トロポミオシン受容じゅよう体たいキナーゼC

NTRK3
PDBに登録とうろくされている構造こうぞう
PDB	オルソログ検索けんさく: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧いちらん
	1WWC, 3V5Q, 4YMJ
識別子しきべつし
記号きごう	NTRK3, GP145-TrkC, TRKC, gp145(trkC), neurotrophic receptor tyrosine kinase 3
外部がいぶID	OMIM: 191316 MGI: 97385 HomoloGene: 49183 GeneCards: NTRK3
遺伝子いでんしの位置いち (ヒト)
染色せんしょく体たい	15番ばん染色せんしょく体たい (ヒト)
終点しゅうてん	88,256,791 bp
遺伝子いでんしの位置いち (マウス)
染色せんしょく体たい	7番ばん染色せんしょく体たい (マウス)
終点しゅうてん	78,738,012 bp
RNA発現はつげんパターン
	; ; ; ;
	さらなる参照さんしょう発現はつげんデータ
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう	• ヌクレオチド結合けつごう; • protein tyrosine kinase activity; • neurotrophin binding; • protein kinase activity; • トランスフェラーゼ活性かっせい; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity; • キナーゼ活性かっせい; • neurotrophin receptor activity; • GPI-linked ephrin receptor activity; • ATP binding; • p53結合けつごう; • 血漿けっしょうタンパク結合けつごう; • 受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼ; • 膜まく貫通かんつうシグナル伝達でんたつ受容じゅよう体たい活性かっせい;
細胞さいぼうの構成こうせい要素ようそ	• 細胞さいぼう質しつ; • integral component of membrane; • 膜まく; • receptor complex; • integral component of plasma membrane; • 細胞さいぼう膜まく; • glutamatergic synapse; • integral component of postsynaptic membrane; • 神経しんけい繊維せんい;
生物せいぶつ学がく的てきプロセス	• 概がい日びリズム; • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation; • ephrin receptor signaling pathway; • response to ethanol; • activation of protein kinase B activity; • positive regulation of synapse assembly; • 多た細胞さいぼう個体こたいの発生はっせい; • positive regulation of actin cytoskeleton reorganization; • positive regulation of cell migration; • response to corticosterone; • 自己じこリン酸化さんか; • negative regulation of cell death; • 心臓しんぞう発生はっせい; • positive regulation of apoptotic process; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • cochlea development; • 神経しんけい系けい発生はっせい; • positive regulation of gene expression; • negative regulation of protein phosphorylation; • activation of GTPase activity; • タンパク質たんぱくしつリン酸化さんか; • neurotrophin signaling pathway; • cellular response to retinoic acid; • neuron fate specification; • positive regulation of axon extension involved in regeneration; • positive regulation of cell population proliferation; • modulation by virus of host transcription; • lens fiber cell differentiation; • mechanoreceptor differentiation; • response to axon injury; • positive regulation of positive chemotaxis; • 細胞さいぼう分化ぶんか; • negative regulation of astrocyte differentiation; • positive regulation of protein phosphorylation; • neuron migration; • リン酸化さんか; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; • positive regulation of phospholipase C activity; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • regulation of postsynaptic density assembly; • regulation of presynapse assembly; • negative regulation of signal transduction; • positive regulation of neuron projection development; • 神経しんけい活動かつどう電位でんい伝播でんぱ; • myelination in peripheral nervous system; • negative regulation of apoptotic process; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • cellular response to nerve growth factor stimulus; • regulation of MAPK cascade; • positive regulation of MAPK cascade; • positive regulation of neurotrophin TRK receptor signaling pathway;
	出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
	4916
	18213
	ENSG00000140538
	ENSMUSG00000059146
	Q16288,X5D7M5
	Q6VNS1
NM_001007156; NM_001012338; NM_001243101; NM_002530; NM_001320134;
	NM_001320135; NM_001375810; NM_001375811; NM_001375812; NM_001375813; NM_001375814
	NM_008746; NM_182809
NP_001007157; NP_001012338; NP_001230030; NP_001307063; NP_001307064;
	NP_002521; NP_001362739; NP_001362740; NP_001362741; NP_001362742; NP_001362743; NP_002521.2
	NP_032772; NP_877961
	ウィキデータ
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トロポミオシン受容じゅよう体たいキナーゼC（トロポミオシンじゅようたいキナーゼC、英えい: tropomyosin receptor kinase C、略称りゃくしょう: TrkC）^[5]またはNTRK3（neurotrophic receptor tyrosine kinase 3）は、ヒトではNTRK3遺伝子いでんしにコードされるタンパク質たんぱくしつである^[6]。TrkCは神経しんけい栄養えいよう因子いんしNT-3（英語えいご版ばん）（ニューロトロフィン3）に対たいする高こう親和しんわ性せいの酵素こうそ共役きょうやく型がた受容じゅよう体たい（英語えいご版ばん）であり、神経しんけいの分化ぶんかや生存せいぞんなど、この神経しんけい栄養えいよう因子いんしの複数ふくすうの効果こうかを媒介ばいかいする。

TrkC受容じゅよう体たいは、受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼファミリーの一員いちいんである。チロシンキナーゼは、標的ひょうてきタンパク質たんぱくしつ（基質きしつ）の特定とくていのチロシン残ざん基もとにリン酸さん基もとを付加ふかすることができる酵素こうそである。受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼは細胞さいぼう膜まくに位置いちするチロシンキナーゼであり、細胞さいぼう外がいドメインにリガンドが結合けつごうすることで活性かっせい化かされる。TrkCによってリン酸化さんかされる基質きしつタンパク質たんぱくしつにはPI3キナーゼなどがある。

機能きのう

TrkCは、ニューロトロフィン3（NTF3、NT-3）に対たいする高こう親和しんわ性せい酵素こうそ共役きょうやく型がた受容じゅよう体たいである。他たのNTRK受容じゅよう体たい（Trk受容じゅよう体たい）や一般いっぱん的てきな受容じゅよう体型たいけいチロシンキナーゼと同様どうように、リガンドの結合けつごうが受容じゅよう体たいの二に量りょう体からだ化かを誘導ゆうどうし、その後ご、受容じゅよう体たいの細胞さいぼう内ない（細胞さいぼう質しつ）ドメインに位置いちする保存ほぞんされたチロシン残ざん基もとのトランス自己じこリン酸化さんかが行おこなわれる。これら保存ほぞんされたチロシン残ざん基もとは、下流かりゅうのシグナル伝達でんたつカスケードを開始かいしするアダプタータンパク質たんぱくしつのドッキング部位ぶいとして機能きのうする。活性かっせい化かされたTrkCの下流かりゅうでは、PLCG1（英語えいご版ばん）、PI3キナーゼ、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系けいを介かいしてシグナルが伝達でんたつされ、細胞さいぼうの生存せいぞん、増殖ぞうしょく、運動うんどう性せいが調節ちょうせつされる^[7]。

さらに、TrkCは興奮こうふん性せいシナプスの発生はっせいを担になう新規しんきシナプス接着せっちゃく分子ぶんしとしても同定どうていされている^[8]。

NTRK3遺伝子いでんし座ざには、キナーゼドメインを持もたないものや主おもな自己じこリン酸化さんか部位ぶいに隣接りんせつして挿入そうにゅうが存在そんざいするものなど、少すくなくとも8種類しゅるいのアイソフォームがコードされている。これらのアイソフォームは選択せんたく的てきスプライシングによって生しょうじ、異ことなる組織そしきや細胞さいぼう種しゅで発現はつげんしている^[9]。NT-3による触媒しょくばい型がたTrkCアイソフォームの活性かっせい化かは、神経しんけい堤つつみ細胞さいぼうの増殖ぞうしょくと神経しんけい分化ぶんかの双方そうほうを促進そくしんする。一方いっぽう、非ひ触媒しょくばい型がたTrkCアイソフォームへのNT-3の結合けつごうは神経しんけい分化ぶんかを誘導ゆうどうするものの、神経しんけい細胞さいぼうの増殖ぞうしょくは誘導ゆうどうされない^[10]。

Trk受容じゅよう体たいファミリーのメンバー

トロポミオシン受容じゅよう体たいキナーゼ（英語えいご版ばん）（Trk受容じゅよう体たい）は、神経しんけい栄養えいよう因子いんしによって活性かっせい化かされるシグナルを媒介ばいかいすることで神経しんけい細胞さいぼうの生物せいぶつ学がくに必要ひつよう不可欠ふかけつな役割やくわりを果はたしている。TrkA（英語えいご版ばん）、TrkB（英語えいご版ばん）、TrkC（それぞれNTRK1、NTRK2、NTRK3遺伝子いでんしにコードされる）の3種類しゅるいの膜まく貫通かんつう受容じゅよう体たいが存在そんざいし、Trk受容じゅよう体たいファミリーを構成こうせいしている^[11]。このファミリーの受容じゅよう体たいは、神経しんけい成長せいちょう因子いんし（NGF）、脳のう由来ゆらい神経しんけい栄養えいよう因子いんし（BDNF）、ニューロトロフィン3（NT-3）、ニューロトロフィン4（英語えいご版ばん）（NT-4）によって活性かっせい化かされる。TrkAはNGFの効果こうかを媒介ばいかいし、TrkBはBDNF、NT-3、NT-4が結合けつごうすることで活性かっせい化かされる。TrkCはNT-3の結合けつごうによって活性かっせい化かされる^[12]。TrkBはNT-3よりもBDNFやNT-4を強固きょうこに結合けつごうする。TrkCはTrkBよりも強固きょうこにNT-3を結合けつごうする。

TrkCは依存いぞん性せい受容じゅよう体たい（英語えいご版ばん）であることが示しめされている。すなわち、リガンドであるNT-3が結合けつごうした際さいには細胞さいぼう増殖ぞうしょくを誘導ゆうどうすることができるが、NT-3が存在そんざいしない場合ばあいにはアポトーシスの誘導ゆうどうが引ひき起おこされる^[13]。

疾患しっかんにおける役割やくわり

多おおくの研究けんきゅうにより、TrkCやTrkC:NT-3複ふく合体がったいの欠損けっそんや調節ちょうせつ異常いじょうがさまざまな疾患しっかんと関係かんけいしていることが示しめされている。

NT-3またはTrkCのいずれかを欠かくマウスは知覚ちかくに重大じゅうだいな欠陥けっかんを示しめす。これらのマウスは侵害しんがい受容じゅよう（英語えいご版ばん）は正常せいじょうであるが、四肢ししの空間くうかん定位ていいを担になう固有こゆう受容じゅよう（英語えいご版ばん）に欠陥けっかんが生しょうじる^[14]。

アルツハイマー病びょう、パーキンソン病びょう、ハンチントン病びょうなどの神経しんけい変性へんせい疾患しっかんでは、TrkCの発現はつげんの低下ていかが観察かんさつされる^[15]。Trkを発現はつげんしている脊髄せきずい運動うんどうニューロンを喪失そうしつする筋すじ萎縮いしゅく性せい側がわ索さく硬化こうか症しょうモデルを用もちいて、治療ちりょうを目的もくてきとしたNT-3の役割やくわりの研究けんきゅうが行おこなわれている^[16]。

さらに、TrkCはがんとも関係かんけいしていることが示しめされている。発現はつげんしているTrk受容じゅよう体たいやその機能きのうは腫瘍しゅようの種類しゅるいに依存いぞんしている。一いち例れいとして、TrkCの発現はつげんは神経しんけい芽め腫しゅでは予よ後ごの良よさと相関そうかんしているが、乳にゅうがん、前立腺ぜんりつせんがん、膵臓すいぞうがんではがんのプログレッションや転移てんいと関係かんけいしている^[17]。

がんにおける役割やくわり

Trkファミリーが発はつがん性せいの融合ゆうごう遺伝子いでんしとして同定どうていされたのは1982年ねんであるが^[18]、近年きんねんになって多おおくの種類しゅるいの腫瘍しゅようでNTRK1（TrkA）、NTRK2（TrkB）、NTRK3（TrkC）遺伝子いでんしの融合ゆうごうやその他たの発はつがん性せいの変化へんかが同定どうていされたことにより、ヒトのがんにおけるTrkファミリーの役割やくわりに対たいする関心かんしんが高たかまっている。Trk阻害そがい薬やくは臨床りんしょう試験しけんが行おこなわれており、ヒトの腫瘍しゅようの縮小しゅくしょうに関かんして初期しょき段階だんかいでの有望ゆうぼう性せいが示しめされている^[19]。NTRK3などの神経しんけい栄養えいよう因子いんし受容じゅよう体たいファミリーは、浸潤しんじゅん性せいや走はし化か性せいの増大ぞうだいなど多面ためん的てきな応答おうとうを悪性あくしょう腫瘍しゅよう細胞さいぼうに誘導ゆうどうする^[20]。NTRK3の発現はつげんの増加ぞうかは、神経しんけい芽め腫しゅ^[21]、髄ずい芽め腫しゅ^[22]、神経しんけい外がい胚葉はいよう性せい脳腫瘍のうしゅよう^[23]で示しめされている。

NTRK3のメチル化か

NTRK3のプロモーター領域りょういきには、転写てんしゃ開始かいし部位ぶいに比較的ひかくてき近接きんせつした位置いちにCpGアイランドが密集みっしゅうして存在そんざいしている。HumanMethylation450（英語えいご版ばん）アレイ、メチル化か特異とくい的てき定量ていりょうPCR（英語えいご版ばん）（qMSP）、MethyLightアッセイによって、NTRK3は全すべての大腸だいちょうがん細胞さいぼう株かぶでメチル化かされているが、正常せいじょうな上皮じょうひ試料しりょうではメチル化かされていないことが示しめされている。この大腸だいちょうがん細胞さいぼうにおける選択せんたく的てきメチル化か、そして神経しんけい栄養えいよう因子いんし受容じゅよう体たいとしての役割やくわりから、NTRK3のメチル化かが大腸だいちょうがん形成けいせいに機能きのう的てき役割やくわりを果はたしていることが示唆しさされている^[24]。また、NTRK3プロモーターのメチル化か状態じょうたいによって、大腸だいちょうがん試料しりょうと隣接りんせつする正常せいじょう組織そしきとを識別しきべつできることが示唆しさされている。したがって、NTRK3は大腸だいちょうがんの分子ぶんし的てき検出けんしゅつのためのバイオマーカーとして、SEPT9（英語えいご版ばん）など他たのマーカーと併用へいようして利用りようすることができると考かんがえられている^[25]。またNTRK3は、8種類しゅるいの遺伝子いでんしのプロモーターまたはエクソン1領域りょういきに位置いちする9つのCpGメチル化かプローブパネルの中なかの1遺伝子いでんし（他たの遺伝子いでんしはDDIT3、FES（英語えいご版ばん）、FLT3、SEPT5（英語えいご版ばん）、SEPT9、SOX1（英語えいご版ばん）、SOX17（英語えいご版ばん））として、食道しょくどう扁平へんぺい上皮じょうひ癌がん患者かんじゃの予よ後ご予測よそくへの利用りようが示唆しさされている^[26]。

TrkC阻害そがい薬やく

エヌトレクチニブ（英語えいご版ばん）（RXDX-101）はIgnytaによって開発かいはつされた治験ちけん薬やくであり、抗こう腫瘍しゅよう活性かっせいを示しめす可能かのう性せいがある。エヌトレクチニブはTrk全般ぜんぱん、ALK、ROS1（英語えいご版ばん）に対たいする経口けいこう阻害そがい薬やくであり、マウス、ヒトの腫瘍しゅよう細胞さいぼう株かぶ、患者かんじゃ由来ゆらい異種いしゅ移植いしょく腫瘍しゅようモデルで抗こう腫瘍しゅよう活性かっせいが実証じっしょうされている。In vitroでは、エヌトレクチニブはTrkファミリーのメンバーであるTrkA、TrkB、TrkCをnM濃度のうどで阻害そがいする。血漿けっしょうタンパク質たんぱくしつに非常ひじょうに良よく結合けつごうし（99.5%）、血液けつえき脳のう関門かんもん（BBB）を越こえて容易よういに拡散かくさんする^[27]。2019年ねん8月がつ15日にち、FDAはTrk遺伝子いでんし融合ゆうごうを有ゆうする12歳さい以上いじょうの固形こけい腫瘍しゅよう患者かんじゃの治療ちりょうに対たいしエヌトレクチニブを承認しょうにんした^[28]。

相互そうご作用さよう

NTRK3は次つぎに挙あげる因子いんしと相互そうご作用さようすることが示しめされている。

リガンド

TrkC受容じゅよう体たいの細胞さいぼう外がいドメインを標的ひょうてきとした、NT-3のβべーたターン構造こうぞうに基もとづくペプチド模倣もほう低てい分子ぶんしは、TrkCのアゴニストとなることが示しめされている^[40]。その後ごの研究けんきゅうでは、有機ゆうき骨格こっかくを持もち、NT-3のβべーたターン構造こうぞうに基もとづくファーマコフォアを持もつペプチド模倣もほう分子ぶんしは、TrkCのアンタゴニストとしても機能きのうすることが示しめされている^[41]。

出典しゅってん

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