hERG

hERG (ヒト遅延ちえん整流せいりゅう性せいカリウムイオンチャネル遺伝子いでんし, human Ether-a-go-go Related Gene) とは、心筋しんきん活動かつどう電位でんいの再さい分極ぶんきょくを担になう、カリウムイオンチャンネルK_v11.1をコードする遺伝子いでんしである。

構造こうぞう

hERGカリウムチャンネルは、それぞれ６個こ（S1－S6）の膜まく貫通かんつう領域りょういきを含ふくむ４よっつの同一どういつのサブユニットから構成こうせいされている。S4ヘリックスはアルギニンもしくはリシンを3ヶ所かしょごとに持もち、電位でんいセンサーとして作用さようすると考かんがえられている。S5ヘリックスとS6ヘリックスを連結れんけつしているポアヘリックスは、その他たの3つのサブユニットとの結合けつごう部分ぶぶんとなり、イオンチャンネルの細ほそ孔あなを形成けいせいして選択せんたく透過とうか性せいを発現はつげんしている。選択せんたく透過とうかの過程かてい（SVGFG）はKcsAチャンネルの動作どうさと非常ひじょうに類似るいじしている。

遺伝いでん学がく

このイオンチャンネルの異常いじょうは、機能きのう喪失そうしつ型がた変異へんいによりQT延長えんちょう症候群しょうこうぐん（LQTS）を、機能きのう獲得かくとく型がた変異へんいによりQT短縮たんしゅく症候群しょうこうぐんを引ひき起おこしうる。心筋しんきん活動かつどう電位でんいの再さい分極ぶんきょくの乱みだれから生しょうじるQT延長えんちょう、短縮たんしゅくはともに致命ちめい的てきな不整脈ふせいみゃくの原因げんいんとなる。^[1]^[2]

薬物やくぶつ相互そうご作用さよう

このイオンチャンネルは、薬物やくぶつとの結合けつごうや細胞さいぼう外がいのカリウムレベルの低下ていかに対たいして敏感びんかんである。どちらの場合ばあいも結果けっかとしてチャンネルの機能きのう低下ていかやQT延長えんちょう症候群しょうこうぐんを起おこす。ある種しゅの抗こう不整脈ふせいみゃく薬やく（特とくにIa群ぐんとIII群ぐん）、抗こう精神病せいしんびょう薬やく、キノロン系けいとマクロライド系けい抗生こうせい物質ぶっしつにおいてQT延長えんちょうの副作用ふくさようが見みられることがある。 ^[3]

心臓しんぞうに対たいする副作用ふくさようを起おこす機構きこうは他ほかにも存在そんざいするが、多おおくのQT延長えんちょうを起おこす例れいにおいて薬物やくぶつとhERGカリウムイオンチャンネルとの間あいだに相互そうご作用さようがあることが知しられている。この現象げんしょうの主おもな原因げんいんはｈERGチャンネルの前庭ぜんてい部分ぶぶんが大おおきいことによる。そのため、より多おおくの異ことなる種類しゅるいの薬物やくぶつがカリウムチャンネルと結合けつごうし、チャンネルをブロックする余地よちがある。 ^[4]

このような薬物やくぶつによるQT異常いじょうの危険きけん性せいが認知にんちされたため、行政ぎょうせい当局とうきょくは臨床りんしょう前ぜん開発かいはつにおける心こころ疾患しっかん安全あんぜん性せいの確立かくりつに対たいする勧告かんこくを出だした（ICH S7B、心室しんしつ再さい分極ぶんきょく遅延ちえん（QT間隔かんかく遅延ちえん）の薬学やくがく的てき臨床りんしょう前ぜん評価ひょうか）。この勧告かんこくはCHMP（欧州おうしゅう医薬品いやくひん審査しんさ庁ちょうの医薬品いやくひん委員いいん会かい）により2005年ねん5月がつにより承認しょうにんされ、CHMP/ICH/423/02として公布こうふされた。臨床りんしょう前まえのhERG研究けんきゅうはGLP環境かんきょうにより行おこなわれなければならない。

逆ぎゃくに、新薬しんやく開発かいはつの観点かんてんからは、探索たんさくの初期しょき段階だんかいで候補こうほ化合かごう物ぶつとhERGカリウムイオンチャンネルとの結合けつごうの強つよさを試験しけんし、心こころ疾患しっかんの危険きけん性せいをある程度ていど回避かいひすることが期待きたいできる。これにより開発かいはつ費用ひようと時間じかんを節約せつやくすることができるため、2008年ねん現在げんざい、分子ぶんし構造こうぞうと結合けつごうの強つよさとの間あいだの相関そうかん関係かんけいの研究けんきゅうが盛さかんに行おこなわれている。hERGカリウムイオンチャンネルとの結合けつごうしやすい化合かごう物ぶつには以下いかの特徴とくちょうが共通きょうつうして見みられる。^[5]

塩基えんき性せいアミンを持もつ（陽ひイオン化いおんかしやすい。pK_a >7.3）。
疎水そすい性せい/親しん油性ゆせい部分ぶぶん構造こうぞう（ClogP >3.7)。
陰かげイオン化いおんかできる置換ちかん基もとを持もたない。
水素すいそ結合けつごうを受うけ入いれる酸素さんそ原子げんしを持もたない。

名称めいしょうの由来ゆらい

hERGは、1960年代ねんだい、William D. Kaplan （現在げんざい、カリフォルニア州しゅうドアルテにあるCity of Hope Hospitaに在籍ざいせき）により、ショウジョウバエにおいて見出みいだされたether-a-go-go遺伝子いでんしのヒトホモログであることからhERG遺伝子いでんしと呼よばれる。この遺伝子いでんしに変異へんいが生しょうじたショウジョウバエをエーテルで麻酔ますいすると、ダンスするように脚あしを震ふるえさせたことから、カリフォルニア州しゅうウェスト・ハリウッドのナイトクラブ「ウィスキー・ア・ゴーゴー」において当時とうじ人気にんきであったダンスにちなんでether-a-go-go遺伝子いでんしと命名めいめいされた。

脚注きゃくちゅう

^ Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995). “A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel”. Cell 81 (2): 299–307. doi:10.1016/0092-8674(95)90340-2. PMID 7736582.
^ Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES, Gartman E, Peterson DR, Benhorin J, Towbin JA, Keating MT, Priori SG, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Andrews ML, Feng C, Hall WJ, Medina A, Zhang L, Wang Z (2002). “Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel”. Circulation 105 (7): 794–9. doi:10.1161/hc0702.105124. PMID 11854117.
^ Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (2006). “hERG potassium channels and cardiac arrhythmia”. Nature 440 (7083): 463–9. doi:10.1038/nature04710. PMID 16554806.
^ Milnes JT, Crociani O, Arcangeli A, Hancox JC, Witchel HJ (2003). “Blockade of HERG potassium currents by fluvoxamine: incomplete attenuation by S6 mutations at F656 or Y652”. Br J Pharmacol 139 (5): 887–98. doi:10.1038/sj.bjp.0705335. PMID 12839862.
^ Kerns, E. H.; Di, L. (2008). Drug-like properties: concepts, structure design and methods from ADME to toxicity optimization. Burlington, Massachusetts: Academic press. pp. 212. ISBN 978-01236-9520-8

参考さんこう文献ぶんけん

"The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death" Annu. Rev. Med., 49, pp. 263–74 (1998).
"The long QT syndrome: ion channel diseases of the heart" Mayo Clin. Proc., 73(3), pp. 250–69 (1998).
Taglialatela M, Castaldo P, Pannaccione A, et al. "Human ether-a-gogo related gene (HERG) K+ channels as pharmacological targets: present and future implications" Biochem. Pharmacol., 55(11), pp. 1741–6 (1998) .
Bjerregaard P, Gussak I "Short QT syndrome: mechanisms, diagnosis and treatment" Nature clinical practice. Cardiovascular medicine, 2(2), pp. 84–7 (2005).
Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, et al. "International Union of Pharmacology. LIII. Nomenclature and molecular relationships of voltage-gated potassium channels" Pharmacol. Rev., 57(4), pp. 473–508 (2006).

外部がいぶリンク

[Sanguinetti_1995-1] Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995). “A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel”. Cell 81 (2): 299–307. doi:10.1016/0092-8674(95)90340-2. PMID 7736582.

[Moss-2] Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES, Gartman E, Peterson DR, Benhorin J, Towbin JA, Keating MT, Priori SG, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Andrews ML, Feng C, Hall WJ, Medina A, Zhang L, Wang Z (2002). “Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel”. Circulation 105 (7): 794–9. doi:10.1161/hc0702.105124. PMID 11854117.

[Sanguinetti-3] Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (2006). “hERG potassium channels and cardiac arrhythmia”. Nature 440 (7083): 463–9. doi:10.1038/nature04710. PMID 16554806.

[Milnes-4] Milnes JT, Crociani O, Arcangeli A, Hancox JC, Witchel HJ (2003). “Blockade of HERG potassium currents by fluvoxamine: incomplete attenuation by S6 mutations at F656 or Y652”. Br J Pharmacol 139 (5): 887–98. doi:10.1038/sj.bjp.0705335. PMID 12839862.

[5] Kerns, E. H.; Di, L. (2008). Drug-like properties: concepts, structure design and methods from ADME to toxicity optimization. Burlington, Massachusetts: Academic press. pp. 212. ISBN 978-01236-9520-8

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