レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン
機 序 [編集 ]
- Naおよびそれに
伴 う水分 の喪失 で循環 血 流量 が減少 すると、腎臓 の傍 糸 球体 装置 が血圧 低下 を感知 し、傍 糸 球体 細胞 から分泌 されるタンパク質 分解 酵素 であるレニンを血液 中 に分泌 する。 - レニンは、
肝臓 や肥大 化 脂肪 細胞 から分泌 されるアンジオテンシノゲンを一部 分解 してアンジオテンシンIに変換 する[1]。 - アンジオテンシンIは、
肺 毛細血管 に存在 するアンジオテンシン変換 酵素 (ACE)によってアンジオテンシンIIに変換 される。 - アンジオテンシンIIは、
血管 の緊張 を上 げ、交感神経 系 を刺激 して心拍 出 量 を増加 させることにより血圧 を維持 する。 - アンジオテンシンIIは、
副腎 皮質 球状 帯 に作用 して、ナトリウムの再 吸収 を促進 するアルドステロンの分泌 を促進 する[2]。アルドステロンは尿 細管 に作用 してナトリウムおよび水 を再 吸収 すると共 にカリウムの再 吸収 を抑制 し、ホメオスタシスを維持 させる。 - アンジオテンシンIIは、
脳下垂体 に作用 し利尿 を抑 える抗 利尿 ホルモンのバソプレッシン(ADH)の分泌 を促進 [3]。 - アンジオテンシンIIは、アミノペプチダーゼによってアンジオテンシンIIIに
変換 される。 - これらの
作用 により、Naおよびそれに伴 う水分 喪失 による循環 血 流量 の減少 で重要 臓器 が機能 不全 に陥 るのを防 ぐ機能 であり、Naやそれに伴 う水分 の不足 をきたしやすい陸生 生物 で特 に発達 した機構 である。
生体 への作用 [編集 ]
血圧 上昇 - アンジオテンシンII、III、バソプレッシンの
血管 収縮 作用 による。 - Na
再 吸収 の増加 - アンジオテンシンII、アルドステロンによって
尿 細管 でNa+，Cl-再 吸収 が亢進 。 水分 再 吸収 の増加 - バソプレッシンによって
集合 管 でH2O再 吸収 が亢進 。
臨床 意義 [編集 ]
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン
- アンジオテンシン
変換 酵素 阻害 薬 （ACE阻害 薬 ，ACE-I)は、アンジオテンシンII、IIIの産 生 を抑制 し血圧 上昇 を抑制 するため，高血圧 の治療 に用 いられている。 - アンジオテンシンII
受容 体 をブロックするアンジオテンシン受容 体 ブロッカー（ARBs）も、血圧 上昇 を抑制 するため、高血圧 の治療 に用 いられている。 - アリスキレンは、レニンの
作用 を直接 阻害 するとして、注目 されている。 - レニン-アンジオテンシンーアルドステロン
系 は塩分 とそれに伴 う水分 の喪失 により腎臓 血 流量 が低下 した場合 に循環 血 流量 を確保 し重要 臓器 の機能 を保持 するためにおもに陸生 哺乳類 で進化 した系統 である。したがって、現代 人 のように塩分 が過多 の状況 ではレニンおよびアンジオテンシンIIの分泌 は抑制 されている。
従 って、塩分 過多 の高血圧 症例 ではアンジオテンシンII変換 酵素 阻害 剤 （ACE阻害 剤 ）やアンジオテンシンIIレセプターブロッカー（ARB)による降圧 効果 は十分 でない。このため、現時点 の本態 性 高 血圧 の治療 は、依然 として塩分 制限 が中心 であり、ARBにカルシウム拮抗 剤 や利尿 剤 とARBを組 み合 わせた配合 錠 が広 く使 われるようになっている。
- レニン-アンジオテンシン-アルドステロン
系 はNaおよび水分 の喪失 時 に重要 臓器 の血 流 を確保 して臓器 を保護 するための機構 であることから、原理 的 にはこの系 を遮断 しても臓器 保護 作用 があるとは考 えにくい。現在 、多 くのメタアナリシスではARBに伴 う臓器 保護 作用 は単 に一般 的 な血圧 降下 作用 によるもので、カルシウム拮抗 剤 や利尿 剤 と同 じ効果 によると考 えられるようになった。特 にバルサルタンに関 してはバルサルタン事件 の解析 で臓器 保護 作用 は完全 に否定 されている。
厳 しいコンプライアンスが要求 される最近 の試験 ではアンジオテンシン変換 酵素 阻害 薬 のいわゆる「降圧 効果 を超 えた臓器 保護 作用 」に否定 的 データが提出 されるようになった。バルサルタンには心 ・脳 血管 保護 作用 があるとする論文 は捏造 であることが判明 し撤回 された[4]。NAVIGATOR試験 ではバルサルタンの心 血管 イベント抑制 効果 は認 められなかった[5]。
- ONTARGET
試験 ではACE阻害 剤 に加 えたテルミサルタンは心 イベントを増加 し[6]、TRANSCEND試験 ではテルミサルタンはプラセーボより心 血管 イベントを増加 させた[7]。 I-PRESERVE試験 では、拡張 性 心不全 患者 においてイルベサルタンの上乗 せ効果 は認 められなかった[8]。CASE-J試験 では、心 血管 イベントの発生 率 はカンデサルタン群 とアムロジピン群 で有意 差 は無 かったが[9]、武田薬品 は説明 用 スライドで不正 を行 ったことを認 め陳謝 した[10]。OSCAR試験 では、オルメサルタンを追加 よりCa拮抗 薬 追加 の方 が心 血管 イベントが減少 した[11]。ADVANCED-J試験 では、ARBで降圧 効果 が十分 でなかった症例 にARB追加 群 よりアムロジピン追加 群 の方 が腎 保護 効果 が強 かった[12]。
腎 保護 作用 については、腎臓 の輸出 細 動脈 を拡張 し、糸 球体 内 圧 を下 げることによる直接的 な腎 保護 作用 があるとされていたが、現時点 のメタアナリシスでは否定 されている。
その他 [編集 ]
- アンジオテンシン
変換 酵素 (ACE)は、キニン-カリクレイン系 ではキニナーゼIIと呼 ばれており、キニンの分解 に関与 する。 - アンジオテンシンI→アンジオテンシンIIへと
変換 する酵素 にはACEの他 にキマーゼやカテプシンGがある。
脚注 [編集 ]
- ^ “
脂肪 細胞 とインスリン抵抗 性 （星薬科大学 オープン・リサーチより）”.星薬科大学 . 2017年 11月29日 時点 の(adipocyte)--2.html オリジナルよりアーカイブ。2020年 4月 12日 閲覧 。 - ^ “
研究 トピックス塩分 の摂 りすぎによる血圧 上昇 のしくみを解明 ”.東京大学 医学部 附属 病院 . 2015年 8月 19日 時点 のオリジナルよりアーカイブ。2020年 4月 12日 閲覧 。 - ^ “
利尿 を抑 えるホルモンバソプレシンの脳 の中 の新 たな作用 を発見 ―神経 細胞 の破裂 を防 ぎ、その大 きさの維持 に重要 な役割 、脳 浮腫 などの治療 法 開発 に期待 ―”.自然 科学 研究 機構 生理学 研究所 (2011年 1月 21日 ). 2013年 2月 4日 時点 のオリジナルよりアーカイブ。2020年 4月 12日 閲覧 。 - ^ 「リスクが
高 い高血圧 患者 に対 してCCB（カルシウム拮抗 薬 ）とバルサルタンを併用 した場合 の心 血管 系 イベントの抑制 への効果 」（Clin Exp Hypertens. 2012;34:153-9）、「冠動脈 疾患 を有 する高 リスク高 血圧 患者 におけるバルサルタンの心 ・脳 血管 保護 作用 」（Am J Cardiol. 2012 May 1;109(9):1308-14） - ^ NAVIGATOR Study Group: Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med. 2010; 362: 1477-90.
- ^ Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events The ONTARGET Investigators N Engl J Med 2008; 358:1547-1559
- ^ Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial.Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1384.
- ^ Massie BM et al for the I-PRESERVE Investigators: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456-67.
- ^ Candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension. 2008; 51: 393-8.
- ^ “
臨床 研究 ＣＡＳＥ－Ｊ試験 に関 する調査 報告 書 ”.京都大 学 (2015年 2月 17日 ). 2020年 4月 12日 閲覧 。 - ^ An angiotensin II receptor blocker–calcium channel blocker combination prevents cardiovascular events in elderly high-risk hypertensive patients with chronic kidney disease better than high-dose angiotensin II receptor blockade alone Kidney Int. 2013 Jan; 83(1): 167–176.
- ^ ADVANCED-J investigators: Management of home blood pressure by amlodipine combined with angiotensin II receptor blocker in type 2 diaberes. Circ J. 2012; 76: 2159-66.
関連 項目 [編集 ]
参考 文献 [編集 ]
伊藤 勝昭 ほか編集 『新 獣医 薬理 学 第 二 版 』近代 出版 2004年 ISBN 4874021018
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