mTOR

mTOR（日本にっぽんではエムトールと呼よばれることもあるが、正まさしくはエムトアまたはエムトーである）は哺乳類ほにゅうるいなどの動物どうぶつで細胞さいぼう内ないシグナル伝達でんたつに関与かんよするタンパク質たんぱくしつキナーゼ（セリン・スレオニンキナーゼ）の一種いっしゅ。酵母こうぼを用もちいたスクリーニングでラパマイシンの標的ひょうてき分子ぶんしとして発見はっけんされたため、TOR (target of rapamycin)つまり「ラパマイシン標的ひょうてきタンパク質たんぱくしつ」の略りゃくとして命名めいめいされた（TOR1、TOR2の2種類しゅるいがある）。後のちに哺乳類ほにゅうるいのホモログが見出みいだされ、同定どうていした研究けんきゅう者しゃらによりFRAP1、RAFT1などと命名めいめいされたが、一般いっぱんにはmTOR (mammalian TOR：哺乳類ほにゅうるいのTOR)との呼称こしょうが普及ふきゅうした。その後ご、様々さまざまな生物せいぶつ種しゅでTORホモログが広ひろく同定どうていされたのを受うけ、HUGO遺伝子いでんし命名めいめい法ほう委員いいん会かい (HGNC)は2009年ねんに本ほん遺伝子いでんしの公式こうしき名めいをMTOR（mechanistic target of rapamycin）に決定けっていした。なお、HGNCによる公式こうしき名称めいしょうでは、Mはmechanistic（物理ぶつり的てき、機械きかい的てき、機構きこう的てき）の略りゃくであり、当初とうしょ一般いっぱん的てきであったmammalian（哺乳類ほにゅうるいの）ではない。

mTORは、複数ふくすうのタンパク質たんぱくしつによる複ふく合体がったい(complex)を形成けいせいし、複ふく合体がったいはmTORCと呼よばれる。インスリンや他たの成長せいちょう因子いんし、栄養えいよう・エネルギー状態じょうたい、酸化さんか還元かんげん状態じょうたいなど細胞さいぼう内外ないがいの環境かんきょう情報じょうほうを統合とうごうし、転写てんしゃ、翻訳ほんやく等ひとしを通つうじて、それらに応おうじた細胞さいぼうのサイズ、分裂ぶんれつ、生存せいぞんなどの調節ちょうせつに中心ちゅうしん的てきな役割やくわりを果はたすと考かんがえられている。インスリンやアミノ酸あみのさんが豊富ほうふに存在そんざいするとｍTORは活性かっせい化かされ、リボソームにおけるmRNAの翻訳ほんやくを促進そくしんしタンパク質たんぱくしつ合成ごうせいを増加ぞうかさせるとともに、オートファジーを阻害そがいしタンパク質たんぱくしつの分解ぶんかいを抑制よくせいする。

酵母こうぼそのものも栄養えいよう状態じょうたい等とうに応おうじた調節ちょうせつ機能きのうを果はたすが、詳細しょうさいな作用さよう機き序じょは異ことなる。さらに多おおくの真ま核かく生物せいぶつでホモログが知しられるが、これらの作用さよう機き序じょも必かならずしも同おなじではない。語源ごげんとなっているラパマイシンは、まずFKBP12タンパク質たんぱくしつに結合けつごうし、このタンパク質たんぱくしつ複ふく合体がったいがmTORに結合けつごうしてこれを阻害そがいする。mTORは2種類しゅるいの分子ぶんし複ふく合体がったい（ラパマイシン感受性かんじゅせいおよび非ひ感受性かんじゅせい）を形成けいせいし、それぞれにおいて触媒しょくばい（mTORキナーゼ）サブユニットとして働はたらく。

mTORC1

mTOR複ふく合体がったい1（mTORC1）はmTOR、mLST8/GβべーたL（mammalian LST8/G-protein βべーた-subunit like protein）、Raptor（regulatory associated protein of mTOR）およびPRAS40とDEPTORからなる。この複ふく合体がったいは、栄養えいよう・エネルギー・酸化さんか還元かんげん状態じょうたいに関かんする情報じょうほうにより、リボソームの生産せいさんとタンパク質たんぱくしつ生せい合成ごうせいを促進そくしんし、タンパク質たんぱくしつ分解ぶんかいを抑おさえ細胞さいぼう成長せいちょうを促うながす。mTORC1はラパマイシンにより阻害そがいされ、また低てい栄養えいよう状態じょうたい、成長せいちょう因子いんしの不足ふそく、還元かんげんストレス等とうの刺激しげきにより抑制よくせいされる。これらの刺激しげきがあるとmTORとRaptorの相互そうご作用さようが弱よわくなりmTORキナーゼが活性かっせい化かされる。逆ぎゃくにこれらがなくなると相互そうご作用さようが強つよまることにより、mTORキナーゼは不ふ活性かっせい化かされる。mTORC1の重要じゅうような標的ひょうてきにはp70-S6キナーゼ1 (S6K1)や4E-BP1（真ま核かく生物せいぶつ翻訳ほんやく開始かいし因子いんし4E[eIF4E]結合けつごうタンパク質たんぱくしつ1）がある。mTORC1はS6K1をリン酸化さんかし、これにより活性かっせい化かされたS6K1はS6リボソームタンパク質しつや他たの翻訳ほんやく関係かんけい成分せいぶんの活性かっせい化かを通つうじてタンパク質たんぱくしつ合成ごうせいを開始かいしさせる。また、リン酸化さんかされていない4E-BP1はeIF4Eに結合けつごうし、これが5'キャップ構造こうぞうを持もつmRNAに結合けつごうするのを妨さまたげでいるが、mTORC1が4E-BP1をリン酸化さんかすると、eIF4Eの機能きのうが回復かいふくする。

mTORC2

mTOR複ふく合体がったい2（mTORC2）は主おもにmTOR、GβべーたL、Rictor（rapamycin-insensitive companion of mTOR）、およびmSIN1（mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1）からなる。mTORC2も成長せいちょう因子いんしや栄養えいよう状態じょうたいにより調節ちょうせつを受うけるが、ラパマイシンによる阻害そがいは受うけない。一方いっぽうで、長時間ちょうじかんのラパマイシン処理しょりによって阻害そがいされることが報告ほうこくされている。TORC2は細胞さいぼうの増殖ぞうしょくや生存せいぞんの調節ちょうせつに重要じゅうようなセリン・スレオニンキナーゼであるAkt（別名べつめいタンパク質たんぱくしつキナーゼB［PKB］）をリン酸化さんかし、これによりAktの別べつ位置いちのリン酸化さんかが促進そくしんされ、Aktは完全かんぜんに活性かっせい化かされる。mTORC2は細胞さいぼう骨格こっかくの調節ちょうせつにも関与かんよする。

創そう薬やくターゲットとしてのmTOR

mTORは、細胞さいぼうの栄養えいよう状態じょうたいを反映はんえいし、蛋白たんぱく合成ごうせい、細胞さいぼう増殖ぞうしょく、血管けっかん新生しんせい、免疫めんえきなどを制御せいぎょする。mTOR阻害そがい剤ざいは、ステントの再さい狭窄きょうさく防止ぼうし、抗癌剤こうがんざい、免疫めんえき抑制よくせい剤ざいとして実用じつよう化かされている。

• エベロリムスは、臓器ぞうき移植いしょく後ごの免疫めんえき抑制よくせい剤ざい、腎じん細胞さいぼう癌がん、乳癌にゅうがん、結節けっせつ性せい硬化こうか症しょうにおける脳のうの巨きょ細胞さいぼう性せい星ほし細胞腫さいぼうしゅと腎臓じんぞうにおける血管けっかん筋すじ脂肪しぼう腫しゅの治療ちりょう薬やくとして認可にんかされている。また冠動脈かんどうみゃくステントの再さい狭窄きょうさく防止ぼうし剤ざいとして用もちいられている。
• シロリムス, テムシロリムス, ゾタロリムスなども臨床りんしょう応用おうようされている。

外部がいぶリンク

• mTOR シグナル伝達でんたつ