(Translated by https://www.hiragana.jp/)
RAF1 - Wikipedia コンテンツにスキップ

RAF1

出典しゅってん: フリー百科ひゃっか事典じてん『ウィキペディア（Wikipedia）』
RAF1
PDBに登録とうろくされている構造こうぞう
PDBオルソログ検索けんさく: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧いちらん

1C1Y, 1FAQ, 1FAR, 1GUA, 1RFA, 3CU8, 3IQJ, 3IQU, 3IQV, 3KUC, 3KUD, 3NKX, 3O8I, 3OMV, 4FJ3, 4G0N, 4G3X, 4IEA, 4IHL

識別子しきべつし
記号きごうRAF1, Raf-1 proto-oncogene, serine/threonine kinase, CMD1NN, CRAF, NS5, Raf-1, c-Raf
外部がいぶIDOMIM: 164760 MGI: 97847 HomoloGene: 48145 GeneCards: RAF1
遺伝子いでんしの位置いち (マウス)
6番染色体 (マウス)
染色せんしょく体たい6番ばん染色せんしょく体たい (マウス)[1]
6番染色体 (マウス)
RAF1遺伝子の位置
RAF1遺伝子の位置
バンドデータ無なし開始かいし点てん115,595,028 bp[1]
終点しゅうてん115,653,596 bp[1]
RNA発現はつげんパターン
さらなる参照さんしょう発現はつげんデータ
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう• トランスフェラーゼ活性かっせい
• protein kinase activity
• ヌクレオチド結合けつごう
• 金属きんぞくイオン結合けつごう
• protein serine/threonine kinase activity
• small GTPase binding
• 血漿けっしょうタンパク結合けつごう
• identical protein binding
• ATP binding
• キナーゼ活性かっせい
• MAP kinase kinase kinase activity
• 酵素こうそ結合けつごう
• mitogen-activated protein kinase kinase binding
• adenylate cyclase binding
• adenylate cyclase activator activity
• protein heterodimerization activity
細胞さいぼうの構成こうせい要素ようそ• 細胞さいぼう質しつ
• 細胞さいぼう質しつ基質きしつ
• ゴルジ体たい
• 仮かり足あし
• 膜まく
• 細胞さいぼう膜まく
• ミトコンドリア外がい膜まく
• ミトコンドリア
• 細胞さいぼう核かく
• nuclear speck
• 細胞さいぼう内ない
生物せいぶつ学がく的てきプロセス• response to muscle stretch
• regulation of apoptotic process
• 細胞さいぼう分化ぶんか
• negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
• positive regulation of protein phosphorylation
• intracellular signal transduction
• 低てい酸素さんそ症しょうへの反応はんのう
• somatic stem cell population maintenance
• リン酸化さんか
• 胸腺きょうせん発生はっせい
• cellular glucose homeostasis
• negative regulation of protein-containing complex assembly
• 傷きずの治癒ちゆ
• stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway
• negative regulation of apoptotic process
• MAPK cascade
• positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation
• regulation of cell motility
• platelet activation
• タンパク質たんぱくしつリン酸化さんか
• 心臓しんぞう発生はっせい
• 甲状腺こうじょうせん発生はっせい
• イオン経けい膜まく輸送ゆそう
• face development
• death-inducing signaling complex assembly
• negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors
• intermediate filament cytoskeleton organization
• regulation of cell differentiation
• 細胞さいぼう増殖ぞうしょく
• regulation of Rho protein signal transduction
• シグナル伝達でんたつ
• negative regulation of cell population proliferation
• positive regulation of transcription by RNA polymerase II
• insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus
• アポトーシス
• neurotrophin TRK receptor signaling pathway
• 多た細胞さいぼう個体こたいの発生はっせい
• negative regulation of signal transduction
• positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
• activation of adenylate cyclase activity
出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
種たねヒトマウス
Entrez

5894

110157

Ensembl

ENSG00000132155

ENSMUSG00000000441

UniProt

P04049,H7C155

Q99N57

RefSeq
(mRNA)

NM_002880

NM_029780
NM_001356333
NM_001356334

RefSeq
(タンパク質たんぱくしつ)
NP_002871
NP_001341618
NP_001341619
NP_001341620
NP_001341621

NP_001341622
NP_001341624
NP_001341623

NP_084056
NP_001343262
NP_001343263

場所ばしょ
(UCSC)		n/aChr 3: 115.6 – 115.65 Mb
PubMed検索けんさく[2][3]
ウィキデータ
閲覧えつらん/編集へんしゅう ヒト閲覧えつらん/編集へんしゅう マウス

RAF1はヒトではRAF1遺伝子いでんしにコードされる酵素こうそである[4][5][6]。c-Raf（proto-oncogene c-RAF）という名称めいしょうが用もちいられることもあり、他ほかにもRAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase、Raf-1などとも呼よばれる。c-RafはMAPK/ERK経路けいろ（英語えいご版ばん）（ERK1/2経路けいろ）を構成こうせいし、Rasサブファミリーの下流かりゅうのMAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAP3K）として機能きのうする[7]。c-Rafはセリン/スレオニンキナーゼのRafキナーゼファミリーのメンバーであり、TKL（Tyrosine-kinase-like）グループに属ぞくする。

発見はっけん[編集へんしゅう]

最初さいしょのRafキナーゼであるv-Rafは1983年ねんに発見はっけんされた。3611-MSVと命名めいめいされたマウスレトロウイルスから単たん離はなされ、齧かじ歯は類るいの線維せんい芽め細胞さいぼうをがん細胞さいぼう株かぶへと形質けいしつ転換てんかんすることが示しめされた。そのため、この遺伝子いでんしはvirus-induced rapidly accelerated fibrosarcoma（v-raf）と名付なづけられた。1年ねん後ご、鳥類ちょうるいのレトロウイルスMH2から他たの形質けいしつ転換てんかん遺伝子いでんしが発見はっけんされてv-milと名付なづけられ、v-rafときわめて類似るいじしていることが判明はんめいした[8]。研究けんきゅう者しゃらはこれらの遺伝子いでんしがセリン/スレオニンキナーゼ活性かっせいを持もつ酵素こうそをコードしていることを示しめした[9]。v-Rafとv-Milの正常せいじょうな細胞さいぼう性せいホモログがマウスとニワトリの双方そうほうですぐに発見はっけんされ（細胞さいぼう性せい（cellular）のRafを意味いみするc-Rafと名付なづけられた）、これらも成長せいちょうや細胞さいぼう分裂ぶんれつを調節ちょうせつする役割やくわりを持もつことが明あきらかとなった[10][11]。現在げんざいではc-Rafは、最初さいしょに記載きさいされたMAPK経路けいろであるERK1/2シグナル伝達でんたつ経路けいろの主要しゅような構成こうせい要素ようそであることが知しられている[12]。c-RafはMAP3Kとして機能きのうし、キナーゼカスケード全体ぜんたいの開始かいしを担になう。その後ごの実験じっけんによって、正常せいじょうな細胞さいぼう性せいのRafの遺伝子いでんしも変異へんいによって、MEK1/2やERK1/2の活性かっせいを過剰かじょうに駆動くどうするがん遺伝子いでんしとなることが示しめされた。脊椎動物せきついどうぶつのゲノムにはRafの遺伝子いでんしが複数ふくすう含ふくまれている。c-Rafの発見はっけんの数すう年ねん後ご、2つの関連かんれんするキナーゼ、A-RafとB-Rafが記載きさいされた。ヒトの腫瘍しゅようの多おおくでB-Rafの遺伝子いでんしに発はつがん性せいをもたらす「ドライバー」変異へんいが生しょうじていることが判明はんめいし、近年きんねんB-Rafに研究けんきゅうの焦点しょうてんが当あてられている[13]。こうした変異へんいは、制御せいぎょを受うけない高こう活性かっせいのRaf酵素こうそを誘導ゆうどうする。Rafキナーゼに対たいする診断しんだん・治療ちりょう標的ひょうてきとしての関心かんしんは近年きんねん新あらたなピークに達たっしている[14]。

構造こうぞう[編集へんしゅう]

ヒトのc-Rafの遺伝子いでんしRAF1は3番ばん染色せんしょく体たい上じょうに位置いちしている。少すくなくとも2種類しゅるいのアイソフォーム（選択せんたく的てきエクソンの組くみ込こみまたは除去じょきょによるもの）が記載きさいされているが、両者りょうしゃにはわずかな差異さいしか存在そんざいしない。主要しゅような短みじかいアイソフォームのmRNAは17個このエクソンから構成こうせいされ、648アミノ酸あみのさんからなるプロテインキナーゼをコードする[15]。

ヒトのc-Rafタンパク質たんぱくしつ構造こうぞうの模も式しき図ず

他たの多おおくのMAP3Kと同様どうよう、c-Rafは複数ふくすうのドメインから構成こうせいされるタンパク質たんぱくしつで、触媒しょくばい活性かっせいの調節ちょうせつを補助ほじょする複数ふくすうの付加ふか的てきなドメインが存在そんざいする。N末端まったん領域りょういきには、Ras結合けつごうドメイン（RBD）とCキナーゼ相しょう同どうドメイン1（C1ドメイン）が隣接りんせつして存在そんざいする。双方そうほうの保存ほぞんされたドメイン構造こうぞうがこれまでに解とかれており、それらによる調節ちょうせつ機構きこうが解明かいめいされている。

RBDはユビキチン様ようフォールドを持もち（これは他たの低てい分子ぶんし量りょうGタンパク質たんぱくしつ結合けつごうドメインの多おおくと同様どうようである）、GTP結合けつごう型がたのRasタンパク質たんぱくしつのみを選択せんたく的てきに結合けつごうする[16][17][18]。

C1ドメインはRBDの直後ちょくごに存在そんざいし、システインに富とみ、2つの亜鉛あえんイオンによって安定あんてい化かされる特別とくべつなジンクフィンガーである。プロテインキナーゼC（PKC）のジアシルグリセロール結合けつごうC1ドメインに類似るいじしているが[19][20]、PKCとは異ことなり、RafファミリーキナーゼのC1ドメインはジアシルグリセロールを結合けつごうしない[21]。代かわりに、セラミド[21]、ホスファチジン酸さん[22]などの他ほかの脂質ししつと相互そうご作用さようし、活性かっせい化かされたGTP結合けつごう型がたRasの認識にんしきの補助ほじょも行おこなう[20][23]。

これら2つのドメインがきわめて近接きんせつして存在そんざいしていることや、いくつかの実験じっけん的てきデータからは、これらは直接的ちょくせつてきな物理ぶつり的てき相互そうご作用さようを行おこなうことでキナーゼドメインの活性かっせいを負まけに調節ちょうせつする単一たんいつのユニットとして機能きのうすることが示唆しさされている[24]。歴史れきし的てきに、この自己じこ阻害そがいブロックはCR1（Conserved Region 1）と呼よばれており、ヒンジ領域りょういきはCR2、キナーゼドメインはCR3と呼よばれていた。自己じこ阻害そがい状態じょうたいのキナーゼの正確せいかくな構造こうぞうはまだ明あきらかではない。

自己じこ阻害そがいブロックとキナーゼドメインの間あいだには、すべてのRafタンパク質たんぱくしつに特有とくゆうの長ながいフラグメントが存在そんざいする。このフラグメントはセリンに富とむものの、関連かんれんするRafの間あいだでの配列はいれつの保存ほぞん性せいは低ひくい。この領域りょういきは構造こうぞうを持もたず、非常ひじょうに柔軟じゅうなん性せいが高たかいようである。この領域りょういきの役割やくわりとして最もっとも可能かのう性せいが高たかいのは、堅かたく折おりたたまれた自己じこ阻害そがいドメインと触媒しょくばいドメインとの間あいだの「ヒンジ」としての機能きのうであり、分子ぶんし内ないの複雑ふくざつな動うごきや大おおきなコンフォメーション変化へんかを可能かのうにしていると考かんがえられている[25]。このヒンジ領域りょういきには、14-3-3タンパク質たんぱくしつの認識にんしきを担になう、小ちいさな保存ほぞんされた領域りょういき（short linear motif）が含ふくまれるが、認識にんしきが行おこなわれるのは重要じゅうようなセリン残ざん基もと（ヒトのc-Rafではセリン259番ばん残ざん基もと（Ser259））がリン酸化さんかされているときのみである。同様どうようのモチーフはすべてのRafのC末端まったん付近ふきん（キナーゼドメインよりも下流かりゅう、リン酸化さんかされるSer621を中心ちゅうしんとする領域りょういき）にも存在そんざいする。

c-RafのC末端まったん側がわの半分はんぶんは単一たんいつのドメインへと折おりたたまれ、触媒しょくばい活性かっせいを担になう。このキナーゼドメインの構造こうぞうは、c-Raf[26]とB-Raf[27]の双方そうほうで詳細しょうさいに解明かいめいされている。このドメインは他たのRafキナーゼやKSR（kinase suppressor of Ras）タンパク質たんぱくしつときわめて類似るいじしており、MLK（mixed lineage kinase）ファミリーなど、他たのMAP3Kの一部いちぶとも明あきらかに類似るいじしている。これらはプロテインキナーゼのTKL（tyrosine kinase like）グループを構成こうせいする。これらの触媒しょくばいドメインの特徴とくちょうの一部いちぶはチロシンキナーゼとも共通きょうつうであるが、TKLグループのキナーゼの活性かっせいは標的ひょうてきタンパク質たんぱくしつのセリンとスレオニン残ざん基もとのリン酸化さんかに限定げんていされている。Rafキナーゼの最もっとも重要じゅうような基質きしつは（自身じしんを除のぞくと）MEK1とMEK2（英語えいご版ばん）キナーゼであり、これらキナーゼの活性かっせいはRafによるリン酸化さんかに厳密げんみつに依存いぞんしている。

進化しんか的てき関係かんけい[編集へんしゅう]

詳細しょうさいは「Rafキナーゼ」を参照さんしょう

ヒトのc-Rafが属ぞくするRafキナーゼファミリーには他たにB-RafとA-Rafの2つのメンバーが存在そんざいし、これらは大だい部分ぶぶんの脊椎動物せきついどうぶつに存在そんざいする。保存ほぞんされていないN末端まったんとC末端まったん領域りょういきの長ながさが異ことなる点てんを除のぞいて、これらには共通きょうつうしたドメイン構成こうせい、構造こうぞう、調節ちょうせつ機構きこうがみられる。c-RafとB-Rafに関かんしては比較的ひかくてき研究けんきゅうが進すすんでいるのに対たいし、A-Rafの正確せいかくな機能きのうには不明ふめい点てんが多おおいが、類似るいじした機能きのうを持もつと考かんがえられている。これらをコードする遺伝子いでんしは、脊椎動物せきついどうぶつの進化しんかの初期しょきに起おこった遺伝子いでんしまたはゲノムの重複じゅうふくの結果けっか、単一たんいつの祖先そせん型がたRaf遺伝子いでんしから生しょうじたと考かんがえられている。他たの動物どうぶつの多おおくはRafを1つしか持もち合あわせていない。ショウジョウバエDrosophilaではPhlまたはDrafと呼よばれており[28]、線せん虫ちゅうCaenorhabditis elegansではLin-45と呼よばれている[29]。

Rafキナーゼファミリー（構造こうぞうの模も式しき図ず）

また多た細胞さいぼう動物どうぶつにはRafと密接みっせつに関連かんれんした、KSR（Kinase Suppressor of Ras）と呼よばれるキナーゼが存在そんざいする。哺乳類ほにゅうるいなどの脊椎動物せきついどうぶつには、KSR1（英語えいご版ばん）、KSR2（英語えいご版ばん）という2つのパラログが存在そんざいする。C末端まったんのキナーゼドメインはRafと非常ひじょうに類似るいじしているが（この領域りょういきはもともとKSRではCA5、RafではCR3と呼よばれていた）、N末端まったんの調節ちょうせつ領域りょういきは異ことなる。KSRにも柔軟じゅうなんなヒンジ領域りょういき（CA4）とC1ドメイン（CA3）が存在そんざいするが、Ras結合けつごうドメインは全まったく存在そんざいしない。代かわりにKSRには、CA1、CA2と名付なづけられた特有とくゆうの調節ちょうせつ領域りょういきがN末端まったんに存在そんざいする。長ながらくCA1ドメインの構造こうぞうは不明ふめいであったが、2012年ねんにKSR1のCA1領域りょういきの構造こうぞうが解とかれ、コイルドコイルが付加ふかされたSAM（Sterile alpha motif）ドメイン（CC-SAM）構造こうぞうであることが明あきらかにされた。この領域りょういきはKSRの膜まく結合けつごうを補助ほじょしていると考かんがえられている[30]。Rafと同様どうよう、KSRにもリン酸化さんか依存いぞん的てきな14-3-3結合けつごうモチーフが2つ存在そんざいするが、KSRのヒンジ領域りょういきにはさらにMAPK結合けつごうモチーフが存在そんざいする。このモチーフの典型てんけい的てきな配列はいれつはPhe-x-Phe-Pro（FxFP）であり、ERK1/2経路けいろにおけるRafキナーゼのフィードバック調節ちょうせつに重要じゅうようである。これまで知しられているところによると、KSRはRafと同おなじ経路けいろに関与かんよするが、副次的ふくじてきな役割やくわりしか持もたない。KSRの内在ないざい的てきなキナーゼ活性かっせいは極きわめて弱よわいため、近年きんねんになってようやく活性かっせいが実証じっしょうされるまで長ながらく不ふ活性かっせいな因子いんしであると考かんがえられていた[31][32]。しかしKSRのキナーゼ活性かっせいはMEK1やMEK2のリン酸化さんかには無視むしできるほどの寄与きよしかしていない。KSRの主要しゅような役割やくわりはRafのヘテロ二に量りょう体からだ化かのパートナーとなることであるようで、アロステリック機構きこうによってRafの活性かっせい化かを大おおきく促進そくしんする。同様どうようの現象げんしょうは他たのMAP3Kに関かんしても記載きさいされている。例たとえば、ASK2はそれ自身じしんでは活性かっせいの弱よわい酵素こうそであるが、ASK1とのヘテロ二に量りょう体たいとして活性かっせいを持もつ[33]。

活性かっせいの調節ちょうせつ[編集へんしゅう]

自己じこ阻害そがい状態じょうたいのc-Rafの推定すいてい図ず。リン酸化さんかされた2つのモチーフに14-3-3二に量りょう体たいが結合けつごうすることで、この状態じょうたいが強化きょうかされる[34][35]。

c-Rafの活性かっせいの調節ちょうせつは複雑ふくざつである。c-RafはERK1/2経路けいろの「ゲートキーパー」としての役割やくわりを持もち、その活性かっせい化かは多数たすうの阻害そがい機構きこうによって阻止そしされ、通常つうじょうは一いち段階だんかいで活性かっせい化かされることはない。最もっとも重要じゅうような調節ちょうせつ機構きこうは、N末端まったんの自己じこ阻害そがいブロックとキナーゼドメインとの直接的ちょくせつてきな物理ぶつり的てき相互そうご作用さようである。その結果けっか、触媒しょくばい部位ぶいが閉とじられ、キナーゼ活性かっせいは完全かんぜんに停止ていしする[24]。この「閉とじた」状態じょうたいは、Rafの自己じこ阻害そがいドメインがキナーゼドメインと競合きょうごうするパートナー（最もっとも重要じゅうようなものはGTP結合けつごう型がたのRas）と結合けつごうしたときにのみ解除かいじょされる。活性かっせい化かされた低てい分子ぶんし量りょうGタンパク質たんぱくしつはc-Rafの分子ぶんし内ない相互そうご作用さようを解除かいじょし、その結果けっかとしてc-Rafにはコンフォメーション変化へんかが起おこり、キナーゼの活性かっせい化かと基質きしつの結合けつごうに必要ひつような「開ひらいた」状態じょうたいとなる[36]。

14-3-3タンパク質たんぱくしつも自己じこ阻害そがいに寄与きよする。14-3-3は常つねに二に量りょう体からだを形成けいせいしていることが知しられており、二に量りょう体たいには2つの結合けつごう部位ぶいが存在そんざいする[37]。二に量りょう体たいは「手錠てじょう」のように機能きのうし、結合けつごうパートナーを一定いっていの距離きょりと配向はいこうに固定こていする。c-Rafの2つの14-3-3結合けつごうモチーフが正確せいかくに配置はいちされ、そこへ1つの14-3-3タンパク質たんぱくしつ二に量りょう体たい（14-3-3ζぜーたなど）が結合けつごうした場合ばあい、c-Rafは自己じこ阻害そがいを促進そくしんし、自己じこ阻害そがいドメインと触媒しょくばいドメインの解離かいりを許容きょようしないコンフォメーションへと固定こていされる[38]。このc-Rafの固定こてい（他たのRafやKSRでも起おこる）は、14-3-3結合けつごうモチーフのリン酸化さんかによって制御せいぎょされている。リン酸化さんかされていない14-3-3結合けつごうモチーフにはパートナーは結合けつごうせず、他たのプロテインキナーゼによって保存ほぞんされたセリン（Ser259とSer621）がリン酸化さんかされている必要ひつようがある。このイベントへの関与かんよが示唆しさされている最もっとも重要じゅうようなキナーゼはTAK1（TGF-βべーた activated kinase 1）であり、リン酸さん基もとの除去じょきょを行おこなう酵素こうそはプロテインホスファターゼ1とプロテインホスファターゼ2A複ふく合体がったいである[39][40]。

Rafへの14-3-3の結合けつごうは必かならずしも阻害そがい的てきに働はたらくわけではないことには注意ちゅういが必要ひつようである。いったんRafが開ひらいた構造こうぞうとなって二に量りょう体からだ化かすると、14-3-3は2つのキナーゼの間あいだを橋渡はしわたしするようにトランスに結合けつごうし、二に量りょう体からだを離はなすためではなく、結合けつごうを強化きょうかするための「手錠てじょう」として機能きのうする[41]。c-Rafと14-3-3の結合けつごうにはさらに他たの様式ようしきも存在そんざいするが、それらの役割やくわりはあまり解明かいめいされていない[42]。

二に量りょう体からだ化かもc-Rafの活性かっせいの調節ちょうせつに重要じゅうような機構きこうであり、Rafの活性かっせい化かループのリン酸化さんかに必要ひつようである。通常つうじょうは、「開ひらいた」構造こうぞうのキナーゼドメインのみが二に量りょう体からだ化かを行おこなう。c-Rafのホモ二に量りょう体からだも他たの因子いんしとのヘテロ二に量りょう体からだも同様どうような振ふる舞まいを示しめす[32]。

B-Rafを例れいにした、哺乳類ほにゅうるいのRafタンパク質たんぱくしつの活性かっせい化かサイクル。大幅おおはばに簡略かんりゃくした図ずであり、すべての段階だんかいが示しめされているわけではない[34][35]。

c-Rafが十分じゅうぶんな活性かっせいを持もち、活性かっせい化か状態じょうたいが安定あんてい化かされるためには、さらにc-Rafの活性かっせい化かループのリン酸化さんかが必要ひつようである。現在げんざいのところ、この役割やくわりを果はたすことが知しられている唯一ゆいいつのキナーゼはRafファミリーキナーゼ自身じしんである。しかし、PAK1など他たの一部いちぶのキナーゼもc-Rafのキナーゼドメイン近傍きんぼうの他ほかの残ざん基もとをリン酸化さんかすることができる。これらの副次的ふくじてきなキナーゼの正確せいかくな役割やくわりは未知みちである。c-Rafの場合ばあい、活性かっせい化かループの「トランスリン酸化さんか」にはc-RafとKSR1の双方そうほうが必要ひつようである。二に量りょう体たいは背中合せなかあわせに結合けつごうした構造こうぞうをしているため、このリン酸化さんかはトランスにのみ起おこる（ある二に量りょう体たいが他たの二に量りょう体たいのリン酸化さんか行おこない、4つのメンバーからなる一過いっか的てき複ふく合体がったいが形成けいせいされる）[43]。キナーゼドメインの保存ほぞんされたアルギニン残ざん基もととリジン残ざん基もととの相互そうご作用さようによって、リン酸化さんかされた活性かっせい化かループはコンフォメーションのシフトが起おこってしっかりとした構造こうぞうをとるようになり、脱だつリン酸化さんかが起おこるまでキナーゼドメインを完全かんぜんに活性かっせい化かされた状態じょうたいに固定こていする。また、リン酸化さんかされた活性かっせい化かループによってキナーゼは自己じこ阻害そがいドメインの存在そんざいに対たいして非ひ感受性かんじゅせいとなる[44]。KSRの活性かっせい化かループにはリン酸化さんか残ざん基もとが存在そんざいしないため、この最終さいしゅう段階だんかいは起おこらない。いったんc-Rafが完全かんぜんに活性かっせい化かされるとそれ以上いじょうの活性かっせい化かは必要ひつようなく、活性かっせい化かされたRafは自身じしんの基質きしつと結合けつごうできるようになる[45]。大だい部分ぶぶんのプロテインキナーゼと同様どうように、c-Rafは複数ふくすうの基質きしつを持もっている。BAD[46]、アデニル酸さんシクラーゼのいくつか[47]、ミオシン軽けい鎖くさりホスファターゼ（MYPT）[48]、心筋しんきんトロポニンT（TnTc）[49]などがc-Rafによって直接ちょくせつリン酸化さんかされる。Rbタンパク質たんぱくしつやCdc25ホスファターゼも基質きしつである可能かのう性せいが示唆しさされている[50]。

全すべてのRaf型がた酵素こうその最もっとも重要じゅうような標的ひょうてきは、MEK1とMEK2である。c-RafとMEK1の酵素こうそ-基質きしつ複ふく合体がったいの構造こうぞうは未み解明かいめいであるが、KSR2-MEK1複ふく合体がったいの構造こうぞうから正確せいかくなモデリングを行おこなうことが可能かのうである[32]。この複ふく合体がったいでは実際じっさいには触媒しょくばいは行おこなわれないが、Rafの基質きしつへの結合けつごう様式ようしきはきわめて類似るいじしていると考かんがえられている。主要しゅような相互そうご作用さよう面めんは両者りょうしゃのキナーゼドメインのC末端まったんローブによってもたらされ、MEK1とMEK2に特有とくゆうの大おおきく、ディスオーダーしたプロリンに富とむループもRaf（とKSR）の配置はいちに重要じゅうような役割やくわりを果はたす[51]。MEKはRafへの結合けつごうに伴ともなって活性かっせい化かループの少すくなくとも2か所しょがリン酸化さんかされ、これによってMEKは活性かっせい化かされる。このキナーゼカスケードの標的ひょうてきはERK1（英語えいご版ばん）とERK2であり、MEK1またはMEK2によって選択せんたく的てきに活性かっせい化かされる。ERKは細胞さいぼう内ないに無数むすうの基質きしつを持もち、転写てんしゃ因子いんしを活性かっせい化かするために核かく内ないへ移行いこうさせることもできる。活性かっせい化かされたERKは細胞さいぼう生理せいりの多能たのう的てきなエフェクターであり、細胞さいぼう分裂ぶんれつサイクル、細胞さいぼう移動いどう、アポトーシスの阻害そがい、細胞さいぼう分化ぶんかに関与かんよする遺伝子いでんしの発現はつげん制御せいぎょに重要じゅうような役割やくわりを果はたす。

関係かんけいするヒトの疾患しっかん[編集へんしゅう]

c-Rafの遺伝いでん的てきな機能きのう獲得かくとく型がた変異へんいは、稀まれであるが重おも篤あつな症候群しょうこうぐんのいくつかに関与かんよしている。こうした変異へんいの大だい部分ぶぶんは、2つの14-3-3結合けつごうモチーフのうちの1つに1か所しょのアミノ酸あみのさん置換ちかんが生しょうじているものである[52][53]。c-Rafの変異へんいはヌーナン症候群しょうこうぐんの原因げんいんの1つであると考かんがえられている。ヌーナン症候群しょうこうぐんの患者かんじゃは先天せんてん性せい心こころ疾患しっかん、低てい身長しんちょうや他たの奇形きけいがみられる。c-Rafの同様どうようの変異へんいは、関連かんれん疾患しっかんであるLEOPARD症候群しょうこうぐんと呼よばれる複雑ふくざつな欠陥けっかんがみられる疾患しっかんの原因げんいんともなる。

がんにおける役割やくわり[編集へんしゅう]

c-Rafは実験じっけん的てき条件下じょうけんかでは明あきらかにがん遺伝子いでんしへ変異へんいする能力のうりょくを持もち、ヒトの少数しょうすうの腫瘍しゅようでもがん遺伝子いでんしへの変異へんいがみられるが[54][55]、ヒトの発はつがんにおいて実際じっさいに主要しゅような役割やくわりを果はたしているのは姉妹しまいキナーゼのB-Rafである[56]。

B-Rafの変異へんい[編集へんしゅう]

調査ちょうさされたすべてのヒト腫瘍しゅよう試料しりょうの約やく20%でB-Rafの遺伝子いでんしに変異へんいがみられる[57]。これらの変異へんいの圧倒的あっとうてき多数たすうはV600Eの1アミノ酸あみのさん置換ちかんを伴ともなうもので、この異常いじょうな遺伝子いでんし産物さんぶつ（BRAF-V600E）は臨床りんしょう分子ぶんし診断しんだんにおいて免疫めんえき組織そしき染色せんしょくによって可視かし化かすることができる[58][59]。この置換ちかんは活性かっせい化かループのリン酸化さんかを模倣もほうするものであり、正常せいじょうな活性かっせい化か制御せいぎょ段階だんかいの全すべてを飛とび越こえて、即座そくざにキナーゼドメインを完全かんぜんに活性かっせい化かされた状態じょうたいにする[60]。B-Rafはホモ二に量りょう体からだ化かによって自身じしんを、そしてヘテロ二に量りょう体からだ化かによってc-Rafを活性かっせい化かすることができるため、この変異へんいはERK1/2経路けいろを恒常こうじょう的てきに活性かっせい化かして無む制御せいぎょな細胞さいぼう分裂ぶんれつを駆動くどうし、壊滅かいめつ的てきな影響えいきょうを与あたえる[61]。

治療ちりょう標的ひょうてきとして[編集へんしゅう]

RasとB-Rafの変異へんいはどちらも腫瘍しゅよう形成けいせいに重要じゅうようであるため、特とくにV600E変異へんいを有ゆうするB-Rafを標的ひょうてきとしたいくつかのRaf阻害そがい剤ざいががんに対たいする治療ちりょう薬やくとして開発かいはつされている。ソラフェニブは臨床りんしょう的てきに有用ゆうような最初さいしょの薬剤やくざいであり、腎じん細胞さいぼうがんや悪性あくせい黒色こくしょく腫しゅなど、それまでほとんど治療ちりょう不能ふのうであった悪性あくせい腫瘍しゅように対たいして薬理やくり学がく的てきな代替だいたい手段しゅだんをもたらした[62]。ベムラフェニブ、レゴラフェニブ、ダブラフェニブなど、いくつかの分子ぶんしが続つづいて開発かいはつされている。

ATP競合きょうごう型がたのB-Raf阻害そがい剤ざいは、K-Ras依存いぞん的てきながんに望のぞましくない影響えいきょうを与あたえる可能かのう性せいがある。これらはB-Rafの変異へんいが主しゅ要因よういんである場合ばあいにはB-Rafの活性かっせいを完全かんぜんに阻害そがいするが、それとともにB-Raf自身じしんのホモ二に量りょう体からだ化かやc-Rafとのヘテロ二に量りょう体からだ化かも促進そくしんする。そのためRafの遺伝子いでんしには変異へんいが存在そんざいせず、Rafの共通きょうつうの上流じょうりゅう活性かっせい化か因子いんしであるK-Rasに変異へんいが生しょうじている場合ばあいには、c-Rafを阻害そがいするのではなく活性かっせいを高たかめることとなる[26]。この「逆説ぎゃくせつ的てき」なc-Rafの活性かっせい化かが起おこる可能かのう性せいがあるため、B-Raf阻害そがい剤ざいによる治療ちりょうを始はじめる前まえには遺伝子いでんし診断しんだんによって患者かんじゃのB-Rafの変異へんいのスクリーニングを行おこなう必要ひつようがある[63]。

相互そうご作用さよう[編集へんしゅう]

RAF1は次つぎに挙あげる因子いんしと相互そうご作用さようすることが示しめされている。

出典しゅってん[編集へんしゅう]

  1. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000441 - Ensembl, May 2017
  2. ^ Human PubMed Reference:
  3. ^ Mouse PubMed Reference:
  4. ^ “Raf-1: a kinase currently without a cause but not lacking in effects”. Cell 64 (3): 479–82. (February 1991). doi:10.1016/0092-8674(91)90228-Q. PMID 1846778. 
  5. ^ “Structure and biological activity of v-raf, a unique oncogene transduced by a retrovirus”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (14): 4218–22. (July 1983). Bibcode: 1983PNAS...80.4218R. doi:10.1073/pnas.80.14.4218. PMC 384008. PMID 6308607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC384008/. 
  6. ^ “The human homologs of the raf (mil) oncogene are located on human chromosomes 3 and 4”. Science 223 (4631): 71–4. (January 1984). Bibcode: 1984Sci...223...71B. doi:10.1126/science.6691137. PMID 6691137. 
  7. ^ “Entrez Gene: RAF1 v-raf-1 murine leukemia viral oncogene homolog 1”. 2020年ねん4月がつ9日にち閲覧えつらん。
  8. ^ “Nucleotide sequence of avian retroviral oncogene v-mil: homologue of murine retroviral oncogene v-raf”. Nature 309 (5963): 85–8. (1984). Bibcode: 1984Natur.309...85S. doi:10.1038/309085a0. PMID 6325930. 
  9. ^ “Serine- and threonine-specific protein kinase activities of purified gag-mil and gag-raf proteins”. Nature 312 (5994): 558–61. (1984). Bibcode: 1984Natur.312..558M. doi:10.1038/312558a0. PMID 6438534. 
  10. ^ “Raf-1 protein kinase is required for growth of induced NIH/3T3 cells”. Nature 349 (6308): 426–8. (January 1991). Bibcode: 1991Natur.349..426K. doi:10.1038/349426a0. PMID 1992343. https://zenodo.org/record/1233091. 
  11. ^ “Primary structure of v-raf: relatedness to the src family of oncogenes”. Science 224 (4646): 285–9. (April 1984). Bibcode: 1984Sci...224..285M. doi:10.1126/science.6324342. PMID 6324342. 
  12. ^ “Raf-1 activates MAP kinase-kinase”. Nature 358 (6385): 417–21. (July 1992). Bibcode: 1992Natur.358..417K. doi:10.1038/358417a0. PMID 1322500. 
  13. ^ “Mutations of the BRAF gene in human cancer”. Nature 417 (6892): 949–54. (June 2002). doi:10.1038/nature00766. PMID 12068308. http://eprints.gla.ac.uk/121/1/Davis%2CH_2002_pdf.pdf. 
  14. ^ “Raf kinase as a target for anticancer therapeutics”. Mol. Cancer Ther. 4 (4): 677–85. (April 2005). doi:10.1158/1535-7163.MCT-04-0297. PMID 15827342. 
  15. ^ “An alternatively spliced c-mil/raf mRNA is predominantly expressed in chicken muscular tissues and conserved among vertebrate species”. Oncogene 6 (8): 1307–11. (August 1991). PMID 1886707. 
  16. ^ a b “The 2.2 A crystal structure of the Ras-binding domain of the serine/threonine kinase c-Raf1 in complex with Rap1A and a GTP analogue”. Nature 375 (6532): 554–60. (June 1995). Bibcode: 1995Natur.375..554N. doi:10.1038/375554a0. PMID 7791872. 
  17. ^ “Solution structure of the Ras-binding domain of c-Raf-1 and identification of its Ras interaction surface”. Biochemistry 34 (21): 6911–8. (May 1995). doi:10.1021/bi00021a001. PMID 7766599. 
  18. ^ “Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase”. Science 260 (5114): 1658–61. (June 1993). Bibcode: 1993Sci...260.1658M. doi:10.1126/science.8503013. PMID 8503013. 
  19. ^ “The solution structure of the Raf-1 cysteine-rich domain: a novel ras and phospholipid binding site”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (16): 8312–7. (August 1996). Bibcode: 1996PNAS...93.8312M. doi:10.1073/pnas.93.16.8312. PMC 38667. PMID 8710867. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC38667/. 
  20. ^ a b “The RafC1 cysteine-rich domain contains multiple distinct regulatory epitopes which control Ras-dependent Raf activation”. Mol. Cell. Biol. 18 (11): 6698–710. (November 1998). doi:10.1128/mcb.18.11.6698. PMC 109253. PMID 9774683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC109253/. 
  21. ^ a b “A ceramide-binding C1 domain mediates kinase suppressor of ras membrane translocation”. Cell. Physiol. Biochem. 24 (3–4): 219–30. (2009). doi:10.1159/000233248. PMC 2978518. PMID 19710537. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2978518/. 
  22. ^ “Role of phosphatidic acid in the coupling of the ERK cascade”. J. Biol. Chem. 283 (52): 36636–45. (December 2008). doi:10.1074/jbc.M804633200. PMC 2606017. PMID 18952605. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2606017/. 
  23. ^ “Two distinct Raf domains mediate interaction with Ras”. J. Biol. Chem. 270 (17): 9809–12. (April 1995). doi:10.1074/jbc.270.17.9809. PMID 7730360. 
  24. ^ a b “Autoregulation of the Raf-1 serine/threonine kinase”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (16): 9214–9. (August 1998). Bibcode: 1998PNAS...95.9214C. doi:10.1073/pnas.95.16.9214. PMC 21318. PMID 9689060. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC21318/. 
  25. ^ “Differential regulation of B-raf isoforms by phosphorylation and autoinhibitory mechanisms”. Mol. Cell. Biol. 27 (1): 31–43. (January 2007). doi:10.1128/MCB.01265-06. PMC 1800654. PMID 17074813. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1800654/. 
  26. ^ a b “RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth”. Nature 464 (7287): 431–5. (March 2010). Bibcode: 2010Natur.464..431H. doi:10.1038/nature08833. PMID 20130576. 
  27. ^ “Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF”. Cell 116 (6): 855–67. (March 2004). doi:10.1016/S0092-8674(04)00215-6. PMID 15035987. 
  28. ^ “Drosophila melanogaster homologs of the raf oncogene”. Mol. Cell. Biol. 7 (6): 2134–40. (June 1987). doi:10.1128/mcb.7.6.2134. PMC 365335. PMID 3037346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC365335/. 
  29. ^ “Mechanisms of regulating the Raf kinase family”. Cell. Signal. 15 (5): 463–9. (May 2003). doi:10.1016/S0898-6568(02)00139-0. PMID 12639709. 
  30. ^ “A CC-SAM, for coiled coil-sterile αあるふぁ motif, domain targets the scaffold KSR-1 to specific sites in the plasma membrane”. Sci Signal 5 (255): ra94. (December 2012). doi:10.1126/scisignal.2003289. PMC 3740349. PMID 23250398. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3740349/. 
  31. ^ “Mutation that blocks ATP binding creates a pseudokinase stabilizing the scaffolding function of kinase suppressor of Ras, CRAF and BRAF”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (15): 6067–72. (April 2011). Bibcode: 2011PNAS..108.6067H. doi:10.1073/pnas.1102554108. PMC 3076888. PMID 21441104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3076888/. 
  32. ^ a b c “A Raf-induced allosteric transition of KSR stimulates phosphorylation of MEK”. Nature 472 (7343): 366–9. (April 2011). Bibcode: 2011Natur.472..366B. doi:10.1038/nature09860. PMID 21441910. 
  33. ^ “Heteromeric complex formation of ASK2 and ASK1 regulates stress-induced signaling”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 362 (2): 454–9. (October 2007). doi:10.1016/j.bbrc.2007.08.006. PMID 17714688. 
  34. ^ a b “Raf family kinases: old dogs have learned new tricks”. Genes Cancer 2 (3): 232–60. (2011). doi:10.1177/1947601911407323. PMC 3128629. PMID 21779496. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3128629/. 
  35. ^ a b “Scaffolds are 'active' regulators of signaling modules”. FEBS J. 277 (21): 4376–82. (2010). doi:10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x. PMID 20883493. 
  36. ^ “Ras binding opens c-Raf to expose the docking site for mitogen-activated protein kinase kinase”. EMBO Rep. 6 (3): 251–5. (March 2005). doi:10.1038/sj.embor.7400349. PMC 1299259. PMID 15711535. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1299259/. 
  37. ^ “Crystal structure of the zeta isoform of the 14-3-3 protein”. Nature 376 (6536): 191–4. (July 1995). Bibcode: 1995Natur.376..191L. doi:10.1038/376191a0. PMID 7603574. 
  38. ^ “Regulation of RAF activity by 14-3-3 proteins: RAF kinases associate functionally with both homo- and heterodimeric forms of 14-3-3 proteins”. J. Biol. Chem. 284 (5): 3183–94. (January 2009). doi:10.1074/jbc.M804795200. PMID 19049963. 
  39. ^ “A phosphatase holoenzyme comprised of Shoc2/Sur8 and the catalytic subunit of PP1 functions as an M-Ras effector to modulate Raf activity”. Mol. Cell 22 (2): 217–30. (April 2006). doi:10.1016/j.molcel.2006.03.027. PMID 16630891. 
  40. ^ “Protein phosphatases 1 and 2A promote Raf-1 activation by regulating 14-3-3 interactions”. Oncogene 20 (30): 3949–58. (July 2001). doi:10.1038/sj.onc.1204526. PMID 11494123. 
  41. ^ “A dimeric 14-3-3 protein is an essential cofactor for Raf kinase activity”. Nature 394 (6688): 88–92. (July 1998). Bibcode: 1998Natur.394...88T. doi:10.1038/27938. PMID 9665134. 
  42. ^ “Synergistic binding of the phosphorylated S233- and S259-binding sites of C-RAF to one 14-3-3ζぜーた dimer”. J. Mol. Biol. 423 (4): 486–95. (November 2012). doi:10.1016/j.jmb.2012.08.009. PMID 22922483. 
  43. ^ “Complexity in KSR function revealed by Raf inhibitor and KSR structure studies”. Small GTPases 2 (5): 276–281. (2011). doi:10.4161/sgtp.2.5.17740. PMC 3265819. PMID 22292131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265819/. 
  44. ^ “Regulation of Raf through phosphorylation and N terminus-C terminus interaction”. J. Biol. Chem. 278 (38): 36269–76. (September 2003). doi:10.1074/jbc.M212803200. PMID 12865432. 
  45. ^ “Biochemistry. KSR plays CRAF-ty”. Science 332 (6033): 1043–4. (May 2011). Bibcode: 2011Sci...332.1043S. doi:10.1126/science.1208063. PMID 21617065. 
  46. ^ Bauer, Joseph Alan, ed (2011). “p21-Activated kinase 1 (Pak1) phosphorylates BAD directly at serine 111 in vitro and indirectly through Raf-1 at serine 112”. PLoS ONE 6 (11): e27637. Bibcode: 2011PLoSO...627637Y. doi:10.1371/journal.pone.0027637. PMC 3214075. PMID 22096607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3214075/. 
  47. ^ “Raf kinase activation of adenylyl cyclases: isoform-selective regulation”. Mol. Pharmacol. 66 (4): 921–8. (October 2004). doi:10.1124/mol.66.4.921. PMID 15385642. https://semanticscholar.org/paper/4683fcdbc6f4151d331f87fd2afd69922a0ba769. 
  48. ^ “Phosphorylation of the myosin-binding subunit of myosin phosphatase by Raf-1 and inhibition of phosphatase activity”. J. Biol. Chem. 277 (4): 3053–9. (January 2002). doi:10.1074/jbc.M106343200. PMID 11719507. 
  49. ^ “Raf-1: a novel cardiac troponin T kinase”. J. Muscle Res. Cell. Motil. 30 (1–2): 67–72. (2009). doi:10.1007/s10974-009-9176-y. PMC 2893395. PMID 19381846. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2893395/. 
  50. ^ “Extracellular signal regulated kinase (ERK)/mitogen activated protein kinase (MAPK)-independent functions of Raf kinases”. J. Cell Sci. 115 (Pt 8): 1575–81. (April 2002). PMID 11950876. 
  51. ^ “A proline-rich sequence unique to MEK1 and MEK2 is required for raf binding and regulates MEK function”. Mol. Cell. Biol. 15 (10): 5214–25. (October 1995). doi:10.1128/mcb.15.10.5214. PMC 230769. PMID 7565670. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC230769/. 
  52. ^ “Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy”. Nat. Genet. 39 (8): 1007–12. (August 2007). doi:10.1038/ng2073. PMID 17603483. 
  53. ^ “Impaired binding of 14-3-3 to C-RAF in Noonan syndrome suggests new approaches in diseases with increased Ras signaling”. Mol. Cell. Biol. 30 (19): 4698–711. (October 2010). doi:10.1128/MCB.01636-09. PMC 2950525. PMID 20679480. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2950525/. 
  54. ^ “Oncogene activation: c-raf-1 gene mutations in experimental and naturally occurring tumors”. Toxicol. Lett. 67 (1–3): 201–10. (April 1993). doi:10.1016/0378-4274(93)90056-4. PMID 8451761. https://zenodo.org/record/1258537. 
  55. ^ “Two transforming C-RAF germ-line mutations identified in patients with therapy-related acute myeloid leukemia”. Cancer Res. 66 (7): 3401–8. (April 2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0115. PMID 16585161. 
  56. ^ “Mutations of C-RAF are rare in human cancer because C-RAF has a low basal kinase activity compared with B-RAF”. Cancer Res. 65 (21): 9719–26. (November 2005). doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1683. PMID 16266992. 
  57. ^ “COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer”. Nucleic Acids Res. 39 (Database issue): D945–50. (January 2011). doi:10.1093/nar/gkq929. PMC 3013785. PMID 20952405. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3013785/. 
  58. ^ “Immunohistochemical testing of BRAF V600E status in 1,120 tumor tissue samples of patients with brain metastases”. Acta Neuropathol. 123 (2): 223–33. (2012). doi:10.1007/s00401-011-0887-y. PMID 22012135. 
  59. ^ “Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody”. Acta Neuropathol. 122 (1): 11–9. (2011). doi:10.1007/s00401-011-0841-z. PMID 21638088. 
  60. ^ “B-Raf and Raf-1 are regulated by distinct autoregulatory mechanisms”. J. Biol. Chem. 280 (16): 16244–53. (April 2005). doi:10.1074/jbc.M501185200. PMID 15710605. 
  61. ^ “Wild-type and mutant B-RAF activate C-RAF through distinct mechanisms involving heterodimerization”. Mol. Cell 20 (6): 963–9. (December 2005). doi:10.1016/j.molcel.2005.10.022. PMID 16364920. 
  62. ^ “Raf kinases in cancer-roles and therapeutic opportunities”. Oncogene 30 (32): 3477–88. (August 2011). doi:10.1038/onc.2011.160. PMID 21577205. 
  63. ^ “Novel small molecule Raf kinase inhibitors for targeted cancer therapeutics”. Arch. Pharm. Res. 35 (4): 605–15. (March 2012). doi:10.1007/s12272-012-0403-5. PMID 22553052. 
  64. ^ “Phosphorylation and regulation of Raf by Akt (protein kinase B)”. Science 286 (5445): 1741–4. (November 1999). doi:10.1126/science.286.5445.1741. PMID 10576742. 
  65. ^ “Raf-1 promotes cell survival by antagonizing apoptosis signal-regulating kinase 1 through a MEK-ERK independent mechanism”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (14): 7783–8. (July 2001). Bibcode: 2001PNAS...98.7783C. doi:10.1073/pnas.141224398. PMC 35419. PMID 11427728. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC35419/. 
  66. ^ “Bcl-2 interacting protein, BAG-1, binds to and activates the kinase Raf-1”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (14): 7063–8. (July 1996). Bibcode: 1996PNAS...93.7063W. doi:10.1073/pnas.93.14.7063. PMC 38936. PMID 8692945. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC38936/. 
  67. ^ “Active Ras induces heterodimerization of cRaf and BRaf”. Cancer Res. 61 (9): 3595–8. (May 2001). PMID 11325826. 
  68. ^ “Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria”. Cell 87 (4): 629–38. (November 1996). doi:10.1016/s0092-8674(00)81383-5. PMID 8929532. 
  69. ^ “Raf1 interaction with Cdc25 phosphatase ties mitogenic signal transduction to cell cycle activation”. Genes Dev. 9 (9): 1046–58. (May 1995). doi:10.1101/gad.9.9.1046. PMID 7744247. 
  70. ^ “Activation of CDC 25 phosphatase and CDC 2 kinase involved in GL331-induced apoptosis”. Cancer Res. 57 (14): 2974–8. (July 1997). PMID 9230211. 
  71. ^ “The caspase-8 inhibitor FLIP promotes activation of NF-kappaB and Erk signaling pathways”. Curr. Biol. 10 (11): 640–8. (June 2000). doi:10.1016/s0960-9822(00)00512-1. PMID 10837247. 
  72. ^ a b “Raf-1 interacts with Fyn and Src in a non-phosphotyrosine-dependent manner”. J. Biol. Chem. 269 (26): 17749–55. (July 1994). PMID 7517401. 
  73. ^ “Localization of endogenous Grb10 to the mitochondria and its interaction with the mitochondrial-associated Raf-1 pool”. J. Biol. Chem. 274 (50): 35719–24. (December 1999). doi:10.1074/jbc.274.50.35719. PMID 10585452. 
  74. ^ “Interaction of the Grb10 adapter protein with the Raf1 and MEK1 kinases”. J. Biol. Chem. 273 (17): 10475–84. (April 1998). doi:10.1074/jbc.273.17.10475. PMID 9553107. 
  75. ^ “Interaction of activated Ras with Raf-1 alone may be sufficient for transformation of rat2 cells”. Mol. Cell. Biol. 17 (6): 3047–55. (June 1997). doi:10.1128/MCB.17.6.3047. PMC 232157. PMID 9154803. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC232157/. 
  76. ^ “SIAH-1 interacts with CtIP and promotes its degradation by the proteasome pathway”. Oncogene 22 (55): 8845–51. (December 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206994. PMID 14654780. 
  77. ^ “Identification and characterization of rain, a novel Ras-interacting protein with a unique subcellular localization”. J. Biol. Chem. 279 (21): 22353–61. (May 2004). doi:10.1074/jbc.M312867200. PMID 15031288. 
  78. ^ “The small GTP-binding protein, Rhes, regulates signal transduction from G protein-coupled receptors”. Oncogene 23 (2): 559–68. (January 2004). doi:10.1038/sj.onc.1207161. PMID 14724584. 
  79. ^ a b “Novel raf kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis”. Genomics 81 (2): 112–25. (February 2003). doi:10.1016/s0888-7543(02)00008-3. PMID 12620389. 
  80. ^ a b c d “The leucine-rich repeat protein SUR-8 enhances MAP kinase activation and forms a complex with Ras and Raf”. Genes Dev. 14 (8): 895–900. (April 2000). PMC 316541. PMID 10783161. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316541/. 
  81. ^ a b “Stimulation of Ras guanine nucleotide exchange activity of Ras-GRF1/CDC25(Mm) upon tyrosine phosphorylation by the Cdc42-regulated kinase ACK1”. J. Biol. Chem. 275 (38): 29788–93. (September 2000). doi:10.1074/jbc.M001378200. PMID 10882715. 
  82. ^ “Identification of a specific effector of the small GTP-binding protein Rap2”. Eur. J. Biochem. 252 (2): 290–8. (March 1998). doi:10.1046/j.1432-1327.1998.2520290.x. PMID 9523700. 
  83. ^ “The junctional multidomain protein AF-6 is a binding partner of the Rap1A GTPase and associates with the actin cytoskeletal regulator profilin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (16): 9064–9. (August 2000). Bibcode: 2000PNAS...97.9064B. doi:10.1073/pnas.97.16.9064. PMC 16822. PMID 10922060. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC16822/. 
  84. ^ “Rheb inhibits C-raf activity and B-raf/C-raf heterodimerization”. J. Biol. Chem. 281 (35): 25447–56. (September 2006). doi:10.1074/jbc.M605273200. PMID 16803888. 
  85. ^ a b “A human protein selected for interference with Ras function interacts directly with Ras and competes with Raf1”. Mol. Cell. Biol. 15 (3): 1318–23. (March 1995). doi:10.1128/mcb.15.3.1318. PMC 230355. PMID 7862125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC230355/. 
  86. ^ “RAS and RAF-1 form a signalling complex with MEK-1 but not MEK-2”. Mol. Cell. Biol. 14 (12): 8212–8. (December 1994). doi:10.1128/mcb.14.12.8212. PMC 359360. PMID 7969158. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC359360/. 
  87. ^ “Aiolos transcription factor controls cell death in T cells by regulating Bcl-2 expression and its cellular localization”. EMBO J. 18 (12): 3419–30. (June 1999). doi:10.1093/emboj/18.12.3419. PMC 1171421. PMID 10369681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1171421/. 
  88. ^ “Identification of neurofibromin mutants that exhibit allele specificity or increased Ras affinity resulting in suppression of activated ras alleles”. Mol. Cell. Biol. 16 (5): 2496–503. (May 1996). doi:10.1128/mcb.16.5.2496. PMC 231238. PMID 8628317. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC231238/. 
  89. ^ “Cysteine-rich region of Raf-1 interacts with activator domain of post-translationally modified Ha-Ras”. J. Biol. Chem. 270 (51): 30274–7. (December 1995). doi:10.1074/jbc.270.51.30274. PMID 8530446. 
  90. ^ “Role of phosphoinositide 3-OH kinase in cell transformation and control of the actin cytoskeleton by Ras”. Cell 89 (3): 457–67. (May 1997). doi:10.1016/s0092-8674(00)80226-3. PMID 9150145. 
  91. ^ “Erbin suppresses the MAP kinase pathway”. J. Biol. Chem. 278 (2): 1108–14. (January 2003). doi:10.1074/jbc.M205413200. PMID 12379659. 
  92. ^ a b “X-linked and cellular IAPs modulate the stability of C-RAF kinase and cell motility”. Nat. Cell Biol. 10 (12): 1447–55. (December 2008). doi:10.1038/ncb1804. PMID 19011619. 
  93. ^ “Raf exists in a native heterocomplex with hsp90 and p50 that can be reconstituted in a cell-free system”. J. Biol. Chem. 268 (29): 21711–6. (October 1993). PMID 8408024. 
  94. ^ a b c “Mechanism of suppression of the Raf/MEK/extracellular signal-regulated kinase pathway by the raf kinase inhibitor protein”. Mol. Cell. Biol. 20 (9): 3079–85. (May 2000). doi:10.1128/mcb.20.9.3079-3085.2000. PMC 85596. PMID 10757792. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85596/. 
  95. ^ “MEKK1 binds raf-1 and the ERK2 cascade components”. J. Biol. Chem. 275 (51): 40120–7. (December 2000). doi:10.1074/jbc.M005926200. PMID 10969079. 
  96. ^ “Contribution of the ERK5/MEK5 pathway to Ras/Raf signaling and growth control”. J. Biol. Chem. 274 (44): 31588–92. (October 1999). doi:10.1074/jbc.274.44.31588. PMID 10531364. 
  97. ^ “A scaffold protein in the c-Jun NH2-terminal kinase signaling pathways suppresses the extracellular signal-regulated kinase signaling pathways”. J. Biol. Chem. 275 (51): 39815–8. (December 2000). doi:10.1074/jbc.C000403200. PMID 11044439. 
  98. ^ “JSAP1, a novel jun N-terminal protein kinase (JNK)-binding protein that functions as a Scaffold factor in the JNK signaling pathway”. Mol. Cell. Biol. 19 (11): 7539–48. (November 1999). doi:10.1128/mcb.19.11.7539. PMC 84763. PMID 10523642. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC84763/. 
  99. ^ “Interaction between active Pak1 and Raf-1 is necessary for phosphorylation and activation of Raf-1”. J. Biol. Chem. 277 (6): 4395–405. (February 2002). doi:10.1074/jbc.M110000200. PMID 11733498. 
  100. ^ a b “Rb and prohibitin target distinct regions of E2F1 for repression and respond to different upstream signals”. Mol. Cell. Biol. 19 (11): 7447–60. (November 1999). doi:10.1128/mcb.19.11.7447. PMC 84738. PMID 10523633. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC84738/. 
  101. ^ a b c d e f “14-3-3 isotypes facilitate coupling of protein kinase C-zeta to Raf-1: negative regulation by 14-3-3 phosphorylation”. Biochem. J. 345 (2): 297–306. (January 2000). doi:10.1042/0264-6021:3450297. PMC 1220759. PMID 10620507. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1220759/. 
  102. ^ “Effect of phosphorylation on activities of Rap1A to interact with Raf-1 and to suppress Ras-dependent Raf-1 activation”. J. Biol. Chem. 274 (1): 48–51. (January 1999). doi:10.1074/jbc.274.1.48. PMID 9867809. 
  103. ^ “The strength of interaction at the Raf cysteine-rich domain is a critical determinant of response of Raf to Ras family small GTPases”. Mol. Cell. Biol. 19 (9): 6057–64. (September 1999). doi:10.1128/mcb.19.9.6057. PMC 84512. PMID 10454553. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC84512/. 
  104. ^ “Rheb binds and regulates the mTOR kinase”. Curr. Biol. 15 (8): 702–13. (April 2005). doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902. 
  105. ^ “Regulation of B-Raf kinase activity by tuberin and Rheb is mammalian target of rapamycin (mTOR)-independent”. J. Biol. Chem. 279 (29): 29930–7. (July 2004). doi:10.1074/jbc.M402591200. PMID 15150271. 
  106. ^ “Rheb interacts with Raf-1 kinase and may function to integrate growth factor- and protein kinase A-dependent signals”. Mol. Cell. Biol. 17 (2): 921–33. (February 1997). doi:10.1128/mcb.17.2.921. PMC 231818. PMID 9001246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC231818/. 
  107. ^ “Signal transduction elements of TC21, an oncogenic member of the R-Ras subfamily of GTP-binding proteins”. Oncogene 18 (43): 5860–9. (October 1999). doi:10.1038/sj.onc.1202968. PMID 10557073. 
  108. ^ a b “Raf-1 physically interacts with Rb and regulates its function: a link between mitogenic signaling and cell cycle regulation”. Mol. Cell. Biol. 18 (12): 7487–98. (December 1998). doi:10.1128/mcb.18.12.7487. PMC 109329. PMID 9819434. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC109329/. 
  109. ^ “Glucocorticoid-induced leucine zipper inhibits the Raf-extracellular signal-regulated kinase pathway by binding to Raf-1”. Mol. Cell. Biol. 22 (22): 7929–41. (November 2002). doi:10.1128/mcb.22.22.7929-7941.2002. PMC 134721. PMID 12391160. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC134721/. 
  110. ^ “Role of the 14-3-3 C-terminal loop in ligand interaction”. Proteins 49 (3): 321–5. (November 2002). doi:10.1002/prot.10210. PMID 12360521. 
  111. ^ “Isoform-specific localization of A-RAF in mitochondria”. Mol. Cell. Biol. 20 (13): 4870–8. (July 2000). doi:10.1128/mcb.20.13.4870-4878.2000. PMC 85938. PMID 10848612. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85938/. 
  112. ^ a b c “14-3-3 proteins associate with A20 in an isoform-specific manner and function both as chaperone and adapter molecules”. J. Biol. Chem. 271 (33): 20029–34. (August 1996). doi:10.1074/jbc.271.33.20029. PMID 8702721. 
  113. ^ a b “14-3-3 proteins associate with cdc25 phosphatases”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (17): 7892–6. (August 1995). Bibcode: 1995PNAS...92.7892C. doi:10.1073/pnas.92.17.7892. PMC 41252. PMID 7644510. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41252/. 
  114. ^ a b “Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry”. Mol. Syst. Biol. 3 (1): 89. (2007). doi:10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1847948/. 
  115. ^ “14-3-3Gamma interacts with and is phosphorylated by multiple protein kinase C isoforms in PDGF-stimulated human vascular smooth muscle cells”. DNA Cell Biol. 18 (7): 555–64. (July 1999). doi:10.1089/104454999315105. PMID 10433554. 
  116. ^ “Phosphorylation-dependent interaction of kinesin light chain 2 and the 14-3-3 protein”. Biochemistry 41 (17): 5566–72. (April 2002). doi:10.1021/bi015946f. PMID 11969417. 
  117. ^ “Activation-modulated association of 14-3-3 proteins with Cbl in T cells”. J. Biol. Chem. 271 (24): 14591–5. (June 1996). doi:10.1074/jbc.271.24.14591. PMID 8663231. 
  118. ^ “14-3-3 zeta negatively regulates raf-1 activity by interactions with the Raf-1 cysteine-rich domain”. J. Biol. Chem. 272 (34): 20990–3. (August 1997). doi:10.1074/jbc.272.34.20990. PMID 9261098. 
  119. ^ “Calyculin A-induced vimentin phosphorylation sequesters 14-3-3 and displaces other 14-3-3 partners in vivo”. J. Biol. Chem. 275 (38): 29772–8. (September 2000). doi:10.1074/jbc.M001207200. PMID 10887173. 
  120. ^ “Characterization of the interaction of Raf-1 with ras p21 or 14-3-3 protein in intact cells”. FEBS Lett. 368 (2): 321–5. (July 1995). doi:10.1016/0014-5793(95)00686-4. PMID 7628630. 
  121. ^ “Integration of calcium and cyclic AMP signaling pathways by 14-3-3”. Mol. Cell. Biol. 20 (2): 702–12. (January 2000). doi:10.1128/MCB.20.2.702-712.2000. PMC 85175. PMID 10611249. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85175/. 

関連かんれん文献ぶんけん[編集へんしゅう]

関連かんれん項目こうもく[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]

「https://ja.wikipedia.org/w/index.php?title=RAF1&oldid=97626945」から取得しゅとく