低てい分子ぶんし量りょうヘパリン

薬物やくぶつ動態どうたいデータ
生物せいぶつ学がく的てき利用りよう能のう	100%
化学かがく的てきデータ
分子ぶんし量りょう	4-6 kDa

低てい分子ぶんし量りょうヘパリン（ていぶんしりょうヘパリン、Low-molecular-weight heparin；LMWH）は、抗こう凝固ぎょうこ薬やくの一種いっしゅである。血栓けっせんの予防よぼうや静脈じょうみゃく血ち栓塞せんそく栓せん症しょう（深部しんぶ静脈じょうみゃく血栓けっせん症しょう、肺はい塞ふさが栓せん症しょう）の治療ちりょう、心筋梗塞しんきんこうそくの治療ちりょうなどに使用しようされる。

ヘパリンは天然てんねんに存在そんざいする多た糖類とうるいで、血栓けっせんの原因げんいんとなる凝固ぎょうこを抑制よくせいする作用さようがある。天然てんねんヘパリンは、さまざまな長ながさ（分子ぶんし量りょう）の分子ぶんし鎖くさりから構成こうせいされている。医薬品いやくひんグレードのヘパリンは、5000Daから4万まんDa以上いじょうのさまざまな分子ぶんし量りょうの鎖くさりが分散ぶんさんの大おおきな製品せいひんを構成こうせいしている。これに対たいし、LMWHは、比較的ひかくてき短みじかい糖とう鎖くさりのみから構成こうせいされている。LMWHは、平均へいきん分子ぶんし量りょうが8000Da未満みまんで、全ぜん鎖くさりの少すくなくとも60%が8000Da未満みまんのヘパリン塩しおと定義ていぎされる。これらは、高分子こうぶんしヘパリンをさまざまな方法ほうほうで分ぶん画がまたは解かい重合じゅうごうすることにより得えられる。

豚ぶたの腸ちょうや牛うしの肺はいなどの天然てんねん物ぶつ由来ゆらいのヘパリンは、血栓けっせん症しょう予防よぼうのために治療ちりょう的てきに投与とうよすることができる。しかし、天然てんねん物ぶつ、すなわち未み分ぶん画がヘパリンの効果こうかは、LMWHよりも予測よそく困難こんなんである。

未み分ぶん画がヘパリンとの違ちがい

ヘパリン（＝未み分ぶん画がヘパリン）との違ちがいは以下いかのとおりである。

• 平均へいきん分子ぶんし量りょう：ヘパリンは約やく15kDa、LMWHは約やく4.5kDaである。
• 術後じゅつごの静脈じょうみゃく血ち栓塞せんそく栓せん症しょう予防よぼう用途ようとでは、ヘパリンよりも皮下ひか投与とうよ回数かいすうが少すくない。
• 静脈じょうみゃく血ち栓塞せんそく栓せん症しょうの治療ちりょうや不安定ふあんてい狭心症きょうしんしょうにおいて、高こう用量ようりょうヘパリンの静脈じょうみゃく内ない投与とうよに代かえて、1日にち1～2回かいの皮下ひか注射ちゅうしゃを行おこなう。
• 高こう用量ようりょうヘパリンのような凝固ぎょうこパラメータ（APTT）のモニタリングは必要ひつようない。
• 出血しゅっけつのリスクが少すくない可能かのう性せいがある。
• 長期ちょうき使用しようにおける骨粗鬆症こつそしょうしょうのリスクが少すくない。
• ヘパリンの副作用ふくさようであるヘパリン起因きいん性せい血小板けっしょうばん減少げんしょう症しょうのリスクが小ちいさい。
• ヘパリンの抗こう凝固ぎょうこ作用さようは硫酸りゅうさんプロタミンで通常つうじょう可逆かぎゃく的てきであるが、LMWHに対たいするプロタミンの作用さようは限定げんてい的てきである。
• LMWHはヘパリンに比くらべトロンビンに対たいする作用さようが弱よわいが、第だいXa因子いんしに対たいする作用さようはほぼ同おなじである。
• 腎じんクリアランスの関係かんけいから、LMWHは未み分ぶん画がヘパリンが安全あんぜんに使用しようできる腎臓じんぞう病びょう患者かんじゃには禁忌きんきとされている。

禁忌きんき

LMWH、ヘパリン、亜硫酸ありゅうさん塩しおまたはベンジルアルコールに対たいするアレルギーのある患者かんじゃ、活動かつどう性せいの大だい出血しゅっけつのある患者かんじゃ、ヘパリンによる血小板けっしょうばん数すう低下ていか（ヘパリン起因きいん性せい血小板けっしょうばん減少げんしょう症しょう）の病歴びょうれきのある患者かんじゃでは、LMWHの使用しようを避さける必要ひつようがある。脳出血のうしゅっけつや消化しょうか管かん出血しゅっけつなどの急性きゅうせい出血しゅっけつでは、高こう用量ようりょうの投与とうよは禁忌きんきとされている。LMWHは、未み分ぶん画がヘパリンよりも排泄はいせつを腎じん機能きのうに依存いぞんしているため、腎不全じんふぜん患者かんじゃでは生物せいぶつ学がく的てき半減はんげん期きが延長えんちょうすることがあり、クレアチニンクリアランス（CrCl）<30mL/minの環境かんきょうでの使用しようは避さける必要ひつようがある。未み分ぶん画がヘパリンを代かわりに使用しようする以外いがいに、投与とうよ量りょうを減へらしたり、抗こうXa活性かっせいをモニタリングして治療ちりょうの指針ししんとすることが可能かのうな場合ばあいがある。

副作用ふくさよう

最もっとも一般いっぱん的てきな副作用ふくさようは、出血しゅっけつ（重おも篤あつまたは致死ちし的てき）、アレルギー反応はんのう、注射ちゅうしゃ部位ぶい反応はんのう、および肝きも酵素こうそ検査けんさの上昇じょうしょう（通常つうじょうは無む症状しょうじょう）である。ヘパリンおよびLMWHの使用しようは、時ときに血小板けっしょうばん数すうの減少げんしょうを引ひき起おこし、ヘパリン起因きいん性せい血小板けっしょうばん減少げんしょう症しょうと呼よばれる合併症がっぺいしょうを引ひき起おこすことがある。臨床りんしょう的てきに良性りょうせいで非ひ免疫めんえき性せいの可逆かぎゃく性せい型がた（I型がた）と稀まれでより重おも篤あつな免疫めんえき介在かいざい型がた（II型がた）の2種類しゅるいが報告ほうこくされている。HIT II型がたは、ヘパリンと血小板けっしょうばん第だい4因子いんし（PF4）の複ふく合体がったいを認識にんしきする自己じこ抗体こうたいの形成けいせいによって引ひき起おこされ、したがって血栓けっせん性せい合併症がっぺいしょうのかなりのリスクを伴ともなう。その発生はっせい率りつを推定すいていすることは困難こんなんであるが、未み分ぶん画がヘパリンで治療ちりょうした患者かんじゃの5％、LMWHで治療ちりょうした患者かんじゃの1％程度ていどに達たっする可能かのう性せいがある。

解毒げどく薬やく

LMWHの抗こう血栓けっせん作用さようを中和ちゅうわする必要ひつようがある臨床りんしょう場面ばめんでは、ヘパリンと結合けつごうして中和ちゅうわするプロタミンが使用しようされている。動物どうぶつ実験じっけんおよびin vitro の研究けんきゅうにより、プロタミンはLMWHのアンチトロンビン活性かっせいを中和ちゅうわし、APTTおよびトロンビン時間じかんを正常せいじょう化かすることが実証じっしょうされている。しかしながら、プロタミンはLMWHの抗こう第だいXa因子いんし活性かっせいを部分ぶぶん的てきにしか中和ちゅうわしないと思おもわれる。ヘパリンの分子ぶんし量りょうはプロタミンとの相互そうご作用さように影響えいきょうを与あたえるため、抗こう第だいXa因子いんしが完全かんぜんに中和ちゅうわされないのは、LMWHへのプロタミン結合けつごうが低下ていかしているためと考かんがえられる。プロタミンは、使用しように際さいして高度こうどな注意ちゅういが必要ひつような医薬品いやくひんである。

作用さよう機き序じょ

アンチトロンビン（AT）はセリンプロテアーゼ阻害そがい剤ざいであり、血漿けっしょう中ちゅうの主要しゅような凝固ぎょうこプロテアーゼ阻害そがい剤ざいである。LMWHは、5糖とうの配列はいれつを介かいしてATに結合けつごうすることにより、凝固ぎょうこ過程かていを阻害そがいする。この結合けつごうは、ATの構造こうぞう変化へんかをもたらし、活性かっせい化か第だいX因子いんし（第だいXa因子いんし）の阻害そがいを加速かそくする。ヘパリンによって活性かっせい化かされたATと異ことなり、LMWHによって活性かっせい化かされたATはトロンビン（IIa因子いんし）を阻害そがいできず、凝固ぎょうこ第だいXa因子いんしを阻害そがいするのみである。

LMWHの効果こうかは、部分ぶぶんトロンボプラスチン時間じかん（PTT）または活性かっせい化か凝固ぎょうこ時間じかん（ACT）試験しけんで許容きょようできる範囲はんいで測定そくていすることができない。むしろLMWH療法りょうほうは、凝固ぎょうこ時間じかんではなく抗こう第だいXa因子いんし活性かっせいを測定そくていする抗こう第だいXa因子いんしアッセイによってモニターされる。抗こう第だいXa因子いんし測定そくてい法ほうの方法ほうほうは、患者かんじゃの血漿けっしょうに既知きちの量りょうの過剰かじょうな組くみ換かえ第だいX因子いんしと過剰かじょうなアンチトロンビンを添加てんかすることである。もし、患者かんじゃの血漿けっしょう中ちゅうにヘパリンまたはLMWHが存在そんざいすれば、アンチトロンビンと結合けつごうして第だいX因子いんしと複ふく合体がったいを形成けいせいし、第だいX因子いんしになるのを阻害そがいする。残存ざんそんする第だいXa因子いんしの量りょうは血漿けっしょう中ちゅうのヘパリン・LMWHの量りょうに反比例はんぴれいする。残留ざんりゅう第だいXa因子いんしの量りょうは、第だいXa因子いんしの天然てんねん基質きしつを模倣もほうした発色はっしょく基質きしつを添加てんかし、残留ざんりゅう第だいXa因子いんしを切断せつだんさせ、発色はっしょく化合かごう物ぶつを放出ほうしゅつさせ、分光ぶんこう光度こうど計けいで検出けんしゅつすることが可能かのうである。過剰かじょう量りょうのアンチトロンビンが反応はんのうに供きょうされるため、患者かんじゃのアンチトロンビン欠乏けつぼうは測定そくていに影響えいきょうを及およぼさない。結果けっかは抗こう第だいXa因子いんしの単位たんい/mLで示しめされ、値ねが高たかいほど血漿けっしょうサンプル中ちゅうの抗こう凝固ぎょうこ性せいが高たかく、値ねが低ひくいほど抗こう凝固ぎょうこ性せいが低ひくいことを示しめしている。

LMWHは抗こうXa因子いんし活性かっせいが70ユニット/mg以上いじょうで、抗こうXa因子いんし活性かっせいと抗こうトロンビン活性かっせいの比ひが1.5以上いじょうである。

LMWH	日本にっぽん承認しょうにん	平均へいきん分子ぶんし量りょう	抗こうXa/抗こうIIa活性かっせい比ひ
Bemiparin		3600	8.0
Nadroparin		4300	3.3
Reviparin		4400	4.2
エノキサパリン	○	4500	3.9
パルナパリン	○	5000	2.3
ダルテパリン	○	5000	2.5
Certoparin		5400	2.4
Tinzaparin		6500	1.6
Gray E et al. 2008.

製造せいぞう工程こうてい

IdoA(2S)のアンヒドロマンノースは、アンヒドロマンニトールに還元かんげんされる。

低てい分子ぶんしヘパリンの製造せいぞうには、さまざまなヘパリン解かい重合じゅうごう法ほうが用もちいられている。以下いかにその方法ほうほうを示しめす。

• 過酸化水素かさんかすいそによる酸化さんか的てき解かい重合じゅうごう（アルデパリン）
• 亜あ硝酸しょうさんイソアミルによる脱だつアミノ化か開ひらけ裂きれ（セルトパリン）
• アルカリβべーた-脱だつ離はなれ開ひらき裂きれを用もちいるヘパリンのベンジルエステル切断せつだん（エノキサパリン）
• Cu²⁺と過酸化水素かさんかすいそによる酸化さんか的てき解かい重合じゅうごう（パルナパリン）
• ヘパリナーゼ酵素こうそによるβべーた-脱だつ離はなれ開ひらき裂きれ（チンザパリン）
• 亜あ硝酸しょうさんによる脱だつアミノ化か開ひらけ裂きれ（ダルテパリン、リビパリン、ナドロパリン）

亜あ硝酸しょうさんによる脱だつアミノ化か開ひらけ裂きれにより、生成せいせいするオリゴ糖とうの還元かんげん末まつ端はしに天然てんねんに存在そんざいしないアンヒドロマンノース残ざん基もとが形成けいせいされる。これはその後ご、適切てきせつな還元かんげん剤ざいを用もちいてアンヒドロマンニトールに変換へんかんすることができる。

UA(2S)-GlcNS(6S)

同様どうように、化学かがく的てきおよび酵素こうそ的てきなβべーた-脱だつ離はなれにより、非ひ還元かんげん末まつ端はしに不ふ飽和ほうわのウロン酸さん残ざん基もと（UA）が形成けいせいされる。

これらとは別べつに、低てい分子ぶんしヘパリンは単純たんじゅんな二に糖類とうるいから化学かがく酵素こうそ的てきに合成ごうせいすることもできる。

LMWH間あいだの違ちがい

LMWHは調製ちょうせいのプロセスで特性とくせいがさまざまに変かわる。例たとえば、ダルテパリンとナドロパリンを比較ひかくすると、異ことなるプロセスで製造せいぞうされた製品せいひんよりも類似るいじしている。しかし、エノキサパリンとチンザパリンを比較ひかくすると、化学かがく的てき、物理ぶつり的てきおよび生物せいぶつ学がく的てき特性とくせいに関かんして、両者りょうしゃは非常ひじょうに異ことなっていることが判わかる。

予想よそうされるように、明確めいかくに異ことなるプロセスで調製ちょうせいされた製品せいひんは、物理ぶつり的てき、化学かがく的てき、生物せいぶつ学がく的てき特性とくせいにおいて非ひ類似るいじである。したがって、解かい重合じゅうごうプロセスのわずかな変更へんこうによって、あるLMWHの構造こうぞうまたは組成そせいが大幅おおはばに変化へんかする可能かのう性せいがある。

そのためすべてのLMWHについて、最終さいしゅう的てきなLMWH製品せいひんの同一どういつ性せいと臨床りんしょう結果けっかの予測よそく可能かのう性せいを保証ほしょうするために、厳密げんみつに定義ていぎされた解かい重合じゅうごう手順てじゅんが必要ひつようとされる。LMWHは生物せいぶつ由来ゆらい製品せいひんであり、生物せいぶつ学がく的てきまたは化学かがく的てきな汚染おせんがないことは製造せいぞう手順てじゅんに依存いぞんして保証ほしょうされている。したがって、製造せいぞうされたLMWHの最高さいこう品質ひんしつを保証ほしょうして患者かんじゃの安全あんぜんを担保たんぽするためには、厳格げんかくな製造せいぞう方法ほうほうと厳格げんかくな品質ひんしつ保証ほしょう手順てじゅんを採用さいようすることがきわめて重要じゅうようである。これらの品質ひんしつ保証ほしょうは、原料げんりょう（粗そヘパリン）の採取さいしゅから最終さいしゅう的てきなLMWH製品せいひんに至いたるまで、効果こうか的てきに実施じっしされる必要ひつようがある。

このように、LMWHは分子ぶんし的てき、構造こうぞう的てき、物理ぶつり化学かがく的てき、生物せいぶつ学がく的てき特性とくせいなど多おおくの重要じゅうような点てんにおいて異ことなるため、米国べいこく食品しょくひん医薬品いやくひん局きょく、欧州おうしゅう医薬品いやくひん庁ちょう、世界せかい保健ほけん機関きかんなどいくつかの機関きかんは、臨床りんしょう的てきに同等どうとうではない個々ここの製品せいひんであるとみなしている。国際こくさい的てきなガイドラインによれば、個々ここのLMWHの選択せんたくは、それぞれの適応症てきおうしょうに対たいする臨床りんしょう的てきな安全あんぜん性せいと有効ゆうこう性せいが証明しょうめいされたものにもとづいて行おこなわれるべきであるとされている。