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染色せんしょく体たい构象捕と获

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染色せんしょく体たい构象捕と获技术

染色せんしょく体たい构象捕と获[1]（英語えいご：Chromosome conformation capture，简称为3C）是ぜ一种用于分析细胞自然状态下染色体组织形式的高こう通どおり量りょう分子生物学ぶんしせいぶつがく技わざ术。对于理解りかい并评价基もと因いん调控、DNA复制和わ修おさむ复来らい说，研究けんきゅう染色せんしょく体たい的てき结构性せい质和空そら间组织是尤ゆう为重要じゅうよう的てき。

影かげ响基因いん表ひょう达的染色せんしょく质相互そうご作用さよう的てき例れい子こ之の一いち是ぜ：染色せんしょく体たい区域くいき折おり叠可以将增强ぞうきょう子こ及相关转录因子いんし带到基もと因いん附近ふきん，这一いち点てん首くび次じ在ざいβべーた-珠たま蛋白たんぱく（英えい语：HBB）结构域いき中ちゅう获得证实[2]。染色せんしょく体たい构象捕と获使得とく研究けんきゅう者しゃ们可以根据すえ上述じょうじゅつ的てき细胞机つくえ制せい来らい研究けんきゅう对染色しょく质活性せい产生影かげ响的因いん素もと。这一技术对研究模式生物和人体中遗传学及表おもて观遗传学很有帮助。

基もと于原始げんし的てき3C技わざ术，现已发展出で多た项新的てき技わざ术，这些技わざ术可增加ぞうか一条染色体与其它染色体及其它蛋白之间进行定量的通量。这些所有しょゆう的てき3C相あい关的技わざ术大致可被ひ分ぶん为四类：（1）3C和わChIP版本はんぽん的てき3C（ChIP-loop assay）、（2）4C和わChIP版本はんぽん的てき4C（增强ぞうきょう型がた4C）、（3）5C和わ3D检测以及（4）基もと因いん组构象ぞう捕と获（GCC）相あい关技术（Hi-C）和かずChIP版本はんぽん的てきGCC（也被称しょう为6C）。在ざい4C、5C和わHi-C中通なかとおり过微ほろ阵列和わ高こう通どおり量りょう测序手段しゅだん对DNA片かた段だん进行分析ぶんせき的てき应用使し得とく对染色しょく体からだ交互こうご作用さよう的てき分析ぶんせき进入全ぜん基もと因いん组规模も。

历史

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很久之の前まえ, 显微镜学是ぜ研究けんきゅう细胞核かく结构[3]最さい主要しゅよう的てき方法ほうほう, 该方法ほう最早もはや可か以追溯さかのぼ到いた1590 [4].

Timeline of chromatin structure studies
Timeline of chromatin structure studies

1879年ねん，華はな爾なんじ瑟·弗どる萊明（Walther Flemming）首くび先さき命名めいめい了りょう染色せんしょく质[5]。

1883年ねん，奥おく古こ斯特·魏ぎ斯曼（August Weismann）发现了りょう染色せんしょく质是ぜ主要しゅよう遗传物ぶつ质。

1884年ねん，阿おもね尔布雷かみなり希まれ特とく·科か塞ふさが尔（Albrecht Kossel）发现了りょう组蛋白しろ。

1888年ねん，Sutton和わBoveri提出ていしゅつ了りょう染色せんしょく质在细胞循环中ちゅう是ぜ连续的てき理り论[6]。

1889年ねん，Wilhelm von Waldemeyer命名めいめい了りょう染色せんしょく体たい[7]。

1928年ねん，Emil Heitz命名めいめい了りょう异染色しょく质和わ真ま染色せんしょく质[8]。

1942年ねん，Conrad Waddington首くび次じ假かり设了表ひょう观遗传结构的存在そんざい（epigenetic landscapes） [9]。

1948年ねん，R. D. Hotchkiss发现了りょうDNA甲きのえ基はじめ化か[10]。

1953年ねん，沃森和かず克かつ里さと克かつ发现了りょうDNA的てき双そう螺旋らせん结构[11]。

1961年ねん，瑪莉·里さと昂のぼる（Mary Lyon）提出ていしゅつ了りょうX染色せんしょく體たい去さ活かつ化か的てき假かり设。

1973-1974年ねん，染色せんしょく质纤维（chromatin fiber）被ひ发现[9]。

1975年ねん，Chambon命名めいめい了りょう核かく小体こてい[9]。

1982年ねん，染色せんしょく体たい领域（英えい语：Chromosome territories）（Chromosome territories）被ひ发现[12]。

1984年ねん，John T. Lis发明了りょう染色せんしょく质免疫めんえき沉淀技わざ术。

2002年ねん，Job Dekker及其同どう事こと发明了りょう3C技わざ术。

2003年ねん，人ひと类基因いん组计划完成かんせい。

2006年ねん，Marieke Simonis 发明了りょう4C技わざ术[13], 同年どうねん，Dostie 发明了りょう 5C 技わざ术[14]。

2007年ねん，B. Franklin Pugh发明了りょう染色せんしょく质免疫めんえき沉淀-测序技わざ术[15]。

2009年ねん，Liebermann-Aiden发明了りょう高だか通どおり量りょう染色せんしょく体たい构象捕と获技术（Hi-C）[16], 同年どうねん，Melissa J. Fullwood发明了りょうChIA-pet技わざ术. [17]。

2012年ねん，Bin Ren实验室しつ发现并定义了拓つぶせ扑相关结构域（Topologically Associated Domains，TADs) [18]。

实验方法ほうほう

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所有しょゆう基もと于3C的てき方法ほうほう都と从相似そうじ的てき步ふ骤开始はじめ。

Comparison among 3C and its derived methods.


步ふ骤一: 交联: 加入かにゅう甲かぶと醛可以使 DNA 与あずか蛋白たんぱく或ある蛋白たんぱく与あずか蛋白たんぱく之の间相互粘结, 这样会かい导致相互そうご作用さよう的てき DNA 片へん段だん被ひ交联在ざい一いち起おこり. (for example cis located promoters to trans located promoters, reveals interactions like the interaction between H enhancer and odorant receptor promoters).

步ふ骤二: 限きり制せい酶消化か: 加入かにゅう过量限きり制せい性せい内切ないせつ酶将はた未み交联的てき DNA 与あずか交联的てき DNA 相互そうご分ぶん离. 限きり制せい酶的选择取决于需要じゅよう分析ぶんせき的てき基もと因いん座ざ位い的てき情じょう况. 限きり制せい序列じょれつ较短 (4 bp) 的てき内切ないせつ酶切点てん密集みっしゅう, 用よう于研究けんきゅう较短的てき座ざ位い (< 10~20 kb), 而限制せい序列じょれつ较长 (6 bp) 的てき内切ないせつ酶用于研究けんきゅう较长的てき座ざ位い.

步ふ骤三: 分子ぶんし内ない连接:

在ざい使用しよう低てい剂量 DNA 底そこ物的ぶってき情じょう况下, DNA 末端まったん链接反はん应更偏へん好こう于将临近的てき DNA 片へん段だん连接而非随ずい机つくえ进行连接. 这种情じょう况下, 两类连接反はん应会更さら频繁出で现: 其一是限制酶未完全消化的 DNA 切口きりくち被ひ重じゅう新しん连接, 这种情じょう况大致占全部ぜんぶ接せっ口こう的てき 20% 到いた 30%, 此类连接与あずか染色せんしょく质构象ぞう捕と获实验无关, 我わが们可以通过降低ひく第だい一步交联反应的紧密程度来减少这类反应; 另一类频繁发生的连接反应是同一分子内的 DNA 的てき末端まったん由よし于距离较近ちか被ひ连接, 这样的てき接せっ口こう占うらない到いた了りょう全部ぜんぶ接せっ口こう的てき 30% 左右さゆう, 这类连接也会发生在ざい交联后きさき形成けいせい的てき蛋白たんぱく与あずか DNA 复合物ぶつ中ちゅう不同ふどう DNA 链之间 (图中展示てんじ的てき连接为复合ごう物ぶつ中ちゅう相しょう同どう来らい源みなもと (红色) 的てき DNA 末まつ端はし被ひ连接, 此外不同ふどう来き源げん的てき DNA 也可能かのう被ひ连接 (红色与あずか蓝色之の间). [19]

步ふ骤四: 去さ交联: 步ふ骤一中的交联可以通过高温去除, 所得しょとく到いた的てき DNA 将はた在ざい其序列じょれつ两端与あずか当とう中ちゅう含有がんゆう限げん制せい酶识别序列じょれつ, 将はた这些 DNA 建けん成文せいぶん库 (3C 库).

步ふ骤五: 定量ていりょう: 使用しよう连接位い点てん两端的てき引物ひきもの进行聚合酶链式しき反はん应, 其结果はて可か以半定量ていりょう的てき表示ひょうじ DNA 片へん段之だんし间的相互そうご作用さよう. Quantitative PCR using Taqman probes (3C-qPCR) provides a more quantitative measurement of the fragment of interest. The Taqman probe and a constant primer hybridize to the restriction fragment that contains the site of contact and one test primer is designed against each neighboring restriction fragments. Together the probe and primers allow for a specific fluorescent signal to be emitted during amplification.[20]

方法ほうほう对比

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3C (one-vs-one)

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主要しゅよう捕捉ほそく点てん对点的てき染色せんしょく体たい交联。

4C (one-vs-all)

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主要しゅよう捕捉ほそく一个特定位点对其他所有位置的染色体交联。

5C (many-vs-many)

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主要しゅよう捕捉ほそく多た位い点てん之の前まえ的てき染色せんしょく体たい交联。

Hi-C (all-vs-all)

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Hi-C使用しよう了りょう高だか通どおり量りょう测序的てき方法ほうほう，理り论上它能够捕捉到所有しょゆう的てき染色せんしょく体たい交联。

生物せいぶつ学がく意い义

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3C方法ほうほう已やめ经从很多方法ほうほう帮助了りょう科学かがく家か更さら加か深入ふかいり的てき了解りょうかい细胞核かく结构和かず基はじめ因いん调控，包括ほうかつ染色せんしょく体たい新しん结构特とく征せい的てき发现，染色せんしょく质环，以及对转录调控机つくえ制せい（破やぶ坏可能かのう导致疾病しっぺい）的てき理解りかい增加ぞうか。[3]

3C方法ほうほう已やめ经证明あきら调控元もと件けん与あずか其调控ひかえ的てき基もと因いん在ざい空そら间上接近せっきん的てき重要じゅうよう性せい。例れい如，在ざい表ひょう达球たま蛋白たんぱく基もと因いん的てき组织中ちゅう，βべーた-球たま蛋白たんぱく基もと因いん座ざ控ひかえ制せい区く与あずか这些基もと因いん形成けいせい环。在ざい没ぼつ有ゆう表ひょう达基因いん的てき组织中ちゅう没ぼつ有ゆう发现该环。[21] 这项技わざ术进一步帮助了模式生物和人类染色体的遗传和[表おもて观遗传学]研究けんきゅう。Template:Citation needed lead

这些方法ほうほう也同时揭示けいじ出で了りょう生物せいぶつ细胞核かく内ない存在そんざい着ぎ大量たいりょう的てき拓つぶせ扑相关结构域, 这些TADs与あずか表おもて观遗传标记紧密みつ相しょう连. 一いち些TAD具有ぐゆう转录活性かっせい，而另一いち些则被ひ抑制よくせい。[22] 在ざい黑くろ腹はら果はて蝇，小しょう鼠ねずみ和人わじん类中发现了りょう许多TADs[23]. 此外，CTCF和わCohesin在ざい确定TAD和わ增强ぞうきょう子こ - 启动子こ相互そうご作用さよう中起なかおこし重要じゅうよう作用さよう。结果表明ひょうめい，增强ぞうきょう子こ - 启动子こ环中CTCF结合Motif的てき方向ほうこう应该彼此ひし面めん对以使し增强ぞうきょう子こ找到其正确的启动子こ[24].

人ひと类疾病びょう相しょう关研究けんきゅう

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本文ほんぶん[25]综述了りょう启动子こ - 增强ぞうきょう子こ相互そうご作用さよう缺陷けっかん引起的てき几种疾病しっぺい。

[βべーた地中海ちちゅうかい贫血]是ぜLCR增强ぞうきょう因子いんし缺かけ失しつ引起的てき某ぼう种血液えき病びょう[26] [27]

Holoprosencephaly是ぜ由よしSBE2增强ぞうきょう子こ元もと件けん中ちゅう的てき突变引起的てき头部障碍しょうがい，其继而减弱じゃくSHH基もと因いん的てき产生[28].

PPD2（多た指ゆび拇指ぼし）是ぜ由よしZRS增强ぞうきょう子こ的てき突变引起的てき，这又增强ぞうきょう了りょうSHH基もと因いん的てき产生 [29] [30].

[肺はい腺せん癌がん]可能かのう是ぜ由よしMYC基もと因いん增强ぞうきょう子こ元もと件けん的てき重じゅう复引起おこり的てき [31].

[T细胞急性きゅうせい淋巴りんぱ细胞白血病はっけつびょう]]是ぜ由よし于引入にゅう了りょう一いち种新的てき增强ぞうきょう子こ [32].

数かず据すえ分析ぶんせき

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Hi-C数かず据すえ的てき热图和わ圆形图可视化。a. Hi-C interactions among all chromosomes from G401 human kidney cells, as plotted by the my5C software.[33] b. Heat map visualization illustrating the bipartite structure of the mouse X chromosome, as plotted by Hi-Browse.[34] c. Heat map visualization of a 3 Mbp locus (chr4:18000000-21000000), produced by Juicebox, using in-situ Hi-C data from the GM12878 cell line.[35] d. Circular plot of the bipartite mouse X chromosome, generated by the Epigenome Browser.[36] Image from [37]

不同ふどう的てき3C-based的てき实验产生具有ぐゆう不同ふどう结构和わ统计特性とくせい的てき数すう据すえ。因よし此，每まい种实验类型がた都と有ゆう特定とくてい的てき分析ぶんせき软件包つつみ。 [38]

Hi-C数かず据すえ通どおり常用じょうよう于分析ぶんせき全ぜん基もと因いん组染色しょく质组织，如[拓つぶせ扑关联域|拓つぶせ扑关联结构域]（TADs），三维空间中与基因组相关的线性连续区域。[22] Several algorithms have been developed to identify TADs from Hi-C data.[39][40]

Hi-C及其后きさき续的数すう据すえ分析ぶんせき方法ほうほう很多。Fit-Hi-C [41] 是ぜ一种基于离散组合方法的方法，其中修おさむ改あらため了りょう相互そうご作用さよう距离（初はつ始はじめ样条拟合，又また称たたえSpline-1），并改进了空そら模型もけい（Spline-2）。 Fit-Hi-C的てき结果是ぜ成なり对的染色せんしょく体内たいない相互そうご作用さよう与あずか它们的てきp值和q值的列れつ表ひょう。 JuiceBox[42] 是ぜ用ようJava编写的てきHi-C数かず据すえ可か视化工具こうぐ。

基もと因いん组的三维组织也可以通过接触矩阵eigendecomposition来らい分析ぶんせき。每まい个特征せい向こう量りょう对应于共享とおる结构特とく征せい的てき一いち组轨迹，所しょ述じゅつ轨迹不ふ一定是线性连续的。[43]

3C技わざ术中一个重要的混杂因素是由于随机[聚合物ぶつ]行ぎょう为而发生的てき基もと因いん组位点てん之の间频繁しげる的てき非ひ特とく异性相互そうご作用さよう。两个位い点てん之の间的相互そうご作用さよう必须通どおり过统计显着ぎ性せい检验确定为特异性。[41]

DNA motif分析ぶんせき

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DNA motifs是ぜ很小（通常つうじょう8-20）的てきDNA序列じょれつ.[44]这些短たん序列じょれつ通常つうじょう高度こうど富とみ集しゅう于功能のう类似的てき生物せいぶつ序列じょれつ中ちゅう（例れい如许多た高だか表ひょう达的基もと因いん的てき启动子中こなか）. 目前もくぜん，远距离染色しょく质相互そうご作用さよう的てき调节的てきDNA motif尚ひさし未み被ひ广泛研究けんきゅう。一些研究集中在阐明DNA基もと序じょ对启动子 - 增强ぞうきょう子こ相互そうご作用さよう的てき影かげ响。

郭かく等ひとし人じん已やめ经确定てい了りょう在ざい启动子こ - 增强ぞうきょう子こ边界序列じょれつ中ちゅう的てき两个CTCF基もと序じょ的てき方向ほうこう对于靶向正せい确的基もと因いん是非ぜひ常つね关键的てき;两个CTCF图案必须相互そうご面めん对面。[45].

Bailey等とう人じん已やめ经鉴定てい了りょう启动子こ区域くいき中ちゅう的てきZNF143基き序じょ提供ていきょう了りょう启动子こ - 增强ぞうきょう子こ相互そうご作用さよう的てき序列じょれつ特とく异性[46]. Mutation of ZNF143 motif decreased the frequency of promoter-enhancer interactions suggesting that ZNF143 is a novel chromatin-looping factor.

对于基もと因いん组规模も的てき分析ぶんせき，在ざい2016年ねん，Wong等とう人じん报道了りょう启动子こ - 增强ぞうきょう子こ相互そうご作用さよう中ちゅうK562细胞系けい的てき19,491个DNA motif对的列れつ表ひょう [47]. 因よし此，他た们声称たたえ，基もと序じょ配はい对多样性（与あずか特定とくてい基もと序じょ配はい对的基もと序じょ数量すうりょう）与あずか相互そうご作用さよう距离和わ调控区域くいき类型有ゆう关。在ざい第だい二に年ねん，Wong发表了りょう另外一いち篇へん文章ぶんしょう，报道了りょう6种人类细胞系中ちゅう的てき18,879个motif对儿。[48]. 这项工作こうさく的てき一个新贡献是MotifHyades（用ようMatlab编写），一いち个[序列じょれつ基もと序じょ发现]工具こうぐ，可か以直接ちょくせつ应用于配对序列じょれつ。

癌がん细胞分析ぶんせき

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基もと于3C的てき技わざ术可以提供ていきょう对癌症しょう基もと因いん组中染色せんしょく体重たいじゅう排はい的てき见解[49]. 此外，它们可か以显示しめせ调控元もと件けん及其靶基因いん的てき空そら间接近せっきん度ど的てき变化，这带来らい了りょう对基因いん组的结构和かず功いさお能のう基もと础的更さら深入ふかいり的てき理解りかい[50].

Taberlay等とう人じん研究けんきゅう了りょう前列ぜんれつ腺せん癌がん背景はいけい下か3D基もと因いん组组织的破やぶ坏 [51]. 拷贝数すう变异，远距离表观遗传重构和非ひ典型てんけい基もと因いん表ひょう达程序じょ进行了りょう分析ぶんせき。具体ぐたい而言，他た们发现17p13.1上じょう一いち个TAD（正常せいじょう）分ぶん叉また成なり2个不同ふどう的てき较小的てきTAD（癌がん症しょう）。数かず据すえ可か以通过GSE73785在ざいGEO数すう据すえ库中访问。

Harewood el. al 建けん议使用しようHi-C作さく为检测染色しょく体重たいじゅう排はい和わ拷贝数すう变异的てき工具こうぐ[49]. 癌がん症しょう数すう据すえ集しゅう由よし6种脑肿瘤，2种成淋巴りんぱ细胞系けい和わ1种对照あきら细胞系けい组成。 GEO的てき登とう录号是ぜGSE81879。

Ferhat Ay et al. 分析ぶんせき了りょう10癌がん细胞数すう据すえ并开发了一いち系列けいれつ的てき工具こうぐ, 包括ほうかつ鉴定拷贝数すう变异（HiCnv），染色せんしょく体たい间易位い（HiCtrans）和わHi-C数かず据すえ模も拟（AveSim） [52]. The datasets are from ENCODE project[53].

罗等人じん进行了りょうHi-C实验，发现含有がんゆうHOXA13基き因いん的てき抑制よくせい性せい染色せんしょく质相互そうご作用さよう的てき锚点中ちゅう的てき前列ぜんれつ腺せん癌がん风险区域くいき（7p15.2） [54]. 3p15.2基き因いん座ざ的てき缺かけ失しつ可か以上いじょう调HOXA基もと因いん座中ざちゅう的てき基もと因いん。 GEO的てき登とう录号是ぜGSE98898。

值得一いち提ひさげ的てき是ぜ，ENCODE项目目前もくぜん（截至2017年ねん12月がつ）在ざい16个细胞系（其中许多是ぜ癌がん细胞系けい）中有ちゅううHi-C数かず据すえ集しゅう， ;它们是ぜA549，ACHN，Caki2，DLD1，G401，HeLa-S3，HepG2，LNCaP克かつ隆たかしFGC，NCI-H460，Panc1，RPMI-7951，SJCRH30，SK-MEL-5，SK-N-DZ，SK- MC，T47D。

另见

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参考さんこう文献ぶんけん

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