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DDIT3

出典しゅってん: フリー百科ひゃっか事典じてん『ウィキペディア(Wikipedia)』
DDIT3
識別子しきべつし
記号きごうDDIT3, CEBPZ, CHOP, CHOP-10, CHOP10, GADD153, DNA damage-inducible transcript 3, DNA damage inducible transcript 3, C/EBPzeta, AltDDIT3
外部がいぶIDOMIM: 126337 MGI: 109247 HomoloGene: 3012 GeneCards: DDIT3
遺伝子いでんし位置いち (ヒト)
12番染色体 (ヒト)
染色せんしょくたい12ばん染色せんしょくたい (ヒト)[1]
12番染色体 (ヒト)
DDIT3遺伝子の位置
DDIT3遺伝子の位置
バンドデータ開始かいしてん57,516,588 bp[1]
終点しゅうてん57,521,737 bp[1]
遺伝子いでんし位置いち (マウス)
10番染色体 (マウス)
染色せんしょくたい10ばん染色せんしょくたい (マウス)[2]
10番染色体 (マウス)
DDIT3遺伝子の位置
DDIT3遺伝子の位置
バンドデータ開始かいしてん127,126,643 bp[2]
終点しゅうてん127,132,157 bp[2]
RNA発現はつげんパターン
さらなる参照さんしょう発現はつげんデータ
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう DNA結合けつごう
cAMP response element binding protein binding
transcription corepressor activity
DNA-binding transcription factor activity
DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
転写てんしゃ因子いんし結合けつごう
transcription cis-regulatory region binding
RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding
leucine zipper domain binding
血漿けっしょうタンパク結合けつごう
protein heterodimerization activity
protein homodimerization activity
DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
細胞さいぼう構成こうせい要素ようそ 細胞さいぼうしつ
細胞さいぼうしつ基質きしつ
late endosome
CHOP-C/EBP complex
核質かくしつ
transcription factor AP-1 complex
protein-DNA complex
CHOP-ATF4 complex
CHOP-ATF3 complex
細胞さいぼうかく
生物せいぶつがくてきプロセス アポトーシス
release of sequestered calcium ion into cytosol
negative regulation of protein kinase B signaling
negative regulation of fat cell differentiation
negative regulation of myoblast differentiation
regulation of transcription, DNA-templated
positive regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway
positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to endoplasmic reticulum stress
negative regulation of DNA binding
mRNA transcription by RNA polymerase II
positive regulation of neuron death
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
Wntシグナル経路けいろ
cell redox homeostasis
response to endoplasmic reticulum stress
PERK-mediated unfolded protein response
ER overload response
cellular response to DNA damage stimulus
transcription, DNA-templated
positive regulation of transcription, DNA-templated
ATF6-mediated unfolded protein response
positive regulation of neuron apoptotic process
response to unfolded protein
intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress
negative regulation of RNA polymerase II regulatory region sequence-specific DNA binding
positive regulation of interleukin-8 production
飢餓きが反応はんのう
negative regulation of determination of dorsal identity
細胞さいぼう周期しゅうき
regulation of DNA-templated transcription in response to stress
negative regulation of transcription, DNA-templated
negative regulation of canonical Wnt signaling pathway
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process
blood vessel maturation
negative regulation of CREB transcription factor activity
しょう胞体ストレス
establishment of protein localization to mitochondrion
intrinsic apoptotic signaling pathway in response to nitrosative stress
negative regulation of DNA-binding transcription factor activity
positive regulation of DNA-binding transcription factor activity
protein complex oligomerization
negative regulation of cold-induced thermogenesis
regulation of autophagy
positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway
出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
たねヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
NM_001195053
NM_001195054
NM_001195055
NM_001195056
NM_001195057

NM_004083

NM_001290183
NM_007837

RefSeq
(タンパク質たんぱくしつ)
NP_001181982
NP_001181983
NP_001181984
NP_001181985
NP_001181986

NP_004074

NP_001277112
NP_031863

場所ばしょ
(UCSC)
Chr 12: 57.52 – 57.52 MbChr 12: 127.13 – 127.13 Mb
PubMed検索けんさく[3][4]
ウィキデータ
閲覧えつらん/編集へんしゅう ヒト閲覧えつらん/編集へんしゅう マウス

DDIT3(DNA damage-inducible transcript 3)またはCHOP(C/EBP homologous protein)は、DDIT3遺伝子いでんしにコードされるアポトーシス促進そくしんせい転写てんしゃ因子いんしである[5][6]DNA結合けつごうかた転写てんしゃ因子いんしC/EBPファミリー英語えいごばん一員いちいんである[6]。このタンパク質たんぱくしつはC/EBPファミリーのほかのメンバーとヘテロりょうからだ形成けいせいし、ドミナントネガティブがた阻害そがい因子いんしとしてそれらのDNA結合けつごう活性かっせい阻害そがいする。アディポジェネシス英語えいごばん赤血球せっけっきゅう形成けいせいへの関与かんよ示唆しさされており、細胞さいぼうのストレス応答おうとう重要じゅうよう役割やくわりたす[6]

構造こうぞう

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C/EBPファミリーのタンパク質たんぱくしつC末端まったん保存ほぞんされた塩基えんきせいロイシンジッパードメイン(bZIP)が存在そんざいし、この領域りょういきはDNA結合けつごうのうつホモりょうたい形成けいせい、またはタンパク質たんぱくしつやC/EBPファミリーのほかのメンバーとのヘテロりょうたい形成けいせい必要ひつようである[7]

CHOPの構造こうぞう

調節ちょうせつ機能きのう

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CHOPは上流じょうりゅう下流かりゅうでさまざまな調節ちょうせつてき相互そうご作用さようおこなっており、病原びょうげんせい微生物びせいぶつウイルス感染かんせんアミノ酸あみのさん枯渇こかつしょう胞体ストレスなどさまざま刺激しげきによってこされるアポトーシス、ミトコンドリアストレス、神経しんけい疾患しっかんがん重要じゅうよう役割やくわりたしている。

正常せいじょう生理せいりてき条件下じょうけんかでは、CHOPは非常ひじょうていレベルで普遍ふへんてき存在そんざいしている[8]。しかしながら、しょう胞体ストレス条件下じょうけんかではCHOPの発現はつげんはさまざまな細胞さいぼうしゅ急上昇きゅうじょうしょうし、アポトーシス経路けいろ活性かっせいともな[9]。こうした過程かていは、PERK英語えいごばんATF6IRE1αあるふぁの3つの因子いんしによっておも調節ちょうせつされている[10][11]

上流じょうりゅう調節ちょうせつ経路けいろ

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しょう胞体ストレスでは、CHOPは統合とうごうてきストレス応答おうとう英語えいごばん経路けいろ活性かっせいかいして誘導ゆうどうされる。統合とうごうてきストレス応答おうとうでは、翻訳ほんやく開始かいし因子いんしeIF2αあるふぁリン酸化さんか、そして転写てんしゃ因子いんしATF4英語えいごばん誘導ゆうどうおこなわれ[12]、CHOPなど標的ひょうてき遺伝子いでんしプロモーター収束しゅうそくする。

統合とうごうてきストレス応答おうとう、そしてCHOPの発現はつげんは、つぎ因子いんしによって誘導ゆうどうされる。

  • アミノ酸あみのさん枯渇こかつGCN2英語えいごばんかいして)[13]
  • ウイルス感染かんせんPKRかいして)[14]
  • てつ欠乏けつぼうHRI英語えいごばんかいして)[15]
  • しょう胞体でのフォールディングしていない、またはあやまってフォールディングしたタンパク質たんぱくしつ蓄積ちくせきによるストレス(PERKをかいして)[16]

しょう胞体ストレスでは、活性かっせいされたまく貫通かんつうタンパク質たんぱくしつATF6はかく移行いこうしてATF/cAMP応答おうとうエレメント(ATF/cAMP response element)やしょう胞体ストレス応答おうとうエレメント(ER stress-response element)と相互そうご作用さよう[17]、UPR(unfolded protein response)に関与かんよするいくつかの遺伝子いでんし(CHOP、XBP1など)の転写てんしゃ誘導ゆうどうする[18][19]。このようにATF6はCHOPやXBP1の転写てんしゃ活性かっせいし、XBP1もまたCHOPの発現はつげんをアップレギュレーションする[20]

しょう胞体ストレスはまく貫通かんつうタンパク質たんぱくしつIRE1αあるふぁ活性かっせい刺激しげきする[21]。IRE1αあるふぁ活性かっせいともなってXBP1のmRNAイントロンスプライシングすることで成熟せいじゅくがた活性かっせいがたのXBP1タンパク質たんぱくしつさんせいをもたらし[22]、CHOPの発現はつげんをアップレギュレーションする[23][24][25]。IRE1αあるふぁASK1活性かっせい刺激しげきする。そのASK1はJNKp38MAPKといった下流かりゅうのキナーゼを活性かっせい[26]、CHOPとともにアポトーシスの誘導ゆうどう参加さんかする[27]。p38MAPKファミリーのタンパク質たんぱくしつはCHOPのSer78とSer81をリン酸化さんかし、細胞さいぼうのアポトーシスを誘導ゆうどうする[28]。JNK阻害そがいざいはCHOPのアップレギュレーションを抑制よくせいすることがしめされており、JNKの活性かっせいもCHOP濃度のうど調節ちょうせつ関与かんよしていることが示唆しさされる[29]

下流かりゅう経路けいろ

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ミトコンドリア依存いぞんてき経路けいろかいしたアポトーシスの誘導ゆうどう

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CHOPは転写てんしゃ因子いんしとして、Bcl-2ファミリーGADD34英語えいごばんTRB3英語えいごばんをコードする遺伝子いでんしなど、おおくのこうアポトーシス遺伝子いでんしやアポトーシス促進そくしん遺伝子いでんし発現はつげん調節ちょうせつする[30][31]。CHOP誘導ゆうどうせいアポトーシス経路けいろにおいて、CHOPはBcl-2ファミリーのこうアポトーシスタンパクしつBCL2BCL-XLMCL1英語えいごばんBCL-W英語えいごばん)やアポトーシス促進そくしんタンパク質たんぱくしつBAKBAXBOK英語えいごばんBIM英語えいごばんPUMA英語えいごばんなど)の発現はつげん調節ちょうせつする[32][33]

しょう胞体ストレスでは、CHOPは転写てんしゃアクチベーターもしくはリプレッサーのいずれかとして機能きのうする。CHOPはbZIPドメインをかいした相互そうご作用さようによってのC/EBPファミリー転写てんしゃ因子いんしとヘテロりょうからだ形成けいせいし、C/EBPファミリー転写てんしゃ因子いんしにな遺伝子いでんし発現はつげん阻害そがいするとともに、12–14 bpの特異とくいてきシス作用さようエレメントをふくほか遺伝子いでんし発現はつげん亢進こうしんする[34]。CHOPはこうアポトーシスせいのBCL2の発現はつげんをダウンレギュレーションし、アポトーシス促進そくしんせいタンパク質たんぱくしつ(BIM、BAK、BAX)の発現はつげんをアップレギュレーションする[35][36]。BAXとBAKのオリゴマーミトコンドリアからのシトクロムcアポトーシス誘導ゆうどう因子いんし英語えいごばん(AIF)の放出ほうしゅつこし、最終さいしゅうてきには細胞さいぼうこす[37]

TRB3は、しょう胞体ストレスによって誘導ゆうどうされる転写てんしゃ因子いんしATF4-CHOPによってアップレギュレーションされる[38]。CHOPはTRB3と相互そうご作用さようし、アポトーシスの誘導ゆうどう寄与きよする[39][40][41]。TRB3の発現はつげんはアポトーシス促進そくしん作用さようゆうするため[42][43]、CHOPはTRB3の発現はつげんのアップレギュレーションをかいしたアポトーシスの調節ちょうせつおこなっていることとなる。

デスレセプター経路けいろかいしたアポトーシスの誘導ゆうどう

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デスレセプター英語えいごばんかいしたアポトーシスはデスリガンド(FasTNFTRAIL英語えいごばん)とデスレセプターの活性かっせいかいしておこなわれる。活性かっせいともなって、受容じゅようたいタンパク質たんぱくしつFADD細胞さいぼう誘導ゆうどうシグナル伝達でんたつふく合体がったい英語えいごばん(DISC)を形成けいせいし、下流かりゅうカスパーゼカスケードを活性かっせいしてアポトーシスを誘導ゆうどうする[44]

CHOPの上流じょうりゅう下流かりゅう経路けいろ概要がいよう

PERK-ATF4-CHOP経路けいろは、デスレセプターDR4英語えいごばんDR5英語えいごばん発現はつげんをアップレギュレーションすることでアポトーシスを誘導ゆうどうする。CHOPのN末端まったんドメインはリン酸化さんかされた転写てんしゃ因子いんしJUN英語えいごばんふく合体がったい形成けいせいし、DR4やDR5の発現はつげん調節ちょうせつする[44][45]長期ちょうきてきしょう胞体ストレス条件下じょうけんかでは、PERK-CHOP経路けいろ活性かっせいによってDR5タンパク質たんぱくしつレベルが上昇じょうしょうし、DISCの形成けいせい加速かそくされる。それによってカスパーゼ-8活性かっせいされ、アポトーシスがこされる[46][47]

その下流かりゅう経路けいろかいしたアポトーシスの誘導ゆうどう

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CHOPは、ERO1αあるふぁ英語えいごばん遺伝子いでんし発現はつげん増加ぞうかかいしてのアポトーシスの媒介ばいかいおこな[10]。ERO1αあるふぁしょう胞体での過酸化水素かさんかすいそさんせい触媒しょくばいする。しょう胞体がきわめて酸化さんかてき状態じょうたいになると過酸化水素かさんかすいそ細胞さいぼうしつ漏出ろうしゅつし、活性かっせい酸素さんそしゅさんせい一連いちれんのアポトーシス応答おうとう免疫めんえき応答おうとう誘導ゆうどうされる[10][48][49][50]

CHOPの過剰かじょう発現はつげん細胞さいぼう周期しゅうき停止ていしこし、アポトーシスをもたらす。同時どうじに、CHOPによるアポトーシスの誘導ゆうどうによって細胞さいぼう周期しゅうき調節ちょうせつタンパク質たんぱくしつp21発現はつげん阻害そがいされることでも、細胞さいぼう開始かいしされる。p21は細胞さいぼう周期しゅうきG1進行しんこう阻害そがいするとともに、アポトーシス促進そくしん因子いんし活性かっせい調節ちょうせつおこなう。CHOPとp21との関係かんけいは、細胞さいぼう状態じょうたいしょう胞体ストレスへの適応てきおうからアポトーシス促進そくしん活性かっせいへと変化へんかする過程かてい関係かんけいしている可能かのうせいがある[51]

近年きんねん研究けんきゅうでは、前立腺ぜんりつせんがんではBAG5英語えいごばん過剰かじょう発現はつげんしており、しょう胞体ストレス誘導ゆうどうせいのアポトーシスを阻害そがいしていることがしめされている[52]。BAG5の過剰かじょう発現はつげんはCHOPとBAXの発現はつげん減少げんしょうさせ、BCL2の発現はつげん増加ぞうかさせる[52]。BAG5の過剰かじょう発現はつげんによって、PERK-eIF2-ATF4経路けいろ抑制よくせいされ、IRE1-XBP1経路けいろ活性かっせい亢進こうしんすることで、UPRしょう胞体ストレス誘導ゆうどうせいアポトーシスが阻害そがいされる[53]

相互そうご作用さよう

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DDIT3(CHOP)はつぎげる因子いんし相互そうご作用さようすることがしめされている。

臨床りんしょうてき意義いぎ

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脂肪しぼうきもこうインスリンしょうにおける役割やくわり

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CHOPはβべーた細胞さいぼうしょう胞体リモデリングを媒介ばいかいする

マウスでは、Chop遺伝子いでんしかけしつによる食餌しょくじ誘導ゆうどうせいせいメタボリックシンドロームたいする保護ほご効果こうかしめされている[60][61]Chop遺伝子いでんし生殖せいしょく細胞さいぼう系列けいれつノックアウトマウスでは、肥満ひまんどう程度ていどにもかかわらずより良好りょうこう血糖けっとう管理かんりがみられる。こうした肥満ひまんインスリン抵抗ていこうせいとの解離かいりたいするもっともらしい説明せつめいの1つは、CHOPが膵臓すいぞうβべーた細胞さいぼうからのインスリン過剰かじょう分泌ぶんぴつ促進そくしんしているということである[62]

GLP1-アンチセンスオリゴヌクレオチドデリバリーシステム[63]によるChop遺伝子いでんしかけしつは、インスリンの減少げんしょう脂肪しぼうきも改善かいぜん効果こうかしめすことが臨床りんしょうぜんマウスモデルでしめされている[62][64]

感染かんせんにおける役割やくわり

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感染かんせんによってCHOP誘導ゆうどうせいアポトーシス経路けいろ活性かっせいされる病原びょうげんたいとしてはつぎのようなものが同定どうていされている。

CHOPは感染かんせんのアポトーシスの誘導ゆうどう重要じゅうよう役割やくわりたしており、さらなる研究けんきゅうによって病因びょういん理解りかいふかまり、あらたな治療ちりょうアプローチの発明はつめいのきっかけとなる可能かのうせいがある重要じゅうよう標的ひょうてきである。いちれいとして、CHOPの発現はつげんたいするてい分子ぶんし阻害そがいざいしょう胞体ストレスや微生物びせいぶつ感染かんせんしょうふせぐための治療ちりょうオプションとなる可能かのうせいがある。また、PERK-eIF2αあるふぁ経路けいろてい分子ぶんし阻害そがいざいはPCV2の複製ふくせい制限せいげんすることがしめされている[65]

その疾患しっかんにおける役割やくわり

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CHOPはアポトーシスを媒介ばいかいする機能きのうつため、その発現はつげん調節ちょうせつ代謝たいしゃ疾患しっかん一部いちぶのがんに重要じゅうよう役割やくわりたしている。CHOP発現はつげん調節ちょうせつは、アポトーシスの誘導ゆうどうかいしてがん細胞さいぼう影響えいきょうおよぼす治療ちりょうアプローチとなる可能かのうせいがある[29][44][51][74]炎症えんしょう条件下じょうけんか炎症えんしょうせいちょう疾患しっかん大腸だいちょうえん実験じっけんモデル)の腸管ちょうかん上皮じょうひでは、CHOPがダウンレギュレーションされることがしめされている。こうした条件下じょうけんかでは、CHOPはアポトーシス過程かていよりも細胞さいぼう周期しゅうき調節ちょうせつ関与かんよしているようである[75]

CHOPの変異へんい融合ゆうごうFUSとの融合ゆうごうによるFUS-CHOPの形成けいせいなど)は粘液ねんえきがた脂肪しぼう肉腫にくしゅ英語えいごばん原因げんいんとなる[49]

出典しゅってん

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関連かんれん文献ぶんけん

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外部がいぶリンク

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