FOXP2

FOXP2
PDBに登録とうろくされている構造こうぞう
PDB	オルソログ検索けんさく: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧いちらん
	2AS5, 2A07
識別子しきべつし
記号きごう	FOXP2, CAGH44, SPCH1, TNRC10, forkhead box P2
外部がいぶID	OMIM: 605317 MGI: 2148705 HomoloGene: 33482 GeneCards: FOXP2
遺伝子いでんしの位置いち (ヒト)
染色せんしょく体たい	7番ばん染色せんしょく体たい (ヒト)
終点しゅうてん	114,693,772 bp
遺伝子いでんしの位置いち (マウス)
染色せんしょく体たい	6番ばん染色せんしょく体たい (マウス)
終点しゅうてん	15,441,976 bp
RNA発現はつげんパターン
	さらなる参照さんしょう発現はつげんデータ
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう	• DNA結合けつごう; • sequence-specific DNA binding; • protein homodimerization activity; • DNA-binding transcription factor activity; • 金属きんぞくイオン結合けつごう; • RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding; • 血漿けっしょうタンパク結合けつごう; • protein heterodimerization activity; • identical protein binding; • DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific; • androgen receptor binding; • DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific;
細胞さいぼうの構成こうせい要素ようそ	• 細胞さいぼう核かく;
生物せいぶつ学がく的てきプロセス	• positive regulation of epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis; • regulation of transcription, DNA-templated; • 肺はい発生はっせい; • positive regulation of epithelial cell proliferation; • negative regulation of transcription by RNA polymerase II; • post-embryonic development; • transcription, DNA-templated; • 小脳しょうのう発生はっせい; • putamen development; • vocal learning; • positive regulation of mesenchymal cell proliferation; • smooth muscle tissue development; • 大脳皮質だいのうひしつ発生はっせい; • caudate nucleus development; • camera-type eye development; • 肺はい胞発生はっせい; • 正せい向むかい(立たち直なおり)反射はんしゃ; • negative regulation of transcription, DNA-templated; • skeletal muscle tissue development; • 前ぜん脳のう発生はっせい; • response to testosterone; • innate vocalization behavior; • 解剖かいぼう学がく的てき構造こうぞうの形態けいたい形成けいせい; • 細胞さいぼう分化ぶんか; • 成長せいちょう;
	出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
	93986
	114142
	ENSG00000128573
	ENSMUSG00000029563
	O15409,B7ZLK5,Q75MZ5,Q0PRL4,Q8N6B6
	P58463
NM_001172766; NM_001172767; NM_014491; NM_148898; NM_148899;
	NM_148900
	NM_053242; NM_212435; NM_001286607
NP_001166237; NP_001166238; NP_055306; NP_683696; NP_683697;
	NP_683698; NP_001166237.1; NP_683697.2
	NP_001273536; NP_444472; NP_997600
	ウィキデータ
閲覧えつらん/編集へんしゅうヒト	閲覧えつらん/編集へんしゅうマウス

FOXP2（ふぉっくすぴーつー、英えい: FOXP2）は文法ぶんぽう能力のうりょく (grammatical competence) を含ふくむ言語げんご発達はったつとの関連かんれんが示唆しさされている^[5]遺伝子いでんしである。

概要がいよう

FOXP2は、転写てんしゃ因子いんしの一種いっしゅであるFOXファミリーの一員いちいんである。ヒトにおける突然変異とつぜんへんいと、マウスでの研究けんきゅうから、FOXP2は脳のうや、肺はい、腸ちょうなどの発達はったつにおける遺伝子いでんしの発現はつげん制御せいぎょに関与かんよしていることが分わかっている。しかし、FOXP2が正確せいかくに何なんの遺伝子いでんしの発現はつげんを調節ちょうせつしているかは、まだよく分わかっていない。

FOXP2 とヒトの病気びょうき

ヒトの発達はったつ性せい言語げんご協調きょうちょう障害しょうがいのいくつかのケースは、FOXP2 遺伝子いでんしの変異へんいと関係かんけいしている^[6]。このような障害しょうがいの例れいとして、認知にんち的てきな障害しょうがいはほとんど、または全まったくないものの、言語げんごに必要ひつようとされる協調きょうちょう的てきな運動うんどうを適切てきせつに行おこなうことができない患者かんじゃが存在そんざいする。このような患者かんじゃの動詞どうし産出さんしゅつ課題かだいと音声おんせい反復はんぷく課題かだいにおける脳のう活動かつどうを fMRI を用もちいて計測けいそくした結果けっか、（言語げんご課題かだいに関与かんよする脳のう中枢ちゅうすうであるとされる）ブローカ野のと被ひ殻からの活動かつどうの低下ていかが見みられた。この結果けっかから、FOXP2 は『言語げんご遺伝子いでんし』と呼よばれるようになる。FOXP2 遺伝子いでんしに変異へんいを持もった人ひとは、言語げんごと関係かんけいない症状しょうじょうも示しめす（このことは FOXP2 が身体しんたいの他ほかの部位ぶいの発達はったつにも関かかわっていることを考かんがえれば驚おどろくに値あたいしない）^[7]。また、FOXP2 と自閉症じへいしょうの関連かんれんについても、肯定こうてい的てきな結果けっかと否定ひてい的てきな結果けっかの両方りょうほうが報告ほうこくされている^[8]^[9]。

言語げんご障害しょうがいと FOXP2 遺伝子いでんしの変異へんいの関連かんれん性せいが、単たんなる運動うんどう制御せいぎょの障害しょうがいによる結果けっかではないことの証拠しょうことして、以下いかのようなものが挙あげられる。

言語げんご理解りかいにも障害しょうがいが現あらわれること。
障害しょうがいを持もった患者かんじゃの脳のう機能きのうイメージングの結果けっかから、異常いじょうは言語げんごに関かんする皮質ひしつ領域りょういきと基底きてい核かくに起おきており、問題もんだいは単たんなる運動うんどう系けいを超こえたところにあることが示しめされていること。

機能きのう

FOXP2 は脳のうと肺はいの適切てきせつな発達はったつに必要ひつようとされている。FOXP2 遺伝子いでんしのコピーを 1 つしかもたないノックアウトマウスは、幼児ようじ期きの発声はっせいが有意ゆういに低下ていかする^[10]。一方いっぽう、FOXP2 遺伝子いでんしのコピーを持もたないノックアウトマウスは小型こがたで、プルキンエ層そうなどの脳のう領域りょういきに異常いじょうを示しめし、生後せいご 21 日にちで肺はいの適切てきせつな発達はったつが起おきないことにより死しんでしまう^[11]。ソングバードにおける FOXP2 の別べつの研究けんきゅうから、FOXP2 が神経しんけい可塑かそ性せいに関与かんよする遺伝子いでんしを調節ちょうせつしていることが示唆しさされている。歌うたの学習がくしゅうの際さいにFOXP2 が脳のう領域りょういきで上方かみがた調節ちょうせつされることが、若わかいキンカチョウの歌うたの学習がくしゅうに決定的けっていてきな役割やくわりを持もつ。この鳥とりの大脳だいのう基底きてい核かくのエリア Xにおける FOXP2 の遺伝子いでんしノックダウンは歌うたの模倣もほうの不完全ふかんぜんさや不正確ふせいかくさを引ひき起おこす^[12]。同様どうように、大人おとなのカナリアにおける高たかい FOXP2 の発現はつげんレベルは、歌うたの変化へんかと相関そうかんがみられる^[13]。加くわえて、大人おとなのキンカチョウにおける FOXP2 の発現はつげんレベルはオスがメスに向むけて歌うたう際さいに比くらべて、他たの用途ようとで歌うたう際さいに低下ていかしていた^[14]。歌うたを学習がくしゅうできる鳥とりと出来できない鳥とりの違ちがいは FOXP2 蛋白たんぱくのアミノ酸あみのさん配列はいれつの差さというよりは、FOXP2 の遺伝子いでんし発現はつげん量りょうの差さとみられている^[7]。

FOXP2 はコウモリの反響はんきょう定位ていいとの関連かんれんも示唆しさされている^[15]。

進化しんか

FOXP2 蛋白たんぱくのアミノ酸あみのさん配列はいれつは、進化しんか的てきに非常ひじょうに強つよく保存ほぞんされている。FOXP2 蛋白たんぱくに似にたものはソングバード、魚さかな、アメリカワニのような爬虫類はちゅうるいでも見みつかっている ^[16]^[17]。ポリグルタミン鎖くさりの他ほかには、ヒトの FOXP2 はチンパンジーの FOXP2 とは 2 アミノ酸あみのさん、マウスの FOXP2 とは 3 アミノ酸あみのさん、キンカチョウの FOXP2 とは 7 アミノ酸あみのさんしか違ちがわない ^[18]^[19]^[20]。ネアンデルタール人じんの骨ほねから抽出ちゅうしゅつされた DNA を調しらべた結果けっか、ネアンデルタール人じんは現生げんなま人類じんるいと同おなじバージョン（対立たいりつ遺伝子いでんし）の FOXP2 を持もつことが分わかっている^[21]^[22]。

ヒトとチンパンジーの FOXP2 の 2 アミノ酸あみのさんの違ちがいが、ヒトの言語げんごの進化しんかを生うんだと考かんがえる研究けんきゅう者しゃもいる^[18]。しかし、ほかの音声おんせい学習がくしゅうをする動物どうぶつと FOXP2 の同様どうような突然変異とつぜんへんいとの間あいだに明確めいかくな関連かんれんは見みつけられないとする研究けんきゅう者しゃもいる^[16]^[17]。また、ヒトにおける 2 箇所かしょのエクソンの突然変異とつぜんへんいの機能きのうはまだ分わかっていない。発達はったつに関かんする研究けんきゅうやソングバードの研究けんきゅうから、ヒトと非ひヒト科か霊長れいちょう類るいとの違ちがいは、この 2 箇所かしょの突然変異とつぜんへんいではなく、（FOXP2 が発現はつげんした時ときに作用さようする）調節ちょうせつ塩基えんき配列はいれつの違ちがいによるという可能かのう性せいも存在そんざいする^[7]。

歴史れきし

この遺伝子いでんしに関かんする研究けんきゅうは、元々もともとKE 家か（en。K 家いえとも）に関かんする研究けんきゅうから始はじまった。この家族かぞくの特定とくていの人物じんぶつは、3 世代せだいに渡わたる遺伝いでん性せいの言語げんご障害しょうがいにかかっていた。この家族かぞくの詳細しょうさいの調査ちょうさを行おこなった結果けっか、この障害しょうがいは優性ゆうせい遺伝いでんすることが分わかった。

この家族かぞくの言語げんご障害しょうがいにかかっている人物じんぶつとそうでない人物じんぶつのゲノム解析かいせきが行おこなわれた。最初さいしょの解析かいせきでは、変異へんいが起おきた領域りょういきは第だい7染色せんしょく体たいにあることしか分わからず、解析かいせきチームはこの遺伝子いでんしを便宜べんぎ的てきに "SPCH1" と呼よんだ。この領域りょういきの遺伝子いでんし配列はいれつ解析かいせきは細菌さいきん人工じんこう染色せんしょく体たいクローンによって行おこなわれた。この時点じてんでは、同様どうような障害しょうがいを持もつ別べつの家族かぞくの人物じんぶつも確認かくにんされている。その人物じんぶつのゲノムを解析かいせきした結果けっか、この人物じんぶつには、第だい 7 染色せんしょく体たいに変異へんいがあることが分わかっていた。

更さらなる調査ちょうさによって、この染色せんしょく体たい上じょうのある遺伝子いでんしに点てん突然変異とつぜんへんいがあることが分わかった。ゲノム配列はいれつ解析かいせきの結果けっか、現在げんざいではこの遺伝子いでんしは FOXP2 遺伝子いでんしと呼よばれている。

ギャラリー

第だい 7 染色せんしょく体たい (左ひだり) と FOXP2 遺伝子いでんし (右みぎ)
FOXP2 遺伝子いでんしがコードしている FOXP2 蛋白たんぱく。715 アミノ酸あみのさんから成なる。
FOXP2 蛋白たんぱくの構造こうぞう
ブローカ野のの位置いち
2 匹ひきのノックアウトマウス
キンカチョウ (Taeniopygia guttata) 。キンカチョウの歌うたの学習がくしゅうとFOXP2 との関連かんれんがよく研究けんきゅうされている。
フィリピンオオコウモリ (Acerodon jubatus)。このコウモリは反響はんきょう定位ていいを行おこなうことが出来できる

参考さんこう文献ぶんけん

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000128573 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029563 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ Lai C, Fisher S, Hurst J, Levy E, Hodgson S, Fox M, Jeremiah S, Povey S, Jamison D, Green E, Vargha-Khadem F, Monaco A (2000). “The SPCH1 region on human 7q31: genomic characterization of the critical interval and localization of translocations associated with speech and language disorder”. Am J Hum Genet 67 (2): 357-68. doi:10.1086/303011. PMID 10880297.
^ Vargha-Khadem F, Gadian DG, Copp A, Mishkin M (2005). “FOXP2 and the neuroanatomy of speech and language”. Nature Reviews Neuroscience 6: 131-137. doi:10.1038/nrn1605. PMID 15685218.
^ ^a ^b ^c Sean B Carroll (July 2005). “Evolution at Two Levels: On Genes and Form”. PLoS Biol. 3 (7): e245. doi:10.1371/journal.pbio.0030245. PMID 16000021.
^ Scherer SW, et al. (2003). “Human chromosome 7: DNA sequence and biology”. Science 300: 767-772. doi:10.1126/science.1083423. PMID 12690205.
^ Newbury DF, Bonora E, Lamb JA, Fisher SE, Lai CS, Baird G, Jannoun L, Slonims V, Stott CM, Merricks MJ, Bolton PF, Bailey AJ, Monaco AP (2002). “FOXP2 is not a major susceptibility gene for autism or specific language impairment”. Am J Hum Genet 70 (5): 1318-27. doi:10.1086/339931. PMID 11894222.
^ Shu W, Cho JY, Jiang Y, Zhang M, Weisz D, Elder GA, Schmeidler J, De Gasperi R, Sosa MA, Rabidou D, Santucci AC, Perl D, Morrisey E, Buxbaum JD (2005). “Altered ultrasonic vocalization in mice with a disruption in the Foxp2 gene”. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (27): 9643–9648. doi:10.1073/pnas.0503739102. PMID 15983371.
^ Shu W, Lu MM, Zhang Y, Tucker PW, Zhou D, Morrisey EE (2007). “Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development”. Development 134 (10): 1991-2000. doi:10.1242/dev.02846. PMID 17428829.
^ Sebastian Haesler, Christelle Rochefort, Benjamin Georgi, Pawel Licznerski, Pavel Osten, Constance Scharff (2007). “Incomplete and Inaccurate Vocal Imitation after Knockdown of FoxP2 in Songbird Basal Ganglia Nucleus Area X”. PLoS Biology 5 (12): e321. doi:10.1371/journal.pbio.0050321.
^ Haesler S, Wada K, Nshdejan A,Morrisey EE, Lints T, Jarvis ED, Scharff C (2004). “FoxP2 expression in avian vocal learners and non-learners”. Journal of Neuroscience 24 (24): 3164-3175. doi:10.1523/JNEUROSCI.4369-03.2004. PMID 15056696.
^ I. Teramitsu and S. A. White (2006). “FoxP2 regulation during undirected singing in adult songbirds”. Journal of Neuroscience 26 (28): 7390-7294. doi:10.1523/JNEUROSCI.1662-06.2006. PMID 16837586.
^ Li, Gang; Wang, Jinhong; Rossiter, Stephen J.; Jones, Gareth; Zhang, Shuyi (2007), Accelerated FoxP2 Evolution in Echolocating Bats, doi:10.1371/journal.pone.0000900 2007年ねん9月がつ19日にち閲覧えつらん。
^ ^a ^b Webb DM, Zhang J (2005). “FoxP2 in song-learning birds and vocal-learning mammals”. J Hered. 96 (3): 212-6. doi:10.1093/jhered/esi025. PMID 15618302.
^ ^a ^b Scharff C, Haesler S (2004). “An evolutionary perspective on FoxP2: strictly for the birds?”. Curr Opin Neurobiol 15 (6): 694-703. doi:10.1016/j.conb.2005.10.004. PMID 16266802.
^ ^a ^b Enard W, Przeworski M, Fisher S, Lai C, Wiebe V, Kitano T, Monaco A, Paabo S (2002). “Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language”. Nature 418 (6900): 869-72. doi:10.1038/nature01025. PMID 12192408.
^ Teramitsu I, Kudo LC, London SE, Geschwind DH, White SA (2004). “Parallel FoxP1 and FoxP2 expression in songbird and human brain predicts functional interaction”. J Neurosci. 24 (13): 3152-63. doi:10.1523/JNEUROSCI.5589-03.2004. PMID 15056695.
^ Haesler S, Wada K, Nshdejan A,Morrisey EE, Lints T, Jarvis ED, Scharff C (2004). “FoxP2 expression in avian vocal learners and non-learners”. J Neurosci. 24 (24): 3164-75. doi:10.1523/JNEUROSCI.4369-03.2004. PMID 15056696.
^ Johannes Krause, Carles Lalueza-Fox, Ludovic Orlando, Wolfgang Enard, Richard E. Green, Hernan A. Burbano, Jean-Jacques Hublin, Catherine Hanni, Javier Fortea, Marco de la Rasilla, Jaume Bertranpetit, Antonio Rosas and Svante Paabo (2007-11-06). “The Derived FOXP2 Variant of Modern Humans Was Shared with Neandertals”. Current Biology 17 (21): 1908-1912. doi:10.1016/j.cub.2007.10.008.
^ “Neanderthals Had Important Speech Gene, DNA Evidence Shows”. New York Times. (2007年ねん10月がつ19日にち)
^ S. E. Fisher u. a.: Localisation of a gene implicated in a severe speech and language disorder. In: Nature Genetics 18/1998, S. 168-70. PMID 9462748

外部がいぶリンク

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000128573 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029563 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid10880297-5] Lai C, Fisher S, Hurst J, Levy E, Hodgson S, Fox M, Jeremiah S, Povey S, Jamison D, Green E, Vargha-Khadem F, Monaco A (2000). “The SPCH1 region on human 7q31: genomic characterization of the critical interval and localization of translocations associated with speech and language disorder”. Am J Hum Genet 67 (2): 357-68. doi:10.1086/303011. PMID 10880297.

[pmid15685218-6] Vargha-Khadem F, Gadian DG, Copp A, Mishkin M (2005). “FOXP2 and the neuroanatomy of speech and language”. Nature Reviews Neuroscience 6: 131-137. doi:10.1038/nrn1605. PMID 15685218.

[carroll-7] Sean B Carroll (July 2005). “Evolution at Two Levels: On Genes and Form”. PLoS Biol. 3 (7): e245. doi:10.1371/journal.pbio.0030245. PMID 16000021.

[pmid12690205-8] Scherer SW, et al. (2003). “Human chromosome 7: DNA sequence and biology”. Science 300: 767-772. doi:10.1126/science.1083423. PMID 12690205.

[pmid11894222-9] Newbury DF, Bonora E, Lamb JA, Fisher SE, Lai CS, Baird G, Jannoun L, Slonims V, Stott CM, Merricks MJ, Bolton PF, Bailey AJ, Monaco AP (2002). “FOXP2 is not a major susceptibility gene for autism or specific language impairment”. Am J Hum Genet 70 (5): 1318-27. doi:10.1086/339931. PMID 11894222.

[pmid15983371-10] Shu W, Cho JY, Jiang Y, Zhang M, Weisz D, Elder GA, Schmeidler J, De Gasperi R, Sosa MA, Rabidou D, Santucci AC, Perl D, Morrisey E, Buxbaum JD (2005). “Altered ultrasonic vocalization in mice with a disruption in the Foxp2 gene”. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (27): 9643–9648. doi:10.1073/pnas.0503739102. PMID 15983371.

[pmid17428829-11] Shu W, Lu MM, Zhang Y, Tucker PW, Zhou D, Morrisey EE (2007). “Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development”. Development 134 (10): 1991-2000. doi:10.1242/dev.02846. PMID 17428829.

[12] Sebastian Haesler, Christelle Rochefort, Benjamin Georgi, Pawel Licznerski, Pavel Osten, Constance Scharff (2007). “Incomplete and Inaccurate Vocal Imitation after Knockdown of FoxP2 in Songbird Basal Ganglia Nucleus Area X”. PLoS Biology 5 (12): e321. doi:10.1371/journal.pbio.0050321.

[pmid15056696-13] Haesler S, Wada K, Nshdejan A,Morrisey EE, Lints T, Jarvis ED, Scharff C (2004). “FoxP2 expression in avian vocal learners and non-learners”. Journal of Neuroscience 24 (24): 3164-3175. doi:10.1523/JNEUROSCI.4369-03.2004. PMID 15056696.

[pmid16837586-14] I. Teramitsu and S. A. White (2006). “FoxP2 regulation during undirected singing in adult songbirds”. Journal of Neuroscience 26 (28): 7390-7294. doi:10.1523/JNEUROSCI.1662-06.2006. PMID 16837586.

[15] Li, Gang; Wang, Jinhong; Rossiter, Stephen J.; Jones, Gareth; Zhang, Shuyi (2007), Accelerated FoxP2 Evolution in Echolocating Bats, doi:10.1371/journal.pone.0000900 2007年ねん9月がつ19日にち閲覧えつらん。

[pmid15618302-16] Webb DM, Zhang J (2005). “FoxP2 in song-learning birds and vocal-learning mammals”. J Hered. 96 (3): 212-6. doi:10.1093/jhered/esi025. PMID 15618302.

[pmid16266802-17] Scharff C, Haesler S (2004). “An evolutionary perspective on FoxP2: strictly for the birds?”. Curr Opin Neurobiol 15 (6): 694-703. doi:10.1016/j.conb.2005.10.004. PMID 16266802.

[pmid12192408-18] Enard W, Przeworski M, Fisher S, Lai C, Wiebe V, Kitano T, Monaco A, Paabo S (2002). “Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language”. Nature 418 (6900): 869-72. doi:10.1038/nature01025. PMID 12192408.

[pmid15056695-19] Teramitsu I, Kudo LC, London SE, Geschwind DH, White SA (2004). “Parallel FoxP1 and FoxP2 expression in songbird and human brain predicts functional interaction”. J Neurosci. 24 (13): 3152-63. doi:10.1523/JNEUROSCI.5589-03.2004. PMID 15056695.

[pmid15056606-20] Haesler S, Wada K, Nshdejan A,Morrisey EE, Lints T, Jarvis ED, Scharff C (2004). “FoxP2 expression in avian vocal learners and non-learners”. J Neurosci. 24 (24): 3164-75. doi:10.1523/JNEUROSCI.4369-03.2004. PMID 15056696.

[21] Johannes Krause, Carles Lalueza-Fox, Ludovic Orlando, Wolfgang Enard, Richard E. Green, Hernan A. Burbano, Jean-Jacques Hublin, Catherine Hanni, Javier Fortea, Marco de la Rasilla, Jaume Bertranpetit, Antonio Rosas and Svante Paabo (2007-11-06). “The Derived FOXP2 Variant of Modern Humans Was Shared with Neandertals”. Current Biology 17 (21): 1908-1912. doi:10.1016/j.cub.2007.10.008.

[22] “Neanderthals Had Important Speech Gene, DNA Evidence Shows”. New York Times. (2007年ねん10月がつ19日にち)

[fisher1998-23] S. E. Fisher u. a.: Localisation of a gene implicated in a severe speech and language disorder. In: Nature Genetics 18/1998, S. 168-70. PMID 9462748

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]