(Translated by https://www.hiragana.jp/)
線維芽細胞増殖因子 - Wikipedia コンテンツにスキップ

線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし

出典しゅってん: フリー百科ひゃっか事典じてん『ウィキペディア（Wikipedia）』
（FGFから転送てんそう）
FGF10とFGFR2bの細胞さいぼう外がいドメインの複ふく合体がったいの構造こうぞう

線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし（せんいがさいぼうぞうしょくいんし、英えい: Fibroblast growth factors、FGF[1]）は、血管けっかん新生しんせい、創傷そうしょう治癒ちゆ、胚はい発生はっせいに関係かんけいする成長せいちょう因子いんしの一種いっしゅ。FGFはヘパリン結合けつごう性せいタンパク質たんぱくしつで、細胞さいぼう表面ひょうめんのプロテオグリカンの一種いっしゅヘパラン硫酸りゅうさんと相互そうご作用さようを持もつことがFGFのシグナル伝達でんたつに不可欠ふかけつなことが明あきらかになっている。FGFは広範囲こうはんいな細胞さいぼうや組織そしきの増殖ぞうしょくや分化ぶんかの過程かていにおいて重要じゅうような役割やくわりを果はたしている。

FGFファミリー

[編集へんしゅう]

ヒトでは22種類しゅるい(ヒトFGF15のマウス相しょう同どう分子ぶんし種しゅであるFGF19を別種べっしゅとすれば、23種類しゅるい)のFGFが同定どうていされており、その全すべてが構造こうぞう類似るいじ性せいを持もつシグナリング分子ぶんしとして知しられている[2][3][4] 。

  • FGF1から10は、全すべて線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし受容じゅよう体たい(英えい: fibroblast growth factor receptor、FGFR)と結合けつごうする。FGF1は酸性さんせいFGF(またはaFGF)、FGF2は塩基えんき性せいFGF(またはbFGF)として知しられている。
  • FGF11から14は、FGF相しょう同どう因子いんし1から4(FHF1から4）として知しられ、他たのFGFとは機能きのうが異ことなるとされる。これらは配列はいれつにおいて他ほかのFGFとかなりの相あい同性どうせいが認みとめられるが、FGFRと結合けつごうしない[5]。また、他たのFGFが関係かんけいしない細胞さいぼう内ないプロセスに関与かんよすることから、別名べつめい「iFGF」とも呼よばれる[6] [7]。
  • FGF16から23は比較的ひかくてき最近さいきん発見はっけんされ、未知みちの部分ぶぶんが多おおい。FGF15はヒトFGF19のマウス相しょう同どう分子ぶんし種しゅである(そのためヒトFGF15は存在そんざいしない)。
  • ヒトFGF20はアフリカツメガエルFGF20(XFGF20)の相あい同どう分子ぶんしとして同定どうていされた[8][9]。キイロショウジョウバエにおける相あい同どう分子ぶんしは Branchless である[10]。
  • 他たのFGFが示しめす局所きょくしょ的てきな活性かっせいに対たいして、FGF19、FGF21、FGF23は全身ぜんしんへの作用さようを示しめす[11]。

FGF受容じゅよう体たい

[編集へんしゅう]
→「線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし受容じゅよう体たい」も参照さんしょう

哺乳類ほにゅうるいの線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし受容じゅよう体たいファミリーはFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4の4種類しゅるいからなる。これらは、3つの細胞さいぼう外がい免疫めんえきグロブリン型かたドメイン(D1から3)、膜まく透過とうか螺旋らせん型がたドメイン、チロシンキナーゼ活性かっせいを示しめす分子ぶんし内ないドメインで構成こうせいされる。FGFは受容じゅよう体たいのD2、D3ドメインと相互そうご作用さようを持もつ、D3との相互そうご作用さようが配はい位い子こ結合けつごうの特異とくい性せいにとって最もっとも重要じゅうようである(後述こうじゅつ)。D3ドメインはヘパラン硫酸りゅうさん結合けつごうを仲介ちゅうかいする。D1、D2ドメイン間あいだにある酸性さんせいアミノ酸あみのさん残ざん基もとがわずかに伸長しんちょうしており、自己じこ抑制よくせい機能きのうを示しめす。この「酸性さんせいの箱はこ」とも言いうべき構造こうぞうがヘパラン硫酸りゅうさん結合けつごう部位ぶいと相互そうご作用さようし、FGFが不在ふざいの時とき、受容じゅよう体たいの活性かっせい化かを防ふせいでいる。 選択せんたく的てきスプライシングが起おこるため、FGFR1、2、3、にはそれぞれb型がた、c型がたの変異へんい型がたがある。この機構きこうにより、7つの異ことなるシグナリングFGFRのサブタイプが細胞さいぼう表面ひょうめんに発現はつげんされる。それぞれのFGFRは特定とくていのFGFサブセットと結合けつごうする。同様どうようにほとんどのFGFは異ことなるFGFRのサブタイプと結合けつごうできる。FGF1は7種しゅの異ことなるFGFRを活性かっせい化か可能かのうなので、ユニバーサルリガンドと称しょうされることもある。対照たいしょう的てきにFGF7(角かく化か細胞さいぼう成長せいちょう因子いんし、英えい: 'keratinocyte growth factor、KGF)はFGFR2b(KGFR)とのみ結合けつごうする。 細胞さいぼう表面ひょうめんでのシグナル複ふく合体がったいは、2つの異ことなるFGF配はい位い子こ、2つの異ことなるFGFRサブユニット、1つまたは2つのヘパラン硫酸りゅうさん分子ぶんし鎖くさりからなる複ふく合体がったいであると信しんじられている。

歴史れきし

[編集へんしゅう]

線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんしは1973年ねんアーメリンによって下垂かすい体たい抽出ちゅうしゅつ物ぶつ中ちゅうに発見はっけんされた[12]。また、Gospodarowiczらによって牛うしの脳のう抽出ちゅうしゅつ物ぶつからも発見はっけんされ、バイオアッセイにより線維せんい芽め細胞さいぼうの増殖ぞうしょくに関かかわることがわかった[13]。さらに、同おなじ抽出ちゅうしゅつ物ぶつを酸性さんせい成分せいぶんと塩基えんき性せい成分せいぶんに分わけるとわずかに構造こうぞうの異ことなる2つの化合かごう物ぶつが得えられ、それぞれ酸性さんせい線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし（FGF1)と塩基えんき性せい線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし（FGF2)と名付なづけられた。FGF1とFGF2はアミノ酸あみのさん構成こうせいがほぼ同一どういつなタンパク質たんぱくしつであるが、異ことなる分裂ぶんれつ促進そくしん因子いんしとされた。ヒトFGF2は低てい分子ぶんし量りょう型がた(LWL)と高分子こうぶんし量りょう型がた(HWL)の2つのアイソフォームを持もつ[14] 。低てい分子ぶんし量りょう型がたFGF2は主おもに細胞さいぼう質しつに存在そんざいし自己じこ分泌ぶんぴつ(オートクリン)で作用さようする。一方いっぽう、高分子こうぶんし量りょう型がたFGF2は核かく内ないにあり、細胞さいぼう内ないで作用さようするイントラクリン機構きこうで活性かっせいを示しめす。FGF1とFGF2が単たん離はなれ同定どうていされて間あいだもなく、別べつの研究けんきゅうグループがヘパリン結合けつごう型がたのHBGF-1、HBGF-2を、更さらに別べつのグループが血管けっかん内皮ないひ細胞さいぼうを使つかったバイオアッセイで細胞さいぼう増殖ぞうしょくの作用さようを示しめすECGF1、ECGF2をそれぞれ単たん離はなした。これらのタンパク質たんぱくしつは後のちにGospodarowiczらが発見はっけんした酸性さんせいおよび塩基えんき性せいFGFと同一どういつであることがわかった。

機能きのう

[編集へんしゅう]

FGFは幅広はばひろい効果こうかを示しめす多た機能きのう性せいタンパク質たんぱくしつである。最もっとも一般いっぱん的てきには分裂ぶんれつ促進そくしん因子いんしとして作用さようするが、制御せいぎょ的てき効果こうか、形態けいたい学がく的てき効果こうか、内分泌ないぶんぴつ的てき効果こうかも示しめす。多様たような効果こうかを多様たような種類しゅるいの細胞さいぼうで発揮はっきするため、「多能たのう性せい成長せいちょう因子いんし」や「非特異ひとくい的てき(promiscuous)成長せいちょう因子いんし」と称しょうされることがある[15][16]。

生化学せいかがくや薬理やくり学がくにおける「非特異ひとくい性せい(promiscuity)」とは、一ひとつの受容じゅよう体たいに対たいしてどのくらい多様たような分子ぶんしが結合けつごうし反応はんのうを示しめしうるかを表あらわす概念がいねんである。FGFにおいては4つの受容じゅよう体たいサブタイプが20以上いじょうの異ことなるFGFリガンドにより活性かっせい化かされる。その結果けっか、FGFは、発生はっせいの過程かていでは、中ちゅう胚葉はいよう誘導ゆうどう、前後ぜんご軸じくパターン形成けいせい、四肢しし形成けいせい、神経しんけい系けい誘導ゆうどうと神経しんけい発生はっせいに関与かんよし、成熟せいじゅく組織そしきにおいては、血管けっかん新生しんせい、角かく化か細胞さいぼうの組織そしき化か、創傷そうしょう治癒ちゆの過程かていに関与かんよするなど、多おおくの機能きのうを持もっている[8][17]。

脊椎動物せきついどうぶつと無む脊椎動物せきついどうぶつの両方りょうほうにおいてFGFの機能きのうは極きわめて重要じゅうようであり、発生はっせいの過程かていでFGFの機能きのうに何なんらかの問題もんだいがあると、発達はったつ障害しょうがいにまで影響えいきょうが及およぶ[18][19][20][21]。FGF1とFGF2は血管けっかん内皮ないひ細胞さいぼうの増殖ぞうしょく促進そくしんと筒つつ状じょう構造こうぞうへの組織そしき化か、すなわち血管けっかん新生しんせい（既存きそんの血管けっかん系けいからの新あたらしい血管けっかんの成長せいちょう）を促進そくしんする重要じゅうような機能きのうを持もち、その効果こうかは血管けっかん内皮ないひ細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし(VEGF)や血小板けっしょうばん由来ゆらい成長せいちょう因子いんし(PDGF)などの血管けっかん形成けいせい因子いんしよりも高たかいとされている[22]。

血管けっかんの成長せいちょう促進そくしんと同様どうように、FGFは創傷そうしょうの治癒ちゆにおいても重要じゅうような役割やくわりを果はたす。FGF1とFGF2は血管けっかん新生しんせいと線維せんい芽め細胞さいぼうの増殖ぞうしょく作用さようを刺激しげきし、創傷そうしょう治癒ちゆの初期しょき段階だんかいに傷きずの空間くうかんを埋うめる肉芽組織にくがそしきを作つくる。FGF7とFGF10（それぞれケラチノサイト成長せいちょう因子いんしKGFとKGF2としても知しられる）は、上皮じょうひ細胞さいぼうの増殖ぞうしょく、移動いどう、分化ぶんかを刺激しげきすることで、傷きずついた皮膚ひふと粘膜ねんまく組織そしきの修復しゅうふくを促進そくしんする。また組織そしきの再さい構成こうせいにおいて直接ちょくせつ走はし化か性せいに影響えいきょうする。 FGFは中枢ちゅうすう神経しんけい系けいの発達はったつ期間きかんに、神経しんけい発生はっせい、軸じく索さく成長せいちょうと分化ぶんかに重要じゅうような役割やくわりを果はたし、また、成人せいじんの脳のうの機能きのう維持いじにとっても重要じゅうようである。このように、FGFは成長せいちょう期きと成人せいじん期きの両方りょうほうにおいてニューロンの生存せいぞんにとって主要しゅような決定けってい因子いんしである[23]。例たとえば、成人せいじんにおける海馬かいば(脳のう)内うちの神経しんけい形成けいせいはFGF-2に依よるところが大おおきい。加くわえて、少すくなくとも海馬かいばにおいてFGF-1とFGF-2はシナプスの柔軟じゅうなん性せいと記憶きおくと学習がくしゅうプロセスの制御せいぎょに関係かんけいしていると考かんがえられている[24]。

ほとんどのFGFは分泌ぶんぴつタンパク質たんぱくしつであり、ヘパラン硫酸りゅうさんと結合けつごうするため、ヘパラン硫酸りゅうさんプロテオグリカンを含ふくむ組織そしきの細胞さいぼう外がいマトリックスに取とり込こまれ、パラクリン的てきに局所きょくしょ作用さようを示しめす。しかし、ヘパラン硫酸りゅうさんとの結合けつごう力りょくが弱よわいFGF-19サブファミリー(FGF-19、21、23)は離はなれた組織そしき(腸ちょう、肝臓かんぞう、腎臓じんぞう、脂肪しぼう組織そしき、骨ほねなど)でエンドクリン的てきに作用さようする。例たとえば、FGF-19は小腸しょうちょうで生成せいせいされるが、FGFR4を発現はつげんしている肝かん細胞さいぼうに作用さようし、胆汁たんじゅう酸さん合成ごうせい経路けいろにおいて鍵かぎとなる遺伝子いでんしを抑制よくせいする。またFGF-23は骨ほねで生成せいせいされるがFGFR1を発現はつげんしている腎臓じんぞう細胞さいぼうの遺伝子いでんしに作用さようし、ビタミンDの合成ごうせいを調節ちょうせつし、ひいてはリン・カルシウムの恒常こうじょう性せいに影響えいきょうする。

構造こうぞう

[編集へんしゅう]

HBGF1の結晶けっしょう構造こうぞうは解明かいめいされており、IL-1βべーたとの関係かんけい性せいが知しられている。どちらのファミリーも12本ほん鎖くさりからなるβべーたシート構造こうぞうを有ゆうする[25][26][27]。 βべーたシート構造こうぞうはよく似にており、互たがいの結晶けっしょう構造こうぞうは重かさね合あわされるが、シートをつなぐループはあまり一致いっちしない（例たとえばβべーたストランド6と7の間あいだのループはインターロイキン-1βべーたの方ほうがやや長ながい）。

医薬品いやくひん

[編集へんしゅう]
  • トラフェルミン 遺伝子いでんし組くみ換かえbFGF（組くみ替かえヒト塩基えんき性せい線維せんい芽め細胞さいぼう成長せいちょう因子いんし:rhbFGF） は日本にっぽんで褥しとね瘡かさ、潰瘍かいよう、歯は周しゅう炎えんの適応てきおうを持もつ[28]。

関連かんれん項目こうもく

[編集へんしゅう]

参照さんしょう

[編集へんしゅう]
  1. ^ G. ルバーニ「“陰かげの血管けっかん”を育そだてて心臓しんぞう病びょうを治なおす」『日経にっけいサイエンス』第だい47巻かん第だい6号ごう、日経にっけいサイエンス社しゃ、2017年ねん、72頁ぺーじ。 
  2. ^ Finklestein S.P., Plomaritoglou A. (2001). “Growth factors”. In Miller L.P., Hayes R.L., eds. Co-edited by Newcomb J.K.. Head Trauma: Basic, Preclinical, and Clinical Directions. New York: Wiley. pp. 165–187. ISBN 0-471-36015-5 
  3. ^ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (February 1996). “X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor”. Biochemistry 35 (7): 2086–94. doi:10.1021/bi9521755. PMID 8652550. 
  4. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). “Fibroblast growth factors”. Genome Biol. 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. PMC 138918. PMID 11276432. http://genomebiology.com/content/2/3/REVIEWS3005. 
  5. ^ Itoh N, Ornitz DM (November 2004). “Evolution of the Fgf and Fgfr gene families”. Trends Genet. 20 (11): 563–569. 
  6. ^ Olsen SK, Garbi M. et al. (2003). “Fibroblast growth factor (FGF) homologous factors share structural but not functional homology with FGFs”. J. Biol. Chem. 278 (36): 34226–36. doi:10.1074/jbc.M303183200. PMID 12815063. 
  7. ^ Itoh N, Ornitz DM (January 2008). “Functional evolutionary history of the mouse Fgf gene family”. Dev. Dyn. 237 (1): 18–27. doi:10.1002/dvdy.21388. PMID 18058912. 
  8. ^ a b Koga C, Adati N, Nakata K, Mikoshiba K, Furuhata Y, Sato S, Tei H, Sakaki Y, Kurokawa T (August 1999). “Characterization of a novel member of the FGF family, XFGF-20, in Xenopus laevis”. Biochemical and Biophysical Research Communications 261 (3): 756–65. doi:10.1006/bbrc.1999.1039. PMID 10441498. 
  9. ^ Kirikoshi H, Sagara N, Saitoh T, Tanaka K, Sekihara H, Shiokawa K, Katoh M (August 2000). “Molecular cloning and characterization of human FGF-20 on chromosome 8p21.3-p22”. Biochemical and Biophysical Research Communications 274 (2): 337–43. doi:10.1006/bbrc.2000.3142. PMID 10913340. 
  10. ^ David Sutherland; Christos Samakovlis; Mark A Krasnow (1996). “branchless Encodes a Drosophila FGF Homolog That Controls Tracheal Cell Migration and the Pattern of Branching”. Cell 87 (6): 1091-1101. doi:10.1016/S0092-8674(00)81803-6. PMID 8978613. 
  11. ^ Fukumoto S (March 2008). “Actions and mode of actions of FGF19 subfamily members”. Endocr. J. 55 (1): 23–31. doi:10.1507/endocrj.KR07E-002. PMID 17878606. https://doi.org/10.1507/endocrj.KR07E-002. 
  12. ^ Armelin HA (September 1973). “Pituitary extracts and steroid hormones in the control of 3T3 cell growth”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70 (9): 2702–6. Bibcode: 1973PNAS...70.2702A. doi:10.1073/pnas.70.9.2702. PMC 427087. PMID 4354860. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC427087/. 
  13. ^ Gospodarowicz D (1974). “Localisation of a fibroblast growth factor and its effect alone and with hydrocortisone on 3T3 cell growth”. Nature 249 (453): 123–7. Bibcode: 1974Natur.249..123G. doi:10.1038/249123a0. PMID 4364816. 
  14. ^ Arese M, Chen Y., et al. (1999). “Nuclear activities of basic fibroblast growth factor: potentiation of low-serum growth mediated by natural or chimeric nuclear localization signals”. Mol. Biol. Cell 10 (5): 1429–44. PMC 25296. PMID 10233154. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC25296/. 
  15. ^ Vlodavsky I, Korner G, Ishai-Michaeli R, Bashkin P, Bar-Shavit R, Fuks Z (1990). “Extracellular matrix-resident growth factors and enzymes: possible involvement in tumor metastasis and angiogenesis”. Cancer Metastasis Rev 9 (3): 203–26. doi:10.1007/BF00046361. PMID 1705486. 
  16. ^ Green PJ, Walsh FS, Doherty P (1996). “Promiscuity of fibroblast growth factor receptors”. BioEssays 18 (8): 639–46. doi:10.1002/bies.950180807. PMID 8760337. 
  17. ^ Böttcher RT, Niehrs C. (2005). “Fibroblast growth factor signaling during early vertebrate development”. Endocr. Rev. 26 (1): 63–77. doi:10.1210/er.2003-0040. PMID 15689573. 
  18. ^ Amaya E, Musci T.J. and Kirschner M.W. (1991). “Expression of a dominant negative mutant of the FGF receptor disrupts mesoderm formation in Xenopus embryos”. Cell 66 (2): 257–270. doi:10.1016/0092-8674(91)90616-7. PMID 1649700. 
  19. ^ Borland C.Z., Schutzman J.L. and Stern M.J. (2001). “Fibroblast growth factor signaling in Caenorhabditis elegans”. BioEssays 23 (12): 1120–1130. doi:10.1002/bies.10007. PMID 11746231. 
  20. ^ Coumoul X. and Deng C.X. (2003). “Roles of FGF receptors in mammalian development and congenital diseases”. Birth Defects Res C Embryo Today 69 (4): 286–304. doi:10.1002/bdrc.10025. PMID 14745970. 
  21. ^ Sutherland D, Samakovlis C . and Krasnow M.A. (1996). “Branchless encodes a Drosophila FGF homolog that controls tracheal cell migration and the pattern of branching”. Cell 87 (6): 1091–1101. doi:10.1016/S0092-8674(00)81803-6. PMID 8978613. 
  22. ^ Vlodavsky Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, Leboulch P, Cao Y (2003). “Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2”. Nature Med 9 (5): 604–13. doi:10.1038/nm848. PMID 12669032. 
  23. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12845521, Reuss B, von Bohlen und Halbach O. 2003. Fibroblast growth factors and their receptors in the central nervous system. Cell Tissue Res 313: 139-157.
  24. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581332, Zechel S, Werner S, Unsicker K, von Bohlen und Halbach O. 2010. Expression and functions of fibroblast growth factor 2 (FGF-2) in hippocampal formation. Neuroscientist 16: 357-373.
  25. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (January 1992). “beta-Trefoil fold. Patterns of structure and sequence in the Kunitz inhibitors interleukins-1 beta and 1 alpha and fibroblast growth factors”. J. Mol. Biol. 223 (2): 531–43. doi:10.1016/0022-2836(92)90668-A. PMID 1738162. 
  26. ^ Eriksson AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (April 1991). “Three-dimensional structure of human basic fibroblast growth factor”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (8): 3441–5. Bibcode: 1991PNAS...88.3441E. doi:10.1073/pnas.88.8.3441. PMC 51463. PMID 1707542. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC51463/. 
  27. ^ Gimenez-Gallego G, Rodkey J, Bennett C, Rios-Candelore M, DiSalvo J, Thomas K (December 1985). “Brain-derived acidic fibroblast growth factor: complete amino acid sequence and homologies”. Science 230 (4732): 1385–8. Bibcode: 1985Sci...230.1385G. doi:10.1126/science.4071057. PMID 4071057. 
  28. ^ 宮尾みやお佳伸よしのぶ「フィブラスト」『ファルマシア』第だい37巻かん第だい8号ごう、2001年ねん、738-739頁ぺーじ、doi:10.14894/faruawpsj.37.8_738。 

外部がいぶリンク

[編集へんしゅう]
「https://ja.wikipedia.org/w/index.php?title=線維せんい芽め細胞さいぼう増殖ぞうしょく因子いんし&oldid=99486885」から取得しゅとく