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HER2

出典しゅってん: フリー百科ひゃっか事典じてん『ウィキペディア（Wikipedia）』
HER2の細胞さいぼう外がいドメインとトラスツズマブの複ふく合体がったいの構造こうぞう。
HER2の細胞さいぼう外がいドメインとペルツズマブの複ふく合体がったいの構造こうぞう。トラスツズマブと異ことなり、第だいIIドメインに結合けつごうし、HER2の二に量りょう体からだ化かを防ふせぐ。

HER2（ハーツー）は、細胞さいぼう表面ひょうめんに存在そんざいする約やく185 kDaの糖とうタンパクで、受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼである。上皮じょうひ成長せいちょう因子いんし受容じゅよう体たい (EGFR、別名べつめいERBB1) に類似るいじした構造こうぞうをもち、EGFR2、ERBB2、CD340、あるいはNEUとも呼よばれる。HER2タンパクをコードする遺伝子いでんしは HER2/neu、erbB-2 で17番ばん染色せんしょく体長たいちょう腕うでに存在そんざいする。また、HER2 は、human epidermal growth factor receptor (HER/EGFR/ERBB) family(EGFRファミリー)に属ぞくするタンパク質たんぱくしつである。

HER2タンパクは正常せいじょう細胞さいぼうにおいて細胞さいぼうの増殖ぞうしょく、分化ぶんかなどの調節ちょうせつに関与かんよしているが、何なんらかの理由りゆうでHER2遺伝子いでんしの増幅ぞうふくや遺伝子いでんし変異へんいが起おこると、細胞さいぼうの増殖ぞうしょく・分化ぶんかの制御せいぎょができなくなり、細胞さいぼうは悪性あくしょう化かする。HER2遺伝子いでんしはがん遺伝子いでんしでもあり、多おおくの種類しゅるいのがんで遺伝子いでんし増幅ぞうふくがみられる。

発見はっけんの歴史れきし

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1985年ねん、ヒトEGFRに類似るいじした受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼがクローニングされ、ヒトEGFR関連かんれん物質ぶっしつ2 human EGFR-related 2 の略りゃくよりHER2と名付なづけられた[1]。このHER2をコードする遺伝子いでんしは、ラットの神経しんけい膠にかわ芽め腫しゅ neuroglioblastoma 細胞さいぼう株かぶから見みつかったがん遺伝子いでんし neu に一致いっちしており、同一どういつのものと考かんがえられた[1]。

また同どう時期じき、ヒト乳癌にゅうがん細胞さいぼうや唾液腺だえきせん腺せん癌がんで、トリ赤あか芽め球だま症しょうウイルス avian erythroblastic leukemia virus のもつがん遺伝子いでんし v-erbB に類似るいじした遺伝子いでんしが増幅ぞうふくしていることが発見はっけんされた。ヒトEGFR遺伝子いでんしが v-erbBと配列はいれつ類似るいじ性せいが高たかいことは知しられていたが、この新あらたな遺伝子いでんしはEGFR遺伝子いでんしとは別個べっこのものであり、ヒトEGFR遺伝子いでんしはc-erbB-1、この新あらたな遺伝子いでんしはc-erbB-2 と名付なづけられた。またこれは neu と同おなじものであることが確認かくにんされた[2][3]。1986年ねん c-erbB-2遺伝子いでんし産物さんぶつがチロシンキナーゼ活性かっせいを持もった185 kDaの糖とうタンパクであることが確認かくにんされた[4]。

機能きのう

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HER2は心臓しんぞうや神経しんけいの発達はったつや維持いじに関与かんよし、その他たの細胞さいぼうでも細胞さいぼう増殖ぞうしょく、分化ぶんかなどの調節ちょうせつに関与かんよしている。HER2遺伝子いでんしを人為じんい的てきに欠かけ失しつさせたマウスは、心臓しんぞうや神経しんけい系けいの発達はったつ障害しょうがいにより胎生たいせい期きに死亡しぼうする[5]。また出生しゅっしょう後ごに心筋しんきんのHER2遺伝子いでんし発現はつげんを人為じんい的てきに低下ていかさせたマウスは拡張かくちょう型がた心筋しんきん症しょうを呈ていした[6][7]。同様どうように腸管ちょうかんの神経しんけいのHER2遺伝子いでんし発現はつげんを人為じんい的てきに低下ていかさせたマウスは、腸管ちょうかんの発育はついく不良ふりょう、腸管ちょうかん拡張かくちょうをおこし、ヒトヒルシュスプルング病びょうに類似るいじした病態びょうたいを呈ていした[8]。

HER2タンパクは受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼである。同おなじEGFRファミリーに属ぞくするHER1, HER3, HER4 は細胞さいぼう外がい領域りょういきにligandが結合けつごうすることにより３次元じげん構造こうぞうが変化へんかして他たのHER family との二に量りょう体からだ形成けいせいが可能かのうとなる。しかしHER2に結合けつごうする内因ないいん性せいリガンドは知しられていない。ホモ二に量りょう体からだあるいは活性かっせい化かしたEGFR（HER1)やHER3、HER4と結合けつごうしてヘテロ二に量りょう体からだを形成けいせいしシグナル伝達でんたつを行おこなうと考かんがえられている[9]。このほかHER2 shedding (蛋白たんぱく分解ぶんかい酵素こうそによって細胞さいぼう外がいドメインECDが切断せつだんされること）によって残のこされる細胞さいぼう内ない領域りょういきと膜まく貫通かんつう領域りょういきからなる95kDの蛋白たんぱく断片だんぺんp95も増殖ぞうしょくシグナル活性かっせいがある[10]。HER2 shedding を引ひき起おこす蛋白たんぱく分解ぶんかい酵素こうそは亜鉛あえん含有がんゆうメタロプロテアーゼと推定すいていされている。

遺伝子いでんし

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ヒトHER2をコードする遺伝子いでんしは、17番ばん染色せんしょく体長たいちょう腕うで (17q11.2-q12; 17q21.1) に存在そんざいする[11]。

悪性あくせい腫瘍しゅようにおけるHER2

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HER2は正常せいじょう細胞さいぼうでは、増殖ぞうしょく、分化ぶんか、移動いどう、生存せいぞんなどの細胞さいぼう機能きのう調節ちょうせつに関与かんよしている。何なんらかの理由りゆうでHER2遺伝子いでんしに増幅ぞうふくや変異へんいが起おこると下流かりゅうのシグナル伝達でんたつ経路けいろが活性かっせい化かし、がん遺伝子いでんしとして働はたらく。唾液腺だえきせん腺せん癌がん[2]、胃癌いがん、乳癌にゅうがん、卵巣らんそう癌がん[12]等ひとし多おおくのがんでHER2の遺伝子いでんし増幅ぞうふくがみられる。

またHER2タンパクを過剰かじょう発現はつげんする乳癌にゅうがん・卵巣らんそう癌がんは予よ後ご不良ふりょうである[12]。ただし、これはHER2タンパクを標的ひょうてきとした治療ちりょうを行おこなう以前いぜんの話はなしである。

HER検査けんさの評価ひょうか法ほう

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HER2検査けんさには、HERタンパク質たんぱくしつの過剰かじょう発現はつげんを調しらべる免疫めんえき組織そしき化学かがく（IHC)法ほうと、HER2遺伝子いでんしの増幅ぞうふくを調しらべる蛍光けいこうin situ hybridization （FISH)法ほうがある。検査けんさ対象たいしょうは原発げんぱつ巣すあるいは転移てんい巣すのホルマリン固定こてい・パラフィン包つつみ埋うめ組織そしき標本ひょうほんである。固定こていは10％中性ちゅうせい緩衝かんしょうホルマリンで6時間じかん以上いじょう48時じ間あいだまでが推奨すいしょうされる。

IHC法ほうによるHER2検査けんさの判定はんていスコア(2018 ASCO/CAPガイドライン）

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乳癌にゅうがん　HER2 (3+)
スコア		 所見しょけん
0 細胞さいぼう膜まく染色せんしょくなし、または10％未満みまんの癌がん細胞さいぼうの膜まくに染色せんしょく
1+ 10％以上いじょうの癌がん細胞さいぼうの膜まくに不完全ふかんぜんな染色せんしょく
2+ 10％以上いじょうの癌がん細胞さいぼうの膜まくに弱じゃく～中等ちゅうとう度どの完全かんぜんな染色せんしょく
3+ 10％を超こえる癌がん細胞さいぼうの膜まくに強度きょうどの完全かんぜんな染色せんしょく

FISH法ほうによるHER2検査けんさの判定はんていスコア(2007 ASCO/CAPガイドライン）

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判定はんてい FISHの結果けっか
陰性いんせい HER2/17cen(CEP17)比ひ1.8未満みまん
境界きょうかい域いき HER2/17cen(CEP17)比ひ1.8～2.2
陽性ようせい HER2/17cen(CEP17)比ひ＞2.2

癌がん細胞さいぼうの核かくを20個こ測定そくていする。 [13]

HER2蛋白たんぱくおよび遺伝子いでんしの検査けんさキット

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検査けんさ法ほう 標的ひょうてき 検査けんさ対象たいしょう キット名めい 製造元せいぞうもと／販売はんばい会社かいしゃ
免疫めんえき組織そしき化学かがく法ほう 蛋白たんぱく 癌がん組織そしき　 ダコHercep Test　ヒストファインHer2キット　ベンタナパスウェイHER2　協和きょうわステインHER2/neu ダコ・ジャパン　ニチレイ　ロッシュ・ダイアグノステイクス　協和きょうわメデイクス
FISH法ほう DNA 癌がん組織そしき パスビジョンHER-2 DNA プローベキット　ヒストラHER2 FISHキット アボットジャパン　常光じょうこう
CLEIA 蛋白たんぱく 血液けつえき、乳頭にゅうとう分泌ぶんぴつ物ぶつ、組織そしき抽出ちゅうしゅつ液えき ケミルミADVIA Centaur CP シーメンス

CLEA: chemiluminescence enzyme immunoassay [14]

HER2を標的ひょうてきにした治療ちりょう

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HER2タンパクを標的ひょうてきとした分子ぶんし標的ひょうてき治療ちりょう薬やくに、モノクローナル抗体こうたいのトラスツズマブやペルツズマブ、抗体こうたい薬物やくぶつ複ふく合体がったいのT-DM1、低てい分子ぶんし医薬品いやくひんのラパチニブなどがある。

トラスツズマブ

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詳細しょうさいは「トラスツズマブ」を参照さんしょう

トラスツズマブ（ハーセプチン®）はHER2タンパクに結合けつごうするモノクローナル抗体こうたいである。主おもにHER2タンパクを発現はつげんする乳癌にゅうがんに対たいする治療ちりょう薬やくとして用もちいられる[15]。なお、治験ちけん段階だんかいにおける乳癌にゅうがん患者かんじゃや医師いしらの苦悩くのうの末すえに、ハーセプチン®が乳癌にゅうがん治療ちりょう薬やくとしてFDAにより認可にんかされるに至いたる、その険けわしい道みちのりを描えがいたノンフィクションに、映画えいが『希望きぼうのちから』（原題げんだい：Living Proof）がある。

ペルツズマブ

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ペルツズマブは、トラスツズマブと同様どうようHER2に結合けつごうする抗体こうたいであるが、トラスツズマブと異ことなる所ところに結合けつごうし、HER2の二に量りょう体からだ化かを防ふせぐ点てんが異ことなる。この薬剤やくざいは現在げんざい、臨床りんしょう試験しけんが進行しんこう中ちゅうである。

参考さんこう文献ぶんけん

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  1. ^ a b Coussens L, Yang-Feng TL, Liao YC, et al. "Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene." Science, Vol.230, No.4730, 1985, p.p. 1132-1139. PMID 2999974
  2. ^ a b Semba K, Kamata N, Toyoshima K, et al. "A v-erbB-related protooncogene, c-erbB-2, is distinct from the c-erbB-1/epidermal growth factor-receptor gene and is amplified in a human salivary gland adenocarcinoma." Proceedings of National Academy of Science of United States of America, Vol.82, No.19, 1985, p.p. 6497-6501. PMID 2995967
  3. ^ King CR, Kraus MH, Saronson SA. "Amplification of a novel v-erbB-related gene in a human mammary carcinoma." Science, Vol.229, No.4717, 1985, p.p. 974-976. PMID 2992089
  4. ^ Akiyama T, Sudo C, Ogawara H, et al. "The product of the human c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity." Science, Vol.232, No.4758, 1986, p.p. 1644-1646. PMID 3012781
  5. ^ Lee KF, Simon H, Chen H, et al. "Requirement for neuregulin receptor erbB2 in neural and cardiac development." Science, Vol.378, No.6555, 1995, p.p. 394-398. PMID 7477377
  6. ^ Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. "ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy." Nature Medicine, Vol.8, No.5, 2002, p.p. 459-465. PMID 11984589
  7. ^ Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. "Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy." Proceedings of National Academy of Science of United States of America, Vol.99, Bo.13, 2002, p.p. 8880-8885. PMID 12072561
  8. ^ Crone SA, Negro A, Trumpp A, et al. "Colonic epithelial expression of ErbB2 is required for postnatal maintenance of the enteric nervous system." Neuron, Vol.37, No.1, p.p. 29-40. PMID 12526770
  9. ^ Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE. "ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling." EMBO Journal, Vol.16, No.7, 1997, p.p. 1647-1655. PMID 9130710
  10. ^ Tse C, Gauchez A, Jacot W, Lamy P. HER2 shedding and serum HER2 extracellular domain: Biology and clinical utility in breast cancer Cancer Treatment Reviews 2011
  11. ^ ERBB2 - Entrez Gene
  12. ^ a b Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. "Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene." Science, Vol.235, No.4785, 1987, p.p. 177-182. PMID 3798106
  13. ^ American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons PL, Hanna WM, Langer A, McShane LM, Paik S, Pegram MD, Perez EA, Press MF, Rhodes A, Sturgeon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, van de Vijver M, Wheeler TM, Hayes DF; American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(1):18-43.
  14. ^ 熊木くまき伸枝のぶえ、梅村うめむらしのぶ「HER2の検索けんさく法ほうと陽性ようせいの基準きじゅん」　戸井とい雅和まさかず編へん「みんなに役立やくだつ乳癌にゅうがんの基礎きそと臨床りんしょう」p372
  15. ^ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. "Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2." NEJM., Vol.344, No.11, 2001, p.p. 783-792. PMID 11248153

外部がいぶリンク

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