蛋白たんぱく质折叠

未み解決かいけつ的てき化學かがく問題もんだい：是ぜ否いや有ゆう可能かのう僅透過とうか序列じょれつ和わ環境かんきょう資し訊預測はか多た肽序列じょれつ的てき二に級きゅう、三さん級きゅう和わ四よん級きゅう結構けっこう？还有逆ぎゃく蛋白たんぱく质折叠問題もんだい：是ぜ否いや有ゆう可能かのう設計せっけい一種いっしゅ多た肽，在ざい特定とくてい環境かんきょう條件下じょうけんか使し它采用よう给定的てき結構けっこう？

蛋白たんぱく质折叠（英語えいご：Protein folding）是これ蛋白たんぱく质获得其功能のう性せい结构和わ构象的てき物理ぶつり过程。通つう过这一いち物理ぶつり过程，蛋白たんぱく质从无规则卷曲折きょくせつ叠成特定とくてい的てき功こう能のう性せい三さん维结构^[1]。在ざい从mRNA序列じょれつ翻こぼし译成线性的てき氨基酸さん链时，蛋白たんぱく质都是ぜ以去折おり叠多た肽或ある无规则卷曲きょく的てき形式けいしき存在そんざい。

蛋白質たんぱくしつ的てき基本きほん單位たんい為ため胺基酸さん，而蛋白質たんぱくしつ的てき一いち級きゅう結構けっこう指ゆび的てき就是其胺基もと酸さん序列じょれつ。蛋白質たんぱくしつ會かい由よし所しょ含胺基もと酸さん残ざん基もと的てき親水しんすい性せい、疏水そすい性せい、帶おび正せい電でん、帶おび負まけ電でん等とう特性とくせい通どおり过残基もと间的相互そうご作用さよう而摺疊たたみ成なり一いち立體りったい的てき三さん级結構けっこう。

根ね据すえ克かつ里さと斯琴·B·安やす芬森（1972年ねん的てき諾だく貝かい爾なんじ化學かがく獎得とく主ぬし）的てき研究けんきゅう，蛋白質たんぱくしつ可か由加ゆか熱ねつ或ある置おけ於某些化學かがく環境かんきょう而变性，三级结构解体；而當環境かんきょう回復かいふく到いた原本げんぽん的てき狀態じょうたい時じ，蛋白質たんぱくしつ可か於不到いた一秒的時間折疊至原先的立體結構，不ふ論ろん試驗しけん幾いく次じ，蛋白質たんぱくしつ都と僅此一いち種しゅ立體りったい結構けっこう，於是安やす芬森提出ていしゅつ一いち個こ結論けつろん：蛋白たんぱく质分子ぶんし的てき一级结构决定其立體结构（安やす芬森法ほう则（英えい语：Anfinsen's dogma））^[2]。

安やす芬森的てき研究けんきゅう结果非常ひじょう重要じゅうよう，因いん為ため蛋白質たんぱくしつ的てき功こう能取のとろ決けつ於其立體りったい結構けっこう，而目前ぜん根ね据すえ已やめ知し某ぼう基もと因いん序列じょれつ可か翻こぼし译获得对应蛋白たんぱく质的胺基酸さん序列じょれつ，即そく蛋白質たんぱくしつ的てき一いち級きゅう結構けっこう；如果從したがえ蛋白質たんぱくしつ的てき一級結構就能知道立體結構，那な麼即可か直接ちょくせつ從したがえ基もと因いん推测其编码蛋白しろ质所對應たいおう的てき生物せいぶつ学がく功こう能のう。虽然蛋白質たんぱくしつ可か在ざい短時間たんじかん中ちゅう從したがえ一級結構摺疊至立體結構，研究けんきゅう者しゃ卻無法ほう在ざい短時間たんじかん中ちゅう從したがえ胺基酸さん序列じょれつ計けい算出さんしゅつ蛋白たんぱく质結構けっこう，甚至无法得え到いた准じゅん确的三さん维结构。因よし此，研究けんきゅう蛋白たんぱく质折叠的过程，可か以说是ぜ破やぶ译折おり叠密码的てき过程。

目前もくぜん蛋白たんぱく质的再さい折おり叠依然しか遵从先さき使用しよう胍或ある脲变性，然しか后きさき逐渐降くだ低てい胍或者しゃ脲的浓度，也就是ぜ逐渐降くだ低てい对蛋白しろ质天然てんねん“回かい缩”能力のうりょく的てき干ひ扰。使つかい其自然しぜん回かい到いた天然てんねん的てき最低さいてい能のう量りょう状じょう态。只ただ是ぜ这个过程无法很好的てき控ひかえ制せい肽链与肽链之の间和肽链内部ないぶ形成けいせい错误折おり叠的干ひ扰。

摺すり疊たたみ與あずか胺基酸さん序列じょれつ之の間あいだ的てき關係かんけい

蛋白質たんぱくしつ的てき氨基酸さん序列じょれつ決定けってい於胺基もと酸さん的てき特性とくせい。蛋白質たんぱくしつ在ざい生物せいぶつ合成ごうせい的てき過程かてい或ある是ぜ生物せいぶつ合成ごうせい結束けっそく後ご進行しんこう折おり疊たたみ。蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ受到許多きょた環境かんきょう因いん素的すてき影響えいきょう，例れい如：溶劑ようざい（水みず、脂あぶら类雙そう層そう），鹽しお的てき濃度のうど、pH值、溫度おんど。可能かのう會かい出現しゅつげん輔助因子いんし（cofactor）或ある伴侶はんりょ因子いんし（chaperon）。

盡つき量りょう減少げんしょう疏水そすい性せい蛋白たんぱく暴露ばくろ在ざい水中すいちゅう，對たい蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ來らい說せつ是ぜ一いち個こ很好的てき驅動くどう力りょく，分子ぶんし內的氫鍵則そく可か以穩定てい蛋白質たんぱくしつ結構けっこう。氫鍵強度きょうど與あずか環境かんきょう有ゆう關せき，因いん此在自然しぜん情況じょうきょう下か，被ひ包つつみ覆くつがえ於疏水性すいせい核心かくしん的てき氫鍵和わ存在そんざい於充滿水まんすい環境かんきょう下か的てき氫鍵比ひ起おこり來らい，對たい於穩定性的ていせいてき貢獻こうけん較多。

摺すり疊たたみ與あずか轉てん譯やく是ぜ同時どうじ進行しんこう的てき（co - translationly），因いん此蛋白質たんぱくしつ的てきＣ端はし被ひ核かく糖とう體からだ（ribosome）製作せいさく出來でき，Ｎ端はし同時どうじ進行しんこう折おり疊たたみ的てき過程かてい。特とく化か的てき蛋白たんぱく：伴侶はんりょ因子いんし可か以使蛋白質たんぱくしつ不ふ與あずか其他蛋白たんぱく作用さよう（防止ぼうし非ひ特定とくてい區域くいき結合けつごう）。最さい好このみ的てき例れい子こ就是Gro-EL系統けいとう，能のう夠阻礙蛋白質たんぱくしつ非ひ特定とくてい區域くいき折おり疊たたみ的てき球たま蛋白たんぱく（globular protein）。在ざい真ま核かく生物せいぶつ中ちゅう，伴侶はんりょ因子いんし稱しょう作さく熱ねつ休きゅう克かつ蛋白たんぱく（heat shock protein）。即そく使つかい球だま蛋白たんぱく可か以在沒ぼつ有ゆう任にん何なん輔助的てき情じょう形がた下か防止ぼうし蛋白質たんぱくしつ非ひ特定とくてい區域くいき摺すり疊たたみ，伴侶はんりょ因子いんし的てき作用さよう在ざい細胞さいぼう內部還かえ是ぜ需要じゅよう的てき。伴侶はんりょ因子いんし也可以防止ぼうし蛋白質たんぱくしつ在ざい細胞さいぼう高溫こうおん或ある其他環境かんきょう下か產さん生せい錯誤さくご的てき折おり疊たたみ或ある聚集。

目前もくぜん兩りょう種たね蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ有ゆう兩りょう種たね模型もけい：

擴散かくさん碰撞模型もけい（diffusion collision model），細胞さいぼう核かく形成けいせい之の時とき，蛋白質たんぱくしつ也同時じ形成けいせい二に級きゅう結構けっこう，接せっ著ちょ這些二級結構碰撞再一起並緊緊的包住。
成なり核かく縮ちぢみ合あい模型もけい（nucleation-condensation model），二に級きゅう和わ三さん級きゅう結構けっこう同時どうじ形成けいせい。近こん期き的てき學說がくせつ顯示けんじ出で某ぼう些蛋白しろ具有ぐゆう以上いじょう的てき折おり疊たたみ現象げんしょう。

大だい多數たすう的てき科學かがく家か已やめ能のう研究けんきゅう出で許多きょた相しょう同どう的てき蛋白たんぱく，將はた其聚合あい在ざい一いち起おこり。不ふ論ろん蛋白質たんぱくしつ是ぜ在ざい惡あく劣れつ的てき環境かんきょう或ある是ぜ在ざい天然てんねん狀態じょうたい下か，胺基酸さん摺すり疊たたみ過程かてい大だい致上還かえ是ぜ一いち樣よう的てき，通常つうじょう會かい先さき摺すり疊たたみ成なり一般いっぱん二に級きゅう結構けっこう（secondary structure）或ある超ちょう二に級きゅう結構けっこう（supersecondary structure）,尤ゆう其是αあるふぁ-螺旋らせん結構けっこう（alpha heliex）和わβべーた-摺すり疊たたみ結構けっこう（beta sheet），之これ後ご再さい形成けいせい三さん級きゅう結構けっこう，若わか要よう形成けいせい四級結構則必須要和其他摺疊完成的結構進行組裝。一般いっぱん的てき αあるふぁ螺旋らせん結構けっこう和わβべーた摺すり疊たたみ結構けっこう很快就可以快速そく折おり疊たたみ因いん為ため有ゆう分子ぶんし內的氫鍵穩定其結構けっこう，此現象げんしょう第だい一いち個こ發現はつげん者しゃ為ため莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）。蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ另外還かえ有ゆう共とも價か鍵かぎ結ゆい參與さんよ──兩個りゃんこ半はん胱胺酸さん（cysteine）間あいだ形成けいせい的てき雙そう硫鍵（disulfide bridges）或ある是ぜ金屬きんぞく的てき聚集（metal clusters）。為ため了りょう使し能のう量りょう達たち到いた穩定分子ぶんし會かい形成けいせい中ちゅう間あいだ產物さんぶつ：熔球（molten globule）型がた態たい。事實じじつ上じょう，每まい個こ蛋白質たんぱくしつ的てき胺基酸さん序列じょれつ都と含有がんゆう在ざい蛋白質たんぱくしつ在ざい特定とくてい狀態じょうたい摺すり疊たたみ的てき訊息，這並不ふ表示ひょうじ的てき胺基酸さん折おり疊たたみ方式ほうしき都と是ぜ一いち樣よう的てき。蛋白質たんぱくしつ折おり疊たたみ的てき構型也受到環境かんきょう的てき影響えいきょう，相あい同どう的てき蛋白たんぱく在ざい不同ふどう的てき環境かんきょう下か也會產さん生せい不同ふどう的てき折おり疊たたみ結構けっこう。摺すり疊たたみ是ぜ一個不需消耗能量的自發性過程，摺すり疊たたみ主要しゅよう是ぜ由よし蛋白質たんぱくしつ的てき疏水そすい作用さよう主導しゅどう，形成けいせい分子ぶんし內氫鍵かぎ、凡德瓦かわら力りょく。

自然しぜん狀態じょうたい的てき阻擾

蛋白質たんぱくしつ在ざい某ぼう些情況きょう下か會かい形成けいせい有ゆう別べつ於一般生物摺疊的摺疊結構，當とう環境かんきょう的てき溫度おんど超ちょう出で或ある低てい於細胞さいぼう所しょ能のう承うけたまわ受的溫度おんど時じ，會かい造成ぞうせい蛋白質たんぱくしつ的てき展開てんかい（unfold）或ある是ぜ變性へんせい，這同時じ也是蛋白たんぱく在ざい沸にえ水中すいちゅう變へん得どく不透明ふとうめい的てき原因げんいん。高こう濃度のうど溶液ようえき、極端きょくたん的てき酸さん鹼值、機械きかい性せい影響えいきょう以及其他會かい使し蛋白質たんぱくしつ變性へんせい的てき溶劑ようざい都會とかい造成ぞうせい類似るいじ的てき影響えいきょう。但ただし是ぜ，蛋白質たんぱくしつ的てき熱ねつ平衡へいこう常數じょうすう相當そうとう高だか（即そく高溫こうおん才ざい會かい產さん生せい變性へんせい的てき現象げんしょう）。以超ちょう級きゅう嗜熱菌きん（hyperthermophilic bacteria）為ため例れい，其可在ざい其高溫度おんど122℃生存せいぞん，其體內重要じゅうよう的てき蛋白質たんぱくしつ間あいだ的てき組合くみあい，在ざい此溫度ど或ある更さら高溫こうおん時じ仍然能のう夠維持いじ的てき相當そうとう穩定。

一個已完全變性的蛋白質缺乏三級結構與四級結構，形成けいせい所謂いわゆる的てき隨ずい機き螺旋らせん（random coil），特定とくてい情況じょうきょう下か蛋白質たんぱくしつ可か以再次じ摺すり疊たたみ（refold），然しか而，蛋白質たんぱくしつ的てき變性へんせい往往おうおう是ぜ不可ふか逆ぎゃく的てき。細胞さいぼう有ゆう時候じこう會かい產さん生せい酵素こうそ──伴侶はんりょ因子いんし或ある熱ねつ休きゅう克かつ蛋白たんぱく來き預あずか防ぼう蛋白質たんぱくしつ在ざい高溫こうおん中ちゅう變性へんせい，伴侶はんりょ因子いんし或ある熱ねつ休きゅう克かつ蛋白たんぱく可か以抵抗こう蛋白質たんぱくしつ的てき不正ふせい常つね摺すり疊たたみ與あずか維持いじ、協きょう助じょ正常せいじょう摺すり疊たたみ。有ゆう些蛋白質たんぱくしつ因いん為ため彼此ひし間あいだ不ふ會かい有ゆう交互こうご作用さよう或ある其功能のう為ため幫助未み摺すり疊たたみ或ある摺すり疊たたみ錯誤さくご的てき蛋白質たんぱくしつ二に度ど摺すり疊たたみ，因いん此伴侶はんりょ因子いんし不ふ會かい阻止そし此類蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ。此現象げんしょう亦また可か防止ぼうし蛋白質たんぱくしつ沉澱以及防止ぼうし蛋白質たんぱくしつ產さん生せい不規則ふきそく形狀けいじょう的てき結晶けっしょう。

外在がいざい因子いんし對たい蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ的てき影響えいきょう

許多きょた外在がいざい因子いんし像ぞう是ぜ溫度おんど、電場でんじょう、磁場じば、分子ぶんし的てき堆積たいせき，空間くうかん限げん制せい對たい於蛋白質たんぱくしつ的てき摺すり疊たたみ會かい有ゆう很大的てき影響えいきょう。^[3] 外在がいざい因子いんし若わか對たい蛋白質たんぱくしつ局部きょくぶ極小きょくしょう修飾しゅうしょく，亦また可か引發蛋白質たんぱくしつ產さん生せい不ふ一樣いちよう的てき摺すり疊たたみ方式ほうしき。蛋白質たんぱくしつ摺すり疊たたみ對たい於蛋白質たんぱくしつ來らい說せつ是ぜ一いち個こ很好的てき調整ちょうせい過程かてい，不同ふどう原子げんし間あいだ的てき氫鍵所しょ提供ていきょう的てき力量りきりょう是ぜ必要ひつよう的てき，疏水そすい性せい蛋白たんぱく間あいだ的てき疏水そすい性せい作用さよう包つつめ覆くつがえ住じゅう疏水そすい性せい殘ざん基もと（residue）。

折おり叠密码

决定蛋白たんぱく质如何いか折おり叠为特定とくてい的てき三さん级结构的てき因いん素もと称しょう为折叠密码（英語えいご：folding code）。肽链被ひ翻こぼし译出来でき后きさき，多た条じょう肽链能のう自じ行くだり折おり叠成蛋白たんぱく质。但ただし其可能因のういん为环境さかい因いん素もと导致折おり叠错误，需要じゅよう分子ぶんし伴とも侣正せい确折叠。^[4]因いん此折叠密码并不ふ是ぜ决定蛋白たんぱく质折叠的唯ただ一因いちいん素もと。

蛋白たんぱく质折叠的预测

折おり叠密码需根ね据すえ蛋白たんぱく质一いち级结构（下しも文ぶん称しょう“对象”）预测出で三さん级结构来らい确定^[4]。以下いか为预测的两种方法ほうほう。

"假かり设法"

此法在ざい假かり设折おり叠后きさき蛋白たんぱく质的分子ぶんし构象为热力学がく最さい稳定，能のう量りょう最低さいてい状じょう态的基もと础下，使用しよう分子ぶんし力学りきがく的てき能のう量りょう极小化か方法ほうほう，预测对象折おり叠后的てき结构。

"规律法ほう"

此法先さき从已有ゆう的てき蛋白たんぱく质一级与三さん维结构之の关系找到规律，再さい用よう该规律りつ推测出で对象折おり叠后的てき结构。

蛋白たんぱく酶解（Proteolysis）

蛋白たんぱく酶解經けい常用じょうよう於探測たんそく出で在ざい廣こう泛的溶液ようえき情況じょうきょう中ちゅう（有ゆう許多きょた影響えいきょう因子いんし）分離ぶんり出沒しゅつぼつ有ゆう被ひ摺すり疊たたみ的てき蛋白質たんぱくしつ。快速かいそく並行へいこう蛋白たんぱく酶解（英えい语：Fast parallel proteolysis）便びん是ぜ一いち個こ很好的てき例れい子こ。

蛋白たんぱく的てき不正ふせい確かく摺すり疊たたみ與あずか神經しんけい退化たいか症しょう

有ゆう些不正常せいじょう的てき蛋白たんぱく聚集與あずか許多きょた疾病しっぺい相關そうかん。

朊毒體たい相關そうかん的てき例れい如：克かつ雅二まさじ氏し症しょう（Creutzfeldt-Jakob disease），又また稱たたえ作さく海綿かいめん狀じょう腦症のうしょう（bovine spongiform encephalopathy）。又また如牛うし腦のう海綿かいめん狀じょう病變びょうへん。

類るい澱粉でんぷん蛋白たんぱく相關そうかん的てき疾病しっぺい例れい如：阿おもね茲海默だま症しょう（Alzheimer's disease）、家族かぞく性せい澱粉でんぷん樣さま蛋白たんぱく心こころ肌はだ病びょう（familial amyloid cardiomyopathy）以及多發たはつ性せい神經しんけい病變びょうへん（polyneuropathy），還かえ有ゆう細胞さいぼう質しつ（包つつみ漿）內聚集しゅう的てき疾病しっぺい，例れい如：亨とおる丁ちょう頓とみ舞まい蹈症（Huntington's disease）及帕金森かなもり氏し症しょう（Parkinson's disease）。這些退化たいか性せい的てき疾病しっぺい起因きいん皆みな與あずか蛋白質たんぱくしつ的てき聚集並なみ摺すり疊たたみ錯誤さくご使し其不溶ふよう於水有ゆう關せき，胞外聚集或ある包つつみ裹在胞內形成けいせい交叉こうさβべーた折おり疊たたみ澱粉でんぷん樣さま纖維せんい（cross-beta sheet amyloid fibrils）。截至目め前並まえなみ不完全ふかんぜん清楚せいそ這些不ふ正常せいじょう的てき蛋白質たんぱくしつ聚集現象げんしょう是ぜ造成ぞうせい蛋白質たんぱくしつ失しつ衡的主因しゅいん還かえ是これ只ただ是ぜ蛋白質たんぱくしつ失しつ衡所產しょさん生せい的てき反應はんのう。

参考さんこう文献ぶんけん

^ Alberts, Bruce; Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walters. The Shape and Structure of Proteins. Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition. New York and London: Garland Science. 2002. ISBN 0-8153-3218-1.
^ Anfinsen, C. The formation and stabilization of protein structure. Biochem. J. 1972, 128 (4): 737–49. PMC 1173893 . PMID 4565129.
^ Rizzuti, B., and Daggett, V. Using simulations to provide the framework for experimental protein folding studies. Arch. Biochem. Biophys. 2013, 531 (1-2): 128–135. PMID 23266569. doi:10.1016/j.abb.2012.12.015.
^ ^4.0 ^4.1 蛋白たんぱく质折叠与“折おり叠病”和かず“第だい二遗传密码”_爱学术. www.ixueshu.com. [2020-07-02]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2021-02-10）.