃ
  • 急性きゅうせいアルコール中毒ちゅうどくの患者かんじゃ
  • 既往きおうに製剤せいざい成分せいぶんに対たいする過敏かびん症しょうのある患者かんじゃ
  • MAO阻害そがい剤ざいを投与とうよ中ちゅうの患者かんじゃ

副作用ふくさよう

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重大じゅうだいな副作用ふくさようには、薬物やくぶつ依存いぞん、呼吸こきゅう抑制よくせい、錯乱さくらん、せん妄もう、痙攣けいれん、無む気き肺はい、気管支きかんし痙攣けいれん、喉頭こうとう浮腫ふしゅ、麻痺まひ性せいイレウス、中毒ちゅうどく性せい巨大きょだい結腸けっちょうがある[9]。注射ちゅうしゃ薬やくではさらに、ショック、アナフィラキシー様さま症状しょうじょうが挙あげられている[10]。

ペチジンでは一般いっぱん的てきなオピオイドの副作用ふくさようである嘔気、嘔吐おうと、鎮静ちんせい、眩暈げんうん、発汗はっかん、尿にょう閉、便秘べんぴが起おこるが、抗こうコリン作用さようのため縮ちぢみ瞳ひとみは発生はっせいしない。呼吸こきゅう抑制よくせいなどのペチジン作用さようを解毒げどくするためにはナロキソンなどの麻薬まやく拮抗きっこう薬やくが使用しようされる。抗こううつ薬やくである選択せんたく的てきセロトニン再さい取とり込こみ阻害そがい薬やくやモノアミン酸化さんか酵素こうそ阻害そがい薬やくを服用ふくようしている患者かんじゃでは、セロトニン症候群しょうこうぐんが発生はっせいする。経口けいこう的てきに長期間ちょうきかんペチジンを服用ふくようしている患者かんじゃでは、血ち中ちゅうノルペチジンが集積しゅうせきして痙攣けいれん発作ほっさが起おこることが多おおい。過か量りょう投与とうよ時じには、筋すじ弛緩しかん、呼吸こきゅう抑制よくせい、感覚かんかく鈍麻どんま、冷つめたく湿しめった肌はだ、低てい血圧けつあつ、昏睡こんすいが生しょうじる。経口けいこう服用ふくよう時じでも注射ちゅうしゃ時じでも、過か量りょう投与とうよすると死亡しぼうすることがある[17][18]。

相互そうご作用さよう

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ペチジンは、フラゾリドン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、プロカルバジン、セレギニン、トラニルシプロミンといったモノアミン酸化さんか酵素こうそ阻害そがい薬やくと重大じゅうだいな相互そうご作用さようを生しょうじる。これらの薬剤やくざいを服用ふくよう中ちゅうの患者かんじゃには、興奮こうふん、せん妄もう、頭痛ずつう、痙攣けいれん、異常いじょう高熱こうねつが発生はっせいする危険きけんがある。米国べいこくでは1984年ねんに死亡しぼう例れい（英語えいご版ばん）が発生はっせいした[19]。ペチジンにより脳のう内ないセロトニン濃度のうどが上昇じょうしょうするとされる。上記じょうきの他ほかにも筋すじ弛緩しかん薬やく、抗こううつ薬やくの一部いちぶ、ベンゾジアゼピン系けい薬物やくぶつ、エタノールと相互そうご作用さようする。

作用さよう機き序じょ

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詳細しょうさいは「オピオイド」を参照さんしょう

モルヒネと同様どうように、ペチジンはμみゅー-オピオイド受容じゅよう体たいアゴニストとして作用さようして鎮痛ちんつう効果こうかをもたらす[20]。

ペチジンはしばしば、麻酔ますい後ご振ふ戦せんの治療ちりょうに用もちいられる。この抗こう振ふ戦せん作用さようの機き序じょは完全かんぜんには解明かいめいされていない[21]が、κかっぱ-オピオイド受容じゅよう体たい刺激しげき作用さようが関係かんけいしているものと推定すいていされる[22]。

ペチジンの構造こうぞうはアトロピンやトロパンアルカロイド（英語えいご版ばん）に類似るいじしており、それらの効果こうかや副作用ふくさようをある程度ていど持もっていると考かんがえられる[23]。オピオイド作用さようや抗こうコリン作用さようの他ほかにも、ペチジンはナトリウムイオンチャネル（英語えいご版ばん）との相互そうご作用さようによる局所きょくしょ麻酔ますい作用さようがある。

ペチジンのin vitro での抗こう痙攣けいれん作用さようはその局所きょくしょ麻酔ますい作用さようによる。in vivo では抗こう痙攣けいれん作用さようはない[24]。

ペチジンにはドーパミン輸送ゆそう体たい（英語えいご版ばん）（DAT）および ノルアドレナリン輸送ゆそう体たい（英語えいご版ばん）（NET）の阻害そがい作用さように基もとづく刺激しげき作用さようもある。DAT阻害そがい作用さようの結果けっか、ペチジンはコカインと生理せいり食しょく塩水えんすいを区別くべつする訓練くんれんを積つんだ動物どうぶつにおいて、コカインであると錯覚さっかくさせる[25]。

4-フルオロペチジン（英語えいご版ばん）等ひとし、DATおよびNETを阻害そがいする事ことでモノアミン神経しんけい伝達でんたつ物質ぶっしつ（ドーパミンやノルアドレナリン）再さい取とり込こみを阻害そがいするペチジンアナログがいくつか合成ごうせいされている[26][27]。セロトニン症候群しょうこうぐんの症例しょうれいからセロトニン作動さどう性せい神経しんけいとの相互そうご作用さようが示唆しさされているが、決定けってい打だとなる実験じっけん結果けっかは得えられていない[25][27][28][29]。

ペチジンはモルヒネよりも脂あぶら溶性ようせいが高たかいので、作用さよう発現はつげんまでの時間じかんが短みじかい。臨床りんしょう効果こうかの継続けいぞく時間じかんは120〜150分ふんであるが、通常つうじょうは4〜6時じ間あいだ間隔かんかくで投与とうよされる。重症じゅうしょう疼痛とうつうあるいは体からだ動どうまたは咳嗽がいそうに伴ともなう疼痛とうつうに対たいするペチジンの有効ゆうこう性せいは、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォンよりも弱よわい[25][27][29]。

他たのオピオイド薬やくと同おなじ様さまに、ペチジンは身体しんたい的てき依存いぞんまたは精神せいしん的てき依存いぞんを起おこす可能かのう性せいがある。他たのオピオイド薬やくとよりも乱用らんようされる様ように思おもわれるのは、投与とうよ後ごに効果こうかが発現はつげんするまでの時間じかんが短みじかいためであろうか[30]。オキシコドン、ヒドロモルフォン、偽薬ぎやくと比較ひかくすると、ペチジンを健常けんじょう者しゃのボランティアに投与とうよした場合ばあいの幸福こうふく感かん、集中しゅうちゅう困難こんなん、混乱こんらん、精神せいしん運動うんどう機能きのう障害しょうがい、認識にんしき能力のうりょく低下ていかの程度ていどは一貫いっかんして他たより大おおきかった[31]。特とくに重おも篤あつでペチジンに特徴とくちょう的てきな副作用ふくさようは、痙攣けいれん、せん妄もう、不快ふかい感かん、振ふ戦せんなどのセロトニン症候群しょうこうぐんである。これらの症状しょうじょうは主おもに、または完全かんぜんに、代謝たいしゃ物ぶつの一ひとつであるノルペチジン（英語えいご版ばん）により引ひき起おこされる[27][29]。

薬物やくぶつ動態どうたい

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ペチジンは速すみやかに肝臓かんぞうで加水かすい分解ぶんかいされてペチジン酸さん（英語えいご版ばん）になるが、一部いちぶは脱だつメチル化かされてノルペチジンとなる。ノルペチジンの鎮痛ちんつう効果こうかはペチジンの半分はんぶんであるが、半減はんげん期きは8〜12時じ間あいだとペチジンより長ながい[32]ので、投与とうよを繰くり返かえすと体内たいないに蓄積ちくせきされ、腎じん障害しょうがいの原因げんいんとなる。またノルペチジンには痙攣けいれん誘発ゆうはつ作用さようと幻覚げんかく作用さようがある。代謝たいしゃ物ぶつによるこの毒性どくせいは、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド受容じゅよう体たい拮抗きっこう薬やくでは相殺そうさいできないので、間違まちがいなくノルアドレナリンの抗こうコリン効果こうかが原因げんいんであり、アトロピンとの立体りったい構造こうぞうの類似るいじ性せいに起因きいんするものであるが、薬理やくり学的がくてきには完全かんぜんには解明かいめいされていない。ペチジン代謝たいしゃ物ぶつの神経しんけい毒性どくせいは、他たのオピオイド薬やくとペチジンとの大おおきな違ちがいである。ペチジン代謝たいしゃ物ぶつはグルクロン酸さん抱合ほうごうされて尿にょう中ちゅうに排泄はいせつされる。

乱用らんよう

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米国べいこくの薬物やくぶつ乱用らんよう警告けいこくネットワーク（英語えいご版ばん）のデータに拠よると、有害ゆうがい・危険きけんなペチジンの使用しようは1997年ねんから2002年ねんに掛かけて減少げんしょうしており、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドンの増加ぞうかとは対照たいしょう的てきである[33]。米国べいこく内ないでのペチジンの紛失ふんしつまたは盗難とうなんは2000年ねんには32,447単位たんいであったものが2003年ねんには37,687単位たんいと16.2%増加ぞうかしている[34]。

世界せかい保健ほけん機関きかん（WHO）が1994年ねんに出版しゅっぱんした『アルコールと薬物やくぶつの用語ようご集しゅう』（Lexicon of alcohol and drug terms ）には、ペチジンは、“hazardous use”、“harmful use”、“dependence”と記載きさいされている[35]。WHOの定義ていぎでは、最初さいしょの2つの用語ようごが乱用らんよう、3つ目めの用語ようごが依存いぞん性せいを意味いみしている[35][36]。

構造こうぞう活性かっせい相関そうかん

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最初さいしょの定量ていりょう的てき構造こうぞう活性かっせい相関そうかん（QSAR）の研究けんきゅうは、モノアミン再さい取とり込こみ阻害そがい薬やくの芳香ほうこう族ぞく置換ちかん基もとを変更へんこうすると親和しんわ性せいがどの様ように変かわるかに焦点しょうてんが当あてられた[37][38]。

ニトリル先駆せんく物質ぶっしつ → ペチジン/類縁るいえん物質ぶっしつ Ki & IC50, µM
芳香ほうこう環たまき [3H]Pax [3H]CFT [3H]Dop
Ph ? → 0.413 ? → 17.8 ? → 12.6
p-F 10.1 → 0.308 45% → 10.7 8% → 47%
p-Cl 5.11 → 0.277 22.0 → 4.10 36% → 26.9
p-I 0.430 → 0.0211 8.34 → 3.25 36.7 → 11.1
p-Me 13.7 → 1.61 41.8 → 12.4 22% → 76.2
m,p-Cl2 0.805 → 0.0187 2.67 → 0.125 11.1 → 1.40
βべーた-Naph 0.125 → 0.0072 2.36 → 1.14 21.8 → 11.6
3回かいの実験じっけん結果けっかの平均へいきん値ち 100µMでの阻害そがい率りつ（%）

特とくに注意ちゅういすべき点てんは、p-ヨウ化物ばけものとβべーた-ナフチル誘導体ゆうどうたいの DAT（ドーパミン輸送ゆそう体たい）阻害そがい活性かっせい/SERT（セロトニン輸送ゆそう体たい）阻害そがい活性かっせい 比ひ である。

  • p-I, D/S = 155
  • βべーた-Naph, D/S = 158

マウスを用もちいた行動こうどう活性かっせい研究けんきゅうではいずれの化合かごう物ぶつもコカインの代替だいたいとはならず、LMA（歩行ほこう活動かつどう）刺激しげき薬やくとして不ふ活性かっせいであった。これはメチルフェニデート類縁るいえん物質ぶっしつがコカイン様ようの特徴とくちょうを示しめした事ことと直接ちょくせつ対照たいしょう的てきである。アリール基もとはDAT親和しんわ性せいが望のぞましいか否ひかまたはSERT親和しんわ性せいが必要ひつようか否ひかで選択せんたく可能かのうである[39]。

ペチジン（当初とうしょはメペリジン）は最初さいしょは選択せんたく的てきSERT阻害そがい（DAT非ひ阻害そがい）薬くすりとして発見はっけんされた。

続つづいて実験じっけんされたQSARでは、芳香ほうこう環たまきがm,p-Cl2フェニル基もとに固定こていされた。

m,p-Cl2メペリジンエステル
R CFT nM Para nM 比ひ
Et 125 18.7 6.7
Me 383 15.4 25
n-Pr 449 16.4 27
i-Pr 271 43.3 6.3
n-Bu 864 16.0 54
n-Pen 283 44.3 6.4

メペリジンのエステル結合けつごうは体内たいないで速すみやかに加水かすい分解ぶんかいされる。

A fourth paper on 3,4-ジクロロフェニルメペリジンの4番目ばんめの論文ろんぶんが2010年ねんに出版しゅっぱんされた[40]。

関連かんれん項目こうもく

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歴史れきし

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初はつの合成ごうせい鎮痛ちんつう薬やくとして、1939年ねんにドイツで開発かいはつされた。日本にっぽんで薬価やっか収載しゅうさいされたのは原はら末まつ（経口けいこう薬やく）が1955年ねん1月がつ[9]、注射ちゅうしゃ液えきが1956年ねん9月がつである[10]。

関連かんれん項目こうもく

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出典しゅってん

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参考さんこう文献ぶんけん

[編集へんしゅう]
  • 伊藤いとう勝昭かつあきほか編集へんしゅう 『新しん獣医じゅうい薬理やくり学がく 第だい二に版はん』 近代きんだい出版しゅっぱん 2004年ねん ISBN 4874021018
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