フォールディング

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化学かがくじょう解決かいけつ問題もんだい
配列はいれつおよび環境かんきょう情報じょうほうのみにもとづいてポリペプチド配列はいれつ構造こうぞうさん構造こうぞうよん構造こうぞう予測よそくすることは可能かのうか?ぎゃくタンパク質たんぱくしつフォールディング問題もんだい: 特定とくてい環境かんきょう条件下じょうけんか所与しょよ構造こうぞう採用さいようすることになるポリペプチド配列はいれつ設計せっけいすることは可能かのうか?[1][2] これは近年きんねんいくつかのしょう球状きゅうじょうタンパク質たんぱくしつ達成たっせいされている[3]
フォールディングまえとフォールディングタンパク質たんぱくしつ
タンパク質たんぱくしつフォールディングの結果けっか

タンパク質たんぱくしつフォールディング (英語えいご: Protein folding) とは、タンパク質たんぱくしつくさりがその本来ほんらいさん次元じげん構造こうぞう通常つうじょう生物せいぶつがくてき機能きのうするコンホメーション(立体りったい構造こうぞう)を、迅速じんそくかつ再現さいげんせいのある方法ほうほう獲得かくとくする物理ぶつりてきなプロセスである。これは、ポリペプチドランダムコイルからその特徴とくちょうてき機能きのうてきさん次元じげん構造こうぞうりたたまれる物理ぶつりてき過程かていである[4]。それぞれのタンパク質たんぱくしつは、mRNA配列はいれつからアミノ酸あみのさんちょくくさり翻訳ほんやくされるとき、りたたまれていないポリペプチドまたはランダムコイルとして存在そんざいする。そのポリペプチドは、安定あんていした (長続ながつづきする) 立体りったい構造こうぞういている (だい1左側ひだりがわ)。そのポリペプチドくさりリボソーム合成ごうせいされていく過程かていで、ちょくくさりさん次元じげん構造こうぞうりたたまれる。フォールディングは、ポリペプチドくさり翻訳ほんやくちゅうでもはじまる。アミノ酸あみのさんたがいに相互そうご作用さようして、明確めいかく定義ていぎされたさん次元じげん構造こうぞう、つまり天然てんねん状態じょうたいとしてられているりたたまれたタンパク質たんぱくしつ (右側みぎがわ) を生成せいせいする。結果けっかとしてしょうじるさん次元じげん構造こうぞうは、アミノ酸あみのさん配列はいれつまたはいち構造こうぞう (アンフィンセンのドグマ) によって決定けっていされる[5]

タンパク質たんぱくしつ機能きのう発揮はっきするためにただしいさん次元じげん構造こうぞう不可欠ふかけつであるが、機能きのうせいタンパク質たんぱくしつ一部いちぶりたたまれていない状態じょうたいのままになっていることがあり[6]、ゆえにタンパク質たんぱくしつ動力どうりょくがく英語えいごばん重要じゅうようとなる。本来ほんらい構造こうぞうりたたまれないと、一般いっぱん活性かっせいタンパク質たんぱくしつ生成せいせいされるが、場合ばあいによっては、あやまってりたたまれたタンパク質たんぱくしつ機能きのう改変かいへんされたり、毒性どくせいのある機能きのうせいつこともある。いくつかの神経しんけい変性へんせい疾患しっかんやその疾患しっかんは、あやまってりたたまれたタンパク質たんぱくしつによって形成けいせいされたアミロイドはら線維せんい蓄積ちくせき起因きいんするとかんがえられている[7]おおくのアレルギーは、一部いちぶタンパク質たんぱくしつまさしくりたたまれていないことが原因げんいんで、免疫めんえきけい特定とくていタンパク質たんぱくしつ構造こうぞうたいする抗体こうたいさんせいしないためにこされる[8]

タンパク質たんぱくしつ変性へんせいは、りたたまれた状態じょうたいからりたたまれていない状態じょうたい移行いこうするプロセスである。これは、調理ちょうり火傷かしょうプロテオパチー、その状況じょうきょうこる。

フォールディング・プロセスの所要しょよう時間じかんは、目的もくてきタンパク質たんぱくしつによって劇的げきてきことなる。細胞さいぼうがい調しらべたとき、もっとおそりたたまれるタンパク質たんぱくしつは、おもプロリン異性いせいのためにりたたまれるのにすうふんから数時間すうじかんようし、プロセスが完了かんりょうするまでにチェックポイントのようないくつかのなかあいだ状態じょうたい通過つうかする必要ひつようがある[9]一方いっぽうながさが100アミノ酸あみのさんまでの非常ひじょうちいさなシングルドメインタンパク質たんぱくしつは、通常つうじょう、1かいのステップでりたたむことができる[10]時間じかんスケールはミリびょう一般いっぱんてきで、非常ひじょうはや既知きちタンパク質たんぱくしつのフォールディング反応はんのうすうマイクロびょう以内いない完了かんりょうする[11]

タンパク質たんぱくしつのフォールディング過程かてい[編集へんしゅう]

いち構造こうぞう[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしついち構造こうぞうである直線ちょくせんてきアミノ酸あみのさん配列はいれつは、その本来ほんらいのコンホメーションを決定けっていする[12]特定とくていアミノ酸あみのさんざんもとと、ポリペプチドくさりないにおけるそれらの位置いちは、タンパク質たんぱくしつのどの部分ぶぶん密接みっせつかさなり、そのさん次元じげん構造こうぞう形成けいせいするかを決定けっていする要因よういんとなる。アミノ酸あみのさん組成そせい配列はいれつほど重要じゅうようではない[13]。しかし、フォールディングの本質ほんしつてき事実じじつは、かくタンパク質たんぱくしつアミノ酸あみのさん配列はいれつが、本来ほんらい構造こうぞうとその状態じょうたい到達とうたつするための経路けいろ両方りょうほう指定していする情報じょうほうふくんでいることである。これは、ほぼおなアミノ酸あみのさん配列はいれつつねおなじようにりたためるということではない[14]類似るいじしたタンパク質たんぱくしつでも、環境かんきょう要因よういんによってコンホメーションはことなり、どこでつかったかによってことなる方法ほうほうりたたまれる。

構造こうぞう[編集へんしゅう]

αあるふぁヘリックス螺旋らせん形成けいせい
しゅくさりない水素すいそ結合けつごうゆうするはん平行へいこうβべーたプリーツシート

構造こうぞう形成けいせいは、タンパク質たんぱくしつがその本来ほんらい構造こうぞうるための、フォールディング・プロセスの最初さいしょのステップである。構造こうぞう特徴とくちょうαあるふぁヘリックスβべーたシートとしてられている構造こうぞうで、ライナス・ポーリングによって最初さいしょべられたように、分子ぶんしない英語えいごばん水素すいそ結合けつごうによって安定あんていされているために急速きゅうそくりたたまれる。分子ぶんしない水素すいそ結合けつごう形成けいせいは、タンパク質たんぱくしつ安定あんていせいべつ重要じゅうよう貢献こうけんをしている[15]αあるふぁヘリックスは、しゅくさり水素すいそ結合けつごうにより螺旋らせんじょう形成けいせいされる (みぎ参照さんしょう)[13]βべーたプリーツシートは、水素すいそ結合けつごう形成けいせいするためにしゅくさりがって形成けいせいされる構造こうぞうである (ひだり参照さんしょう)。水素すいそ結合けつごうは、ペプチド結合けつごうのアミド水素すいそとカルボニル酸素さんそあいだにある。ぎゃく平行へいこうβべーたプリーツシートと平行へいこうβべーたプリーツシートが存在そんざいし、平行へいこうβべーたシートによって形成けいせいされる傾斜けいしゃ水素すいそ結合けつごう比較ひかくして、ぎゃく平行へいこうβべーたプリーツシートのほう理想りそうてきな180角度かくど水素すいそ結合けつごう形成けいせいするため水素すいそ結合けつごう安定あんていせいたかくなっている[13]

さん構造こうぞう[編集へんしゅう]

αあるふぁヘリックスおよびβべーたプリーツシートは、本質ほんしつてき両親りょうしんなかだちせいであるか、または親水しんすいせい部分ぶぶん疎水そすいせい部分ぶぶんふくむことができる。構造こうぞうのこの性質せいしつタンパク質たんぱくしつさん構造こうぞう形成けいせいたすけ、親水しんすいせいがわタンパク質たんぱくしつかこ水溶すいようせい環境かんきょうめんし、疎水そすいせいがわタンパク質たんぱくしつ疎水そすいせいコアにめんするようにフォールディングがこる[16]構造こうぞう階層かいそうてきさん構造こうぞう形成けいせいによってってわられる。タンパク質たんぱくしつさん構造こうぞう形成けいせいされ、疎水そすいせい相互そうご作用さようによって安定あんていされると、2つのシステインざんもとあいだ形成けいせいされたジスルフィド結合けつごうかたち共有きょうゆう結合けつごう存在そんざいすることもある。タンパク質たんぱくしつさん構造こうぞうには、単一たんいつのポリペプチドくさりふくまれるが、りたたまれたポリペプチドくさり追加ついか相互そうご作用さようによりよん構造こうぞう形成けいせいされる[17]

よん構造こうぞう[編集へんしゅう]

さん構造こうぞうは、いくつかのタンパク質たんぱくしつよん構造こうぞう形成けいせいってわられ、これには通常つうじょう、すでにりたたまれてたサブユニットの「集合しゅうごう」または「会合かいごう」をふくむ。いいかえれば、複数ふくすうのポリペプチドくさり相互そうご作用さようして、完全かんぜん機能きのうするよんタンパク質たんぱくしつ形成けいせいする可能かのうせいがある[13]

タンパク質たんぱくしつフォールディングの推進すいしんりょく[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつ構造こうぞうをまとめたぜん形態けいたい

フォールディングは、おも疎水そすいせい相互そうご作用さよう分子ぶんしない水素すいそ結合けつごう形成けいせいファンデルワールスりょくによってみちびかれる自発じはつてき過程かてい英語えいごばんであり、はいエントロピーによって対抗たいこうける[18]。フォールディングのプロセスは、おおくの場合ばあいきょう翻訳ほんやくてき(部分ぶぶんてき翻訳ほんやく)に開始かいしされるため、タンパク質たんぱくしつC末端まったん部分ぶぶんがまだリボソームによって合成ごうせいされているあいだに、さき翻訳ほんやくされたタンパク質たんぱくしつN末端まったんりたたみはじまる[19]。ただし、タンパク質たんぱくしつ分子ぶんしは、なま合成ごうせいちゅうまたはなま合成ごうせいのち自発じはつてきりたたまれることがある[20]。これらの高分子こうぶんしは「自分じぶん自身じしんりたためる」とかんがえられるが、このプロセスは溶媒ようばい (みずまたは脂質ししつ重層じゅうそう)[21]しお濃度のうどpH温度おんど補助ほじょ因子いんしおよび分子ぶんしシャペロン存在そんざいにも依存いぞんしている。

タンパク質たんぱくしつは、可能かのう角度かくどまたはコンホメーションが制限せいげんされているため、フォールディング能力のうりょく制限せいげんがある。タンパク質たんぱくしつフォールディングのこれらの許容きょよう角度かくどは、ラマチャンドランプロットとしてられている次元じげんプロットであらわされ、許容きょよう回転かいてんのpsiとphi角度かくどしめされる[22]

疎水そすいせい効果こうか[編集へんしゅう]

疎水そすいせい凝集ぎょうしゅう英語えいごばん。コンパクトなフォールディング (右側みぎがわ)では、疎水そすいせいアミノ酸あみのさん (くろ球体きゅうたいとして表示ひょうじ) が中央ちゅうおうかって凝集ぎょうしゅうし、水性すいせい環境かんきょうから遮蔽しゃへいされた状態じょうたいになる。

タンパク質たんぱくしつのフォールディングが自発じはつてき反応はんのうであるためには、細胞さいぼうないねつ力学りきがくてき有利ゆうりでなければならない。タンパク質たんぱくしつのフォールディングは自発じはつてき反応はんのうであることがられているため、まけギブス自由じゆうエネルギーをとる必要ひつようがある。タンパク質たんぱくしつのフォールディングにおけるギブス自由じゆうエネルギーはエンタルピーエントロピー直接ちょくせつ関係かんけいしている[13]まけのデルタGが発生はっせいし、タンパク質たんぱくしつのフォールディングがねつ力学りきがくてき有利ゆうりになるためには、エンタルピー、エントロピー、またはその両方りょうほう有利ゆうりでなければならない。

水分すいぶん疎水そすいせい溶質ようしつちかくでより整然せいぜんとなるにつれて、エントロピーは減少げんしょうする。

みずにさらされる疎水そすいせいがわくさりかず最小限さいしょうげんにすることは、フォールディングプロセスの背後はいごにある重要じゅうよう推進すいしんりょくである[23]疎水そすい効果こうかとは、タンパク質たんぱくしつ疎水そすいせいくさりタンパク質たんぱくしつ中心ちゅうしん (親水しんすいせい環境かんきょうからはなれる) に凝集ぎょうしゅうする現象げんしょうである[13]水性すいせい環境かんきょうでは、水分すいぶんタンパク質たんぱくしつ疎水そすいせい領域りょういきがわくさり周囲しゅうい凝集ぎょうしゅうし、秩序ちつじょだった水分すいぶんみずから形成けいせいする傾向けいこうがある[24]疎水そすいせい領域りょういき中心ちゅうしんとした水分すいぶん秩序ちつじょけいない秩序ちつじょ増大ぞうだいさせ、エントロピーのまけ変化へんか寄与きよする (けいないのエントロピーは減少げんしょうする)。水分すいぶんはこれらの水分すいぶんケージに固定こていされており、疎水そすいせい凝集ぎょうしゅう英語えいごばん、または疎水そすいせいもと内側うちがわへのフォールディングを促進そくしんする。疎水そすいせい凝集ぎょうしゅうは、秩序ちつじょだった水分すいぶん解放かいほうするみずケージの破壊はかいかいしてシステムにエントロピーを導入どうにゅうする[13]球状きゅうじょうりたたまれたタンパク質たんぱくしつのコアない相互そうご作用さようする多数たすう疎水そすいせいもとは、膨大ぼうだい蓄積ちくせきされたファンデルワールスりょく (とくロンドン分散ぶんさんりょく) のため、りたたみタンパク質たんぱくしつ安定あんていせいおおきく貢献こうけんする[13]疎水そすいせい効果こうかは、おおきな疎水そすいせい領域りょういきふく両親りょうしんなかだちせい分子ぶんしふく水性すいせい媒体ばいたい存在そんざいする場合ばあいにのみ、ねつ力学りきがく推進すいしんりょくとして存在そんざいする[25]水素すいそ結合けつごうつよさは環境かんきょう依存いぞんするため、疎水そすいせいコアにつつまれた水素すいそ結合けつごうは、水性すいせい環境かんきょうにさらされた水素すいそ結合けつごうよりも天然てんねん状態じょうたい安定あんていせい寄与きよする[26]

球状きゅうじょうりたたみをタンパク質たんぱくしつでは、疎水そすいせいアミノ酸あみのさんはランダムに分布ぶんぷしたり、一緒いっしょにクラスターされるのではなく、いち配列はいれつ沿って散在さんざいする傾向けいこうがある[27][28]。しかし、天然てんねん変成へんせい傾向けいこうのある新生しんせい(de novo)タンパク質たんぱくしつ[29][30]いち配列はいれつ沿って疎水そすいせいアミノ酸あみのさんがクラスターするというぎゃくのパターンをしめ[31]

シャペロン[編集へんしゅう]

小型こがたかく生物せいぶつねつショックタンパクしつれい

分子ぶんしシャペロン (えい: molecular chaperone) は、生体せいたいない (in vivo) でタンパク質たんぱくしつまさしくりたたむのに役立やくだタンパク質たんぱくしつ一種いっしゅである。シャペロンは、すべての細胞さいぼうない区画くかく存在そんざいし、ポリペプチドくさり相互そうご作用さようして、タンパク質たんぱくしつ本来ほんらいさん次元じげんコンホメーションを形成けいせいできるようにする。ただし、シャペロン自体じたいは、それらが補助ほじょしているタンパク質たんぱくしつ最終さいしゅう構造こうぞうにはふくまれていない[32]。シャペロンは、新生しんせいポリペプチドがリボソームによって合成ごうせいされている場合ばあいでも、フォールディングをたすけることができる[33]分子ぶんしシャペロンは、結合けつごうすることによって機能きのうし、フォールディング経路けいろタンパク質たんぱくしつ不安定ふあんてい構造こうぞう安定あんていさせるが、シャペロンには、それらが補助ほじょしているタンパク質たんぱくしつただしい本来ほんらい構造こうぞうるために必要ひつよう情報じょうほうふくまれておらず、むしろ、シャペロンは、あやまったりたたみ構造こうぞうふせぐことによって機能きのうする[33]。このように、シャペロンは実際じっさいには、本来ほんらい構造こうぞうかうフォールディング経路けいろ関与かんよする個々ここのステップの速度そくど増加ぞうかさせることはなく、そのわりに、適切てきせつなかあいだたい探索たんさくおそくする可能かのうせいのあるポリペプチドくさり不要ふよう凝集ぎょうしゅうらすことで機能きのうし、ポリペプチドくさりただしいコンホメーションをとるためのより効率こうりつてき経路けいろ提供ていきょうする[32]。シャペロンは、フォールディング触媒しょくばい混同こんどうされるべきではなく、フォールディング経路けいろおそいステップを実際じっさい触媒しょくばいする。フォールディング触媒しょくばいれいは、タンパク質たんぱくしつジスルフィド異性いせい酵素こうそ(protein disulfide isomerases)およびペプチジルプロリル異性いせい酵素こうそ(peptidyl-prolyl isomerases)があり、それぞれジスルフィド結合けつごう形成けいせいまたはシスおよびトランス立体りったい異性いせいたいあいだ相互そうご変換へんかん関与かんよしている可能かのうせいがある[33]。シャペロンは、生体せいたいないでのタンパク質たんぱくしつフォールディングのプロセスにおいて重要じゅうようであることがしめされている。なぜなら、シャペロンは、タンパク質たんぱくしつが「生物せいぶつがくてき適切てきせつな」状態じょうたいになるために十分じゅうぶん効率こうりつてき適切てきせつ配列はいれつとコンホメーションをとるのに必要ひつよう手助てだすタンパク質たんぱくしつ提供ていきょうするからである[34]。これは、in vitroおこなわれたタンパク質たんぱくしつフォールディング実験じっけん実証じっしょうされたように、ポリペプチドくさり理論りろんてきにはシャペロンのたすけなしにその本来ほんらい構造こうぞうりたたむことができることを意味いみするものであるが[34]、このプロセスはあまりにも効率こうりつてきであるか、またはおそすぎて生物せいぶつがくてきシステムには存在そんざいしないことが判明はんめいしている。したがって、シャペロンは生体せいたいないでのタンパク質たんぱくしつのフォールディングに必要ひつようである。シャペロンは、本来ほんらい構造こうぞう形成けいせいたすける役割やくわりくわえて、タンパク質たんぱくしつ輸送ゆそう分解ぶんかい、さらには外部がいぶ変性へんせい因子いんしにさらされた変性へんせいタンパク質たんぱくしつただしい本来ほんらい構造こうぞうにリフォールディング(さいりたたみ)する機会きかいあたえるなど、様々さまざま役割やくわり関与かんよしていることがあきらかになっている[35]

完全かんぜん変性へんせいしたタンパク質たんぱくしつは、さん構造こうぞう構造こうぞう両方りょうほういており、いわゆるランダムコイルとして存在そんざいしている。特定とくてい条件下じょうけんかでは、一部いちぶタンパク質たんぱくしつさいりたたみ(リフォールド)する可能かのうせいがあるが、おおくの場合ばあい変性へんせい可逆かぎゃくてきである[36]細胞さいぼうは、ねつ変性へんせい影響えいきょうからタンパク質たんぱくしつまもるために、ねつショックタンパクしつ (シャペロンの一種いっしゅ) としてられる酵素こうそもちいて、タンパク質たんぱくしつのフォールディングやりたたまれた状態じょうたい維持いじたすけている。ねつショックタンパクしつは、細菌さいきんからヒトにいたるまで、調査ちょうさしたすべてのたね発見はっけんされており、非常ひじょうはや段階だんかい進化しんかし、重要じゅうよう機能きのうっていることが示唆しさされている。一部いちぶタンパク質たんぱくしつは、シャペロンのたすけをりてタンパク質たんぱくしつとの相互そうご作用さようによりフォールディングが中断ちゅうだんされないように個々ここタンパク質たんぱくしつ分離ぶんりするか、あやまってりたたまれたタンパク質たんぱくしつ展開てんかいして本来ほんらいただしい構造こうぞうにリフォールディングをしないかぎり、細胞さいぼうないではまったりたたまれないことがある[37]。この機能きのうは、不溶性ふようせいのアモルファス凝集ぎょうしゅうたいへの沈殿ちんでんのリスクをふせぐために非常ひじょう重要じゅうようである。タンパク質たんぱくしつ変性へんせい天然てんねん状態じょうたい破壊はかい関与かんよする外部がいぶ要因よういんには、温度おんど外部がいぶ磁場じば (電場でんじょう磁場じば)[38]分子ぶんしクラウディング[39]、さらにはタンパク質たんぱくしつのフォールディングにおおきな影響えいきょうあたえる可能かのうせいのある空間くうかん制限せいげん (すなわちめ) がふくまれる[40]こう濃度のうど溶質ようしつ極端きょくたんpH機械きかいてきちから化学かがくてき変性へんせいざい存在そんざい同様どうようタンパク質たんぱくしつ変性へんせい寄与きよする。これらの個々ここ要因よういんはストレスとしてまとめて分類ぶんるいされる。シャペロンは、細胞さいぼうストレスにはこう濃度のうど存在そんざいし、変性へんせいタンパク質たんぱくしつあやまってりたたまれたタンパク質たんぱくしつだけでなく、新生しんせいタンパク質たんぱくしつ適切てきせつなフォールディングをたすけることがしめされている[32]

一部いちぶ条件下じょうけんかでは、タンパク質たんぱくしつ生化学せいかがくてき機能きのうするかたちりたたまれない。細胞さいぼう通常つうじょう生存せいぞんする温度おんど範囲はんいよりもたか温度おんどひく温度おんどでは、ねつてき不安定ふあんていタンパク質たんぱくしつりたたまれなかったり、変性へんせいする (これが煮沸しゃふつすると卵白らんぱく不透明ふとうめいになる理由りゆうである)。しかし、タンパク質たんぱくしつねつ安定あんていせい一定いっていであるとはかぎらない。たとえば、ちょうこう熱性ねっせい細菌さいきんは122 °Cの高温こうおん生育せいいくすることが確認かくにんされているが[41]、これにはもちろん、重要じゅうようタンパク質たんぱくしつタンパク質たんぱくしつ集合しゅうごうたい完全かんぜんたいが、その温度おんど以上いじょう安定あんていしている必要ひつようがある。

大腸菌だいちょうきんバクテリオファージT4宿主しゅくしゅであり、ファージにコードされたgp31タンパク質たんぱくしつは、大腸菌だいちょうきんシャペロンタンパクしつ GroES英語えいごばん機能きのうてきあいどうであるようにえ、感染かんせんにバクテリオファージT4ウイルス粒子りゅうしてにおいてそれをえることができる[42]。GroESと同様どうように、gp31はGroEL英語えいごばんシャペロニンとの安定あんていふく合体がったい形成けいせいする。これはバクテリオファージT4メジャー・キャプシド・タンパクしつgp23のin vivoでのフォールディングおよびてに絶対ぜったいてき必要ひつようである[42]

タンパク質たんぱくしつあやまったフォールディングと神経しんけい変性へんせい疾患しっかん[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつは、通常つうじょう天然てんねん状態じょうたいられない場合ばあい、ミスフォールド(あやまったりたたみ)をしているとかんがえられる。これは、アミノ酸あみのさん配列はいれつ突然変異とつぜんへんいまたは外部がいぶ要因よういんによる通常つうじょうのフォールディングプロセスの混乱こんらん原因げんいんである可能かのうせいがある[43]。ミスフォールドされたタンパク質たんぱくしつは、通常つうじょう、クロスβべーた構造こうぞうとしてられるちょう分子ぶんし配列はいれつ組織そしきされたβべーたシートふくんでいる。これらのβべーたシートが豊富ほうふふくんだ集合しゅうごうたいは、非常ひじょう安定あんていきわめて不溶性ふようせいであり、一般いっぱんタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかいたいしてたいせいがある[44]。これらのフィブリルじょう集合しゅうごうたい構造こうぞうてき安定あんていせいは、βべーたストランドあいだしゅくさり水素すいそ結合けつごうによって形成けいせいされたタンパク質たんぱくしつモノマーあいだ広範こうはん相互そうご作用さようによってもたらされる[44]タンパク質たんぱくしつのミスフォールディングは、タンパク質たんぱくしつ凝集ぎょうしゅうたいまたはオリゴマーへのさらなるミスフォールディングや蓄積ちくせきこす可能かのうせいがある。細胞さいぼうない凝集ぎょうしゅうしたタンパク質たんぱくしつのレベルが上昇じょうしょうすると、変性へんせい疾患しっかん細胞さいぼうこす可能かのうせいのあるアミロイドよう構造こうぞう形成けいせいにつながる[43]。アミロイドは、分子ぶんしあいだ水素すいそ結合けつごうふく線維状せんいじょう構造こうぞうであり、きわめて不溶性ふようせいで、転換てんかんされたタンパク質たんぱくしつ集合しゅうごうたいからつくられる[43]。そのため、プロテアソーム経路けいろでは、凝集ぎょうしゅうするまえにミスフォールドしたタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかいするのに十分じゅうぶん効率こうりつられない場合ばあいがある。ミスフォールドされたタンパク質たんぱくしつは、たがいに相互そうご作用さようして構造こうぞうされた凝集ぎょうしゅうたい形成けいせいし、分子ぶんしあいだ相互そうご作用さようつうじて毒性どくせい獲得かくとくする可能かのうせいがある[43]

凝集ぎょうしゅうタンパク質たんぱくしつは、クロイツフェルト・ヤコブびょううし海綿かいめんじょう脳症のうしょう (狂牛病きょきょうぎゅうびょう) などのプリオン関連かんれん疾患しっかんアルツハイマーびょうおよび家族かぞくせいアミロイド英語えいごばん心筋しんきんしょうまたは神経症しんけいしょうなどのアミロイド関連かんれん疾患しっかん[45]、ならびにハンチントンびょうおよびパーキンソンびょうなどの細胞さいぼうない凝集ぎょうしゅうせい疾患しっかん関連かんれんしている[7][46]。これらのよわいせい変性へんせい疾患しっかんは、不溶性ふようせい細胞さいぼうがい凝集ぎょうしゅうたいおよび(または)クロスβべーたアミロイドはら線維せんいふく細胞さいぼうない封入ふうにゅうたいへのミスフォールドタンパクしつ凝集ぎょうしゅう関連かんれんしている。これは凝集ぎょうしゅうたい原因げんいんなのか、それともたんタンパク質たんぱくしつ恒常こうじょうせい喪失そうしつ合成ごうせい、フォールディング、凝集ぎょうしゅうタンパク質たんぱくしつ代謝たいしゃ回転かいてんのバランスを反映はんえいしているだけなのかは完全かんぜんにはあきらかではない。最近さいきん欧州おうしゅう医薬品いやくひんちょうは、トランスサイレチンアミロイド疾患しっかん治療ちりょうのためのタファミディス英語えいごばん(Tafamidis)またはビンダケル (Vyndaqel; よんりょうからだトランスサイレチンの動態どうたい安定あんていざい) の使用しよう承認しょうにんした。このことは、ヒトのアミロイド疾患しっかんにおいて、アミロイドげん線維せんい形成けいせいプロセス (はら線維せんい自体じたいではなく) が、ゆういと分裂ぶんれつ組織そしき変性へんせいこすことを示唆しさしている[47]。フォールディングや機能きのうではなく、ミスフォールディングや過度かど分解ぶんかいは、アンチトリプシン関連かんれん肺気腫はいきしゅ嚢胞のうほうせい線維せんいしょうリソソーム蓄積ちくせきしょうなどのおおくのプロテオパチー疾患しっかんこし、機能きのう喪失そうしつ障害しょうがい根源こんげんとなっている。後者こうしゃ疾患しっかん修正しゅうせいするためにタンパク質たんぱくしつ補充ほじゅう療法りょうほう歴史れきしてき使用しようされてきたが、あらたなアプローチは、薬理やくりシャペロン英語えいごばん使用しようして変異へんいタンパク質たんぱくしつりたたんで機能きのうさせる状態じょうたいにすることがげられる。

タンパク質たんぱくしつのフォールディングを研究けんきゅうするための実験じっけん技術ぎじゅつ[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつのフォールディングにかんする推論すいろんは、突然変異とつぜんへんい研究けんきゅう (英語えいごばんつうじておこなうことができるが、タンパク質たんぱくしつのフォールディングを研究けんきゅうするための実験じっけん技術ぎじゅつは、通常つうじょうタンパク質たんぱくしつ段階だんかいてきアンフォールディング英語えいごばんやフォールディングと、標準ひょうじゅんてき結晶けっしょうがくてき技術ぎじゅつもちいたコンホメーション変化へんか観察かんさつ依存いぞんしている。

Xせん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせき[編集へんしゅう]

Xせん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせきのステップ

Xせん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせきは、りたたまれたタンパク質たんぱくしつさん次元じげん構造こうぞう解読かいどくするための、効率こうりつてき重要じゅうよう方法ほうほうひとつである[48]。Xせん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせきおこなうためには、対象たいしょうとなるタンパク質たんぱくしつ結晶けっしょう格子こうしない配置はいちされている必要ひつようがある。タンパク質たんぱくしつ結晶けっしょう格子こうしない配置はいちするためには、結晶けっしょうてきした溶媒ようばい用意よういし、溶液ようえきちゅう過飽和かほうわ状態じょうたい純粋じゅんすいタンパク質たんぱくしつて、溶液ようえきちゅう結晶けっしょう析出せきしゅつさせる必要ひつようがある[49]タンパク質たんぱくしつ結晶けっしょうされると、Xせんビームは結晶けっしょう格子こうしかいして集中しゅうちゅうすることができ、ビームを回折かいせつしたり、様々さまざま方向ほうこうにビームを外側そとがわけて発射はっしゃしたりする。これらの出射しゅっしゃビームは、内包ないほうされたタンパク質たんぱくしつ特定とくていさん次元じげん構成こうせい相関そうかんしている。Xせんは、タンパク質たんぱくしつ結晶けっしょう格子こうしない個々ここ原子げんしかこ電子でんしくも特異とくいてき相互そうご作用さようし、識別しきべつ可能かのう回折かいせつパターンを生成せいせいする[16]電子でんし密度みつどくもをXせん振幅しんぷく関連付かんれんづけることによってのみ、このパターンをることができ、この方法ほうほう複雑ふくざつにする位相いそう位相いそうかく仮定かていみちびくことになる[50]フーリエ変換へんかんという数学すうがくてき基礎きそによって確立かくりつされた関係かんけいがなければ、「位相いそう問題もんだい」は回折かいせつパターン予測よそく非常ひじょう困難こんなんにする[16]多重たじゅう同型どうけい置換ちかん英語えいごばんのようなあたらしい方法ほうほうでは、重金属じゅうきんぞくイオンの存在そんざい利用りようしてXせんをより予測よそく可能かのう方法ほうほう回折かいせつさせ、関与かんよする変数へんすうかずらして位相いそう問題もんだい解決かいけつしている[48]

蛍光けいこう分光ぶんこうほう[編集へんしゅう]

蛍光けいこう分光ぶんこうほうは、タンパク質たんぱくしつりたたみ状態じょうたい調しらべるためのこう感度かんど手法しゅほうである。フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)の3つのアミノ酸あみのさん固有こゆう蛍光けいこう特性とくせいつが、TyrとTrpのみが量子りょうしおさむりつたかく、良好りょうこう蛍光けいこうシグナルがられるため、実験じっけんてき使用しようされている。TrpとTyrはともに280 nmの波長はちょう励起れいきされるのにたいし、Trpだけは295 nmの波長はちょう励起れいきされる。それらの芳香ほうこうぞくせいのため、TrpとTyrざんもとは、タンパク質たんぱくしつ疎水そすいせいコア、2つのタンパク質たんぱくしつドメインあいだ界面かいめん、またはオリゴマータンパクしつのサブユニットあいだ界面かいめんに、完全かんぜんまたは部分ぶぶんてきうずもれていることがよくある。この極性きょくせい環境かんきょうでは、これらのざんもとたか量子りょうしおさむりつち、それゆえたか蛍光けいこう強度きょうどしめす。タンパク質たんぱくしつの3構造こうぞうや4構造こうぞう破壊はかいされると、これらのがわくさり溶媒ようばい親水しんすいせい環境かんきょうにさらされるようになり、量子りょうしおさむりつ低下ていかしてひく蛍光けいこう強度きょうどになる。Trpざんもとについては、その最大さいだい蛍光けいこう発光はっこう波長はちょう環境かんきょう依存いぞんする。

蛍光けいこう分光ぶんこうほうは、変性へんせいざい関数かんすうとして、蛍光けいこう発光はっこう強度きょうどまたは最大さいだい発光はっこう波長はちょう変動へんどう測定そくていすることにより、タンパク質たんぱくしつ平衡へいこうアンフォールディング英語えいごばん特徴付とくちょうづけるために使用しようされる[51][52]。ここで変性へんせいざいは、化学かがく分子ぶんし (尿素にょうそ塩酸えんさんグアニジニウム)、温度おんど、pH、圧力あつりょくなどである。たがいにことなるが離散りさんてきタンパク質たんぱくしつ状態じょうたい、すなわち天然てんねん状態じょうたい中間なかま状態じょうたい、アンフォールド状態じょうたいあいだ平衡へいこうは、変性へんせいざい依存いぞんするため、それらの平衡へいこう混合こんごうぶつ全体ぜんたいてき蛍光けいこうシグナルもこの依存いぞんする。このようにして、全体ぜんたいてきタンパク質たんぱくしつシグナルを変性へんせいざい関連付かんれんづけるプロファイルがられる[53][54]平衡へいこうアンフォールディングのプロファイルは、アンフォールディングのなかあいだたい検出けんしゅつし、識別しきべつすることを可能かのうにする。Hugues Bedouelleによって一般いっぱんてき方程式ほうていしき開発かいはつされ、そのようなプロファイルから、ホモマーまたはヘテロマーのタンパク質たんぱくしつのアンフォールディング平衡へいこう特徴とくちょうづけるねつ力学りきがくてきパラメータをさんりょうからだまで、および潜在せんざいてきにはよんりょうからだまでることができた[51]蛍光けいこう分光ぶんこうほうは、ストップフロー英語えいごばんのような高速こうそく混合こんごう装置そうちわせて、タンパク質たんぱくしつのフォールディング動態どうたい測定そくてい[55]シェブロンプロット英語えいごばん生成せいせいし、Phi分析ぶんせき (英語えいごばん導出どうしゅつすることができる。

えんへんこう二色にしきせい[編集へんしゅう]

えんへんこう二色にしきせいは、タンパク質たんぱくしつのフォールディングを研究けんきゅうするためのもっと一般いっぱんてき基本きほんてきなツールのひとつである。えんしょくせい分光ぶんこうほうは、えんへんこう吸収きゅうしゅう測定そくていする。タンパク質たんぱくしつでは、αあるふぁヘリックスやβべーたシートなどの構造こうぞうひとしであるため、このようなひかり吸収きゅうしゅうする。このひかり吸収きゅうしゅうは、タンパク質たんぱくしつアンサンブルのりたたみ度合どあいのマーカーとして機能きのうする。この技術ぎじゅつは、変性へんせいざい濃度のうどまたは温度おんど関数かんすうとしてこの吸収きゅうしゅう変化へんか測定そくていすることにより、タンパク質たんぱくしつ平衡へいこうアンフォールディング英語えいごばん測定そくていするために使用しようされてきた。変性へんせい溶解ようかいは、タンパク質たんぱくしつのm、または変性へんせいざい依存いぞんせい同様どうようにアンフォールディングの自由じゆうエネルギー測定そくていする。温度おんど溶解ようかいは、タンパク質たんぱくしつ変性へんせい温度おんど英語えいごばん(Tm)を測定そくていする[51]蛍光けいこう分光ぶんこうほうかんしては、えんしょくせい分光ぶんこうほうをストップフローなどの高速こうそく混合こんごう装置そうちわせて、タンパク質たんぱくしつのフォールディング動態どうたい測定そくていし、シェブロンプロット英語えいごばん生成せいせいすることができる。

タンパク質たんぱくしつ振動しんどうえんしょくせい[編集へんしゅう]

最近さいきん開発かいはつされたタンパク質たんぱくしつ振動しんどうえんしょくせい英語えいごばん (vibrational circular dichroism; VCD) 技術ぎじゅつ現在げんざいフーリエ変換へんかん(FT)機器ききもちいており、非常ひじょうおおきなタンパク質たんぱくしつ分子ぶんしでも、溶液ようえきちゅうタンパク質たんぱくしつ構造こうぞう決定けっていする強力きょうりょく手段しゅだん提供ていきょうする。このようなタンパク質たんぱくしつのVCD研究けんきゅうは、タンパク質たんぱくしつ結晶けっしょうXせん回折かいせつ重水じゅうすい(D2O)ちゅうタンパク質たんぱくしつ溶液ようえきFT-IRデータ、またはだいいち原理げんり量子りょうし計算けいさんわせて、えんへんこう二色にしきせい(CD)からはられない明確めいかく構造こうぞう決定けってい提供ていきょうすることがよくある[よう出典しゅってん]

タンパク質たんぱくしつかく磁気じき共鳴きょうめい分光ぶんこうほう[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつのフォールディングは、NMR分光ぶんこうほう使用しようして日常にちじょうてき研究けんきゅうされており、たとえば、その天然てんねん状態じょうたいでのタンパク質たんぱくしつしゅくさりアミドプロトンの水素すいそ-重水素じゅうすいそ交換こうかん (英語えいごばん監視かんしすることで、タンパク質たんぱくしつざんもと固有こゆう安定あんていせい全体ぜんたいてき安定あんていせい両方りょうほう提供ていきょうする[56]

じゅうへんこう干渉かんしょうほう[編集へんしゅう]

じゅうへんこう干渉かんしょうほうは、分子ぶんしそう光学こうがく特性とくせい測定そくていする表面ひょうめんベースの技術ぎじゅつである。タンパク質たんぱくしつのフォールディングを特徴とくちょうづけるために使用しようされる場合ばあいタンパク質たんぱくしつたんそう全体ぜんたいてきなサイズとその密度みつどをサブ・オングストーム分解能ぶんかいのうでリアルタイムに測定そくていすることによってコンホメーション測定そくていするが[57]タンパク質たんぱくしつフォールディングの速度そくどろんのリアルタイム測定そくていは、~10 Hzへるつよりもおそいプロセスにかぎられている。えんへんこう二色にしきせい同様どうように、フォールディングのための刺激しげき変性へんせいざいまたは温度おんどである可能かのうせいがある。

こう時間じかん分解能ぶんかいのうでのフォールディングの研究けんきゅう[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつのフォールディングの研究けんきゅうは、高速こうそく時間じかん分解ぶんかい技術ぎじゅつ開発かいはつによって近年きんねんおおきく進展しんてんした。実験じっけんしゃは、りたたまれていないタンパク質たんぱくしつのサンプルのフォールディングを迅速じんそく誘発ゆうはつし、結果けっかとしてしょうじるタンパク質たんぱくしつ動力どうりょくがく英語えいごばん観察かんさつする。使用しようされている高速こうそく技術ぎじゅつには、中性子ちゅうせいし散乱さんらん[58]ちょう高速こうそく溶液ようえき混合こんごう光化学こうかがくてき手法しゅほう、レーザー温度おんどジャンプ英語えいごばん分光ぶんこうほうなどがある。これらの技術ぎじゅつ開発かいはつ貢献こうけんしたおおくの科学かがくしゃなかには、Jeremy Cook, Heinrich Roder, Harry Gray, Martin Gruebele, Brian Dyer, William Eaton, Sheena Radford, Chris Dobson, Alan Fersht, Bengt Nölting, Lars Konermannがいる。

タンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい (proteolysis) は、広範囲こうはんい溶液ようえき条件下じょうけんか (れい: 高速こうそく並列へいれつタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい英語えいごばん) でアンフォールドされたぶん探索たんさくするために日常にちじょうてき使用しようされている[59][60]

単一たんいつ分子ぶんしりょく分光ぶんこうほう[編集へんしゅう]

たんはなされたタンパク質たんぱくしつやシャペロンをタンパク質たんぱくしつのフォールディング機構きこう理解りかいするために、ひかりピンセットやAFMなどの単一たんいつ分子ぶんしりょく技術ぎじゅつ (Single-molecule force spectroscopy) がもちいられてきた[61]ひかりピンセットは、単一たんいつタンパク質たんぱくしつ分子ぶんしをC末端まったんとN末端まったんからばし、それを展開てんかいして、そののリフォールディングを研究けんきゅうするために使用しようされてきた[62]。この手法しゅほうにより、単一たんいつ分子ぶんしレベルでフォールディングりつ測定そくていできる。たとえば、ひかりピンセットは最近さいきん血液けつえき凝固ぎょうこ関与かんよするタンパク質たんぱくしつのフォールディングとアンフォールディングの研究けんきゅう応用おうようされている。ヴォン・ヴィレブランド因子いんし (von Willebrand factor (vWF)) は、血液けつえき凝固ぎょうこプロセスに不可欠ふかけつ役割やくわりタンパク質たんぱくしつである。単一たんいつ分子ぶんしひかりピンセット測定そくてい使用しようして、カルシウム結合けつごうvWFが血液けつえきちゅうでせんだんりょくセンサーとしてはたらくことを発見はっけんした。せんだんりょくはvWFのA2ドメインのアンフォールディングにつながり、そのリフォールディング速度そくどはカルシウムの存在そんざい劇的げきてき向上こうじょうする[63]最近さいきんでは、単純たんじゅんな src SH3ドメインが、ちからけると複数ふくすうのアンフォールディング経路けいろにアクセスすることもあきらかにされた[64]

ビオチン標識ひょうしき[編集へんしゅう]

ビオチン標識ひょうしき (Biotin painting) は、(ひつじ)フォールディング・タンパクしつ状態じょうたい特異とくいてき細胞さいぼうスナップショットを可能かのうにする。 ビオチン標識ひょうしきは、予測よそくされる天然てんねん変成へんせいタンパク質たんぱくしつへのかたよりをしめしている[65]

タンパク質たんぱくしつフォールディングの計算けいさん科学かがくてき研究けんきゅう[編集へんしゅう]

タンパク質たんぱくしつフォールディングの計算けいさん科学かがくてき研究けんきゅうには、タンパク質たんぱくしつ安定あんていせい速度そくどろん、および構造こうぞう予測よそく関連かんれんする3つの主要しゅよう側面そくめんふくまれる。以下いか最近さいきんのレビューは、タンパク質たんぱくしつフォールディングに利用りよう可能かのう計算けいさん手法しゅほうをまとめたものである[66]

レヴィンタールのパラドックス[編集へんしゅう]

1969ねんサイラス・レヴィンタール英語えいごばんは、りたたまれていないポリペプチドくさり自由じゆう非常ひじょうおおきいため、タンパク質たんぱくしつ分子ぶんし天文学てんもんがくてきかずこりうるコンホメーションをっていることに着目ちゃくもくした。かれ論文ろんぶんなかで、3300または10143という推定すいていがなされている[67]レヴィンタールのパラドックスは、タンパク質たんぱくしつこりうるすべてのコンホメーションを順次じゅんじサンプリングしてりたたまれた場合ばあい、たとえコンホメーションが高速こうそく (ナノびょうまたはピコびょうスケール) でサンプリングされたとしても、天文学てんもんがくてきりょう時間じかんがかかるという観察かんさつもとづく思考しこう実験じっけんである[68]タンパク質たんぱくしつはこれよりもはるかにはやりたたまれるという観測かんそくもとづいて、レヴィンタールは、ランダムなコンホメーション探索たんさく発生はっせいしないため、タンパク質たんぱくしつ一連いちれんじゅん安定あんてい中間ちゅうかん状態じょうたいりたたまれなければならないと提案ていあんした。

タンパク質たんぱくしつフォールディングのエネルギー地形ちけい[編集へんしゅう]

りたたまれていないポリペプチドくさり本来ほんらい構造こうぞうるようになるエネルギー・ファンネル(漏斗ろうと)。

フォールディングちゅうタンパク質たんぱくしつはい空間くうかん英語えいごばんは、エネルギー地形ちけい (energy landscape) として可視かしできる。Joseph BryngelsonとPeter Wolynes英語えいごばんによると、タンパク質たんぱくしつ最小さいしょうフラストレーション原理げんりしたがっており、自然しぜん進化しんかしたタンパク質たんぱくしつはフォールディングのエネルギー地形ちけい最適さいてき[69]自然しぜんタンパク質たんぱくしつりたたみ状態じょうたい十分じゅうぶん安定あんていするようにアミノ酸あみのさん配列はいれつ選択せんたくしていることを意味いみしている。さらに、りたたまれた状態じょうたい獲得かくとくは、十分じゅうぶん高速こうそくなプロセスにならなければならない。自然しぜんタンパク質たんぱくしつのフラストレーションのレベルをらしたとしても、タンパク質たんぱくしつのエネルギー地形ちけいにおける局所きょくしょてき最小さいしょう存在そんざいすることからもわかるように、ある程度ていどのフラストレーションはいまのところのこっている。

これらの進化しんかてき選択せんたくされた配列はいれつ結果けっかとして、タンパク質たんぱくしつは、天然てんねん状態じょうたいかうグローバルな「ファンネル(漏斗ろうと)じょうのエネルギー地形ちけい」(José Onuchic英語えいごばん造語ぞうご[70]) をっていると一般いっぱんてきかんがえられている。この「フォールディング・ファンネル英語えいごばん地形ちけいにより、タンパク質たんぱくしつは、単一たんいつのメカニズムに限定げんていされるのではなく、多数たすう経路けいろちゅうあいだたいのいずれかをかいして天然てんねん状態じょうたいにフォールディングできる。この理論りろんは、モデルタンパク質たんぱくしつ計算けいさんシミュレーション(格子こうしタンパク質たんぱくしつ英語えいごばん)と実験じっけんてき研究けんきゅう両方りょうほう支持しじされており[69]タンパク質たんぱくしつ構造こうぞう予測よそくタンパク質たんぱくしつ構造こうぞう設計せっけいのための方法ほうほう改善かいぜんするために使用しようされてきた[69]平準へいじゅん自由じゆうエネルギー地形ちけいによるタンパク質たんぱくしつフォールディングの説明せつめいも、ねつ力学りきがくだい2法則ほうそく合致がっちしている[71]物理ぶつりてきには、エネルギー地形ちけいを、地理ちりてき地形ちけいのように、たん最大さいだい鞍点あんてん最小さいしょう、ファンネルをった可視かし可能かのうなポテンシャル曲面きょくめんぜんエネルギー曲面きょくめん観点かんてんからかんがえることは、あるいはいくらか誤解ごかいまね可能かのうせいがある。妥当だとう記述きじゅつは、実際じっさいには、多様たようたい様々さまざまなより複雑ふくざつ位相いそう形態けいたいをとる可能かのうせいのあるこう次元じげん位相いそう空間くうかんである[72]

りたたまれていないポリペプチドくさりは、ファンネルの一番いちばんじょう位置いちし、りたたまれていないバリエーションのかずもっとおおく、エネルギー状態じょうたいこうたかくなる。このようなエネルギー地形ちけいは、初期しょき可能かのうせい多数たすうあることをしめしているが、可能かのうなのは単一たんいつ天然てんねん状態じょうたいのみである。しかし、それは可能かのうおおくのフォールディング経路けいろあきらかにしていない。おな正確せいかくタンパク質たんぱくしつことなる分子ぶんしは、おな天然てんねん構造こうぞう到達とうたつするかぎり、わずかにことなるフォールディング経路けいろをたどり、ことなるていエネルギー中間なかまたいさがすことができる場合ばあいがある[73]ことなる経路けいろは、かく経路けいろねつ力学りきがくてき有利ゆうりせいおうじて、ことなる利用りよう頻度ひんど可能かのうせいがある。これは、ある経路けいろ経路けいろよりもねつ力学りきがくてき有利ゆうりであることがかった場合ばあい本来ほんらい構造こうぞう追求ついきゅうするために、より頻繁ひんぱん使用しようされる可能かのうせいたかいことを意味いみする[73]タンパク質たんぱくしつりたたみはじめ、さまざまなコンホメーションをとると、つね以前いぜんよりもねつ力学りきがくてき有利ゆうり構造こうぞうもとめ、エネルギーファンネルを通過つうかつづけることになる。構造こうぞう形成けいせいは、タンパク質たんぱくしつない安定あんていせい向上こうじょうつよしめしており、ポリペプチド骨格こっかくによって想定そうていされる構造こうぞうひとつのわせだけが最低さいていのエネルギーをち、ゆえにタンパク質たんぱくしつ天然てんねん状態じょうたい存在そんざいすることになる[73]。ポリペプチドがりたたみを開始かいしすると形成けいせいされる最初さいしょ構造こうぞうなかには、αあるふぁヘリックスおよびβべーたターンがあり、αあるふぁヘリックスはわずか100ナノびょう形成けいせいされ、βべーたターンは1マイクロびょう形成けいせいされる[32]

エネルギー・ファンネル地形ちけいには、特定とくていタンパク質たんぱくしつ遷移せんい状態じょうたいられる鞍点あんてん存在そんざいする[32]。エネルギー・ファンネル遷移せんい状態じょうたいとは、タンパク質たんぱくしつ最終さいしゅうてき本来ほんらい構造こうぞうをとることを想定そうていした場合ばあい、そのタンパク質たんぱくしつのすべての分子ぶんしがとらなければならないコンホメーションである。どのタンパク質たんぱくしつも、最初さいしょ遷移せんい状態じょうたい通過つうかしなければ、本来ほんらい構造こうぞうをとることはできない[32]遷移せんい状態じょうたいは、たんなるべつなかあいだ段階だんかいではなく、天然てんねん状態じょうたい変化へんかがたまたは未熟みじゅくかたちぶことができる[74]遷移せんい状態じょうたいのフォールディングはりつそくであることがしめされており、それが本来ほんらいのフォールディングよりもたかいエネルギー状態じょうたい存在そんざいしているとしても、本来ほんらい構造こうぞうきわめて類似るいじする。遷移せんい状態じょうたいなかには、タンパク質たんぱくしつりたたむことができるかく(足場あしば)となる構造こうぞう存在そんざいしており、かくうえ構造こうぞう段階だんかいてき完成かんせいしてゆく「凝縮ぎょうしゅくかく形成けいせい」とばれるプロセスによって形成けいせいされる[74]

タンパク質たんぱくしつフォールディングのモデリング[編集へんしゅう]

Folding@homeは、ここにしめすようなマルコフ状態じょうたいモデル使用しようして、タンパク質たんぱくしつ初期しょきのランダムなコイルじょう状態じょうたい (ひだり) から自然しぜんさん次元じげん構造こうぞう (みぎ) に凝集ぎょうしゅうするときにることができるこりうる形状けいじょうやフォールディング経路けいろをモデルする。

計算けいさんによるタンパク質たんぱくしつ構造こうぞう予測よそくのためのデ・ノボ (de novo) またはだいいち原理げんり (ab initio) てき手法しゅほうは、どちらもタンパク質たんぱくしつフォールディングの実験じっけんてき研究けんきゅう関連かんれんしているが、厳密げんみつには区別くべつされるものである。分子ぶんし動力どうりょくがくほう (MD) は、タンパク質たんぱくしつのフォールディングと動力どうりょくがくイン・シリコ (in silico) で研究けんきゅうするための重要じゅうようなツールである[75]最初さいしょ平衡へいこうフォールディング・シミュレーションは、暗黙あんもく溶媒ようばいモデルとアンブレラ・サンプリングほうもちいておこなわれた[76]計算けいさんコストがたかいため、明示めいじてきみずもちいただいいち原理げんり計算けいさんによるフォールディング・シミュレーションは、ペプチドや非常ひじょうちいさなタンパク質たんぱくしつ限定げんていされる[77][78]。よりおおきなタンパク質たんぱくしつのMDシミュレーションは、実験じっけんてき構造こうぞう動力どうりょくがく、または、その高温こうおんアンフォールディングに限定げんていされる。ちいさなサイズのタンパク質たんぱくしつ (やく50ざんもと以上いじょう) のフォールディングのような長時間ちょうじかんのフォールディングプロセス (やく1ミリびょうえる) は、あらモデル英語えいごばんもちいて解析かいせきすることができる[79][80][81]

スタンフォード大学だいがく教授きょうじゅビジェイ・S・パンデのグループが作成さくせいした100ペタFLOPきゅう分散ぶんさんコンピューティングプロジェクト Folding@home は、ボランティアのパーソナルコンピュータのCPUGPUのアイドル処理しょり時間じかん利用りようして、タンパク質たんぱくしつのフォールディングをシミュレーションする。このプロジェクトは、タンパク質たんぱくしつのフォールディングのミスフォールディング(あやまったりたたみ)を理解りかいし、疾患しっかん研究けんきゅうのためのそうやくドラッグデザイン加速かそくすることを目的もくてきとしている。

D. E. Shaw Researchしゃ (英語えいごばんのカスタムASIC相互そうご接続せつぞく中心ちゅうしん設計せっけい構築こうちくされたちょう並列へいれつスーパーコンピュータAnton(アントン)で、長時間ちょうじかん連続れんぞく軌道きどうシミュレーションが実行じっこうされた。Antonを使用しようして実行じっこうされたシミュレーションの公開こうかいされた最長さいちょう結果けっかは、355KでのNTL9の2.936ミリびょうのシミュレーションである[82]

注釈ちゅうしゃく出典しゅってん[編集へんしゅう]

  1. ^ “So much more to know”. Science 309 (5731): 78–102. (July 2005). doi:10.1126/science.309.5731.78b. PMID 15994524. http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/309/5731/78b. 
  2. ^ King (2007ねん). “MIT OpenCourseWare - 7.88J / 5.48J / 7.24J / 10.543J Protein Folding Problem, Fall 2007 Lecture Notes - 1”. MIT OpenCourseWare. 2013ねん9がつ28にち時点じてんオリジナルよりアーカイブ。2013ねん6がつ22にち閲覧えつらん
  3. ^ Dill KA (June 2008). “The Protein Folding Problem”. Annu Rev Biophys 37: 289–316. doi:10.1146/annurev.biophys.37.092707.153558. PMC 2443096. PMID 18573083. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2443096/. 
  4. ^ Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walters, Peter (2002). “The Shape and Structure of Proteins”. Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition. New York and London: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26830/ 
  5. ^ Anfinsen CB (July 1972). “The formation and stabilization of protein structure”. The Biochemical Journal 128 (4): 737–49. doi:10.1042/bj1280737. PMC 1173893. PMID 4565129. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1173893/. 
  6. ^ Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L.; Stryer, Lubert (2002). “3. Protein Structure and Function”. Biochemistry. San Francisco: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=books&doptcmdl=GenBookHL&term=stryer%5Bbook%5D+AND+215168%5Buid%5D&rid=stryer.chapter.280 
  7. ^ a b Selkoe DJ (December 2003). “Folding proteins in fatal ways”. Nature 426 (6968): 900–4. Bibcode2003Natur.426..900S. doi:10.1038/nature02264. PMID 14685251. 
  8. ^ Alberts, Bruce; Bray, Dennis; Hopkin, Karen; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2010). “Protein Structure and Function”. Essential cell biology (Third ed.). New York, NY: Garland Science. pp. 120–70. ISBN 978-0-8153-4454-4 
  9. ^ Kim PS, Baldwin RL (1990). “Intermediates in the folding reactions of small proteins”. Annual Review of Biochemistry 59: 631–60. doi:10.1146/annurev.bi.59.070190.003215. PMID 2197986. 
  10. ^ Jackson SE (1998). “How do small single-domain proteins fold?”. Folding & Design 3 (4): R81-91. doi:10.1016/S1359-0278(98)00033-9. PMID 9710577. 
  11. ^ Kubelka J, Hofrichter J, Eaton WA (February 2004). “The protein folding 'speed limit'”. Current Opinion in Structural Biology 14 (1): 76–88. doi:10.1016/j.sbi.2004.01.013. PMID 15102453. https://zenodo.org/record/1259347. 
  12. ^ Anfinsen CB (July 1973). “Principles that govern the folding of protein chains”. Science 181 (4096): 223–30. Bibcode1973Sci...181..223A. doi:10.1126/science.181.4096.223. PMID 4124164. 
  13. ^ a b c d e f g h Voet, Donald; Voet, Judith G.; Pratt, Charlotte W. (2016). Principles of Biochemistry (Fifth ed.). Wiley. ISBN 978-1-118-91840-1 
  14. ^ Alexander PA, He Y, Chen Y, Orban J, Bryan PN (July 2007). “The design and characterization of two proteins with 88% sequence identity but different structure and function”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (29): 11963–8. Bibcode2007PNAS..10411963A. doi:10.1073/pnas.0700922104. PMC 1906725. PMID 17609385. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1906725/. 
  15. ^ Rose GD, Fleming PJ, Banavar JR, Maritan A (November 2006). “A backbone-based theory of protein folding”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (45): 16623–33. Bibcode2006PNAS..10316623R. doi:10.1073/pnas.0606843103. PMC 1636505. PMID 17075053. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636505/. 
  16. ^ a b c Fersht, Alan (1999). Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding. Macmillan. ISBN 978-0-7167-3268-6. https://books.google.com/books?id=QdpZz_ahA5UC&pg=PR20 
  17. ^ Protein Structure”. Scitable. Nature Education. 2016ねん11月26にち閲覧えつらん
  18. ^ Pratt, Charlotte; Cornely, Kathleen (2004). “Thermodynamics”. Essential Biochemistry. Wiley. ISBN 978-0-471-39387-0. http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/instructor/review/thermodynamics/7_relationship.html 2016ねん11月26にち閲覧えつらん 
  19. ^ Fedorov AN (1997). “Cotranslational Protein Folding”. J. Biol. Chem. 272 (52): 32715-32718. doi:10.1074/jbc.272.52.32715. 
  20. ^ Zhang, Gong; Ignatova, Zoya (2011-02-01). “Folding at the birth of the nascent chain: coordinating translation with co-translational folding”. Current Opinion in Structural Biology 21 (1): 25–31. doi:10.1016/j.sbi.2010.10.008. ISSN 0959-440X. PMID 21111607. 
  21. ^ van den Berg B, Wain R, Dobson CM, Ellis RJ (August 2000). “Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell”. The EMBO Journal 19 (15): 3870–5. doi:10.1093/emboj/19.15.3870. PMC 306593. PMID 10921869. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC306593/. 
  22. ^ Al-Karadaghi, Salam. “Torsion Angles and the Ramachnadran Plot in Protein Structures”. www.proteinstructures.com. 2016ねん11月26にち閲覧えつらん
  23. ^ Pace CN, Shirley BA, McNutt M, Gajiwala K (January 1996). “Forces contributing to the conformational stability of proteins”. FASEB Journal 10 (1): 75–83. doi:10.1096/fasebj.10.1.8566551. PMID 8566551. 
  24. ^ Cui D, Ou S, Patel S (December 2014). “Protein-spanning water networks and implications for prediction of protein-protein interactions mediated through hydrophobic effects”. Proteins 82 (12): 3312–26. doi:10.1002/prot.24683. PMID 25204743. 
  25. ^ Tanford C (June 1978). “The hydrophobic effect and the organization of living matter”. Science 200 (4345): 1012–8. Bibcode1978Sci...200.1012T. doi:10.1126/science.653353. PMID 653353. 
  26. ^ Deechongkit S, Nguyen H, Powers ET, Dawson PE, Gruebele M, Kelly JW (July 2004). “Context-dependent contributions of backbone hydrogen bonding to beta-sheet folding energetics”. Nature 430 (6995): 101–5. Bibcode2004Natur.430..101D. doi:10.1038/nature02611. PMID 15229605. 
  27. ^ Irbäck, Anders; Sandelin, Erik (November 2000). “On Hydrophobicity Correlations in Protein Chains”. Biophysical Journal 79 (5): 2252–2258. arXiv:cond-mat/0010390. Bibcode2000BpJ....79.2252I. doi:10.1016/S0006-3495(00)76472-1. PMC 1301114. PMID 11053106. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1301114/. 
  28. ^ Irbäck, A.; Peterson, C.; Potthast, F. (3 September 1996). “Evidence for nonrandom hydrophobicity structures in protein chains.”. Proceedings of the National Academy of Sciences 93 (18): 9533–9538. arXiv:chem-ph/9512004. Bibcode1996PNAS...93.9533I. doi:10.1073/pnas.93.18.9533. PMC 38463. PMID 8790365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC38463/. 
  29. ^ Wilson, Benjamin A.; Foy, Scott G.; Neme, Rafik; Masel, Joanna (24 April 2017). “Young genes are highly disordered as predicted by the preadaptation hypothesis of de novo gene birth”. Nature Ecology & Evolution 1 (6): 0146–146. doi:10.1038/s41559-017-0146. PMC 5476217. PMID 28642936. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5476217/. 
  30. ^ Willis, Sara; Masel, Joanna (September 2018). “Gene Birth Contributes to Structural Disorder Encoded by Overlapping Genes”. Genetics 210 (1): 303–313. doi:10.1534/genetics.118.301249. PMC 6116962. PMID 30026186. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6116962/. 
  31. ^ Foy, Scott G.; Wilson, Benjamin A.; Bertram, Jason; Cordes, Matthew H. J.; Masel, Joanna (April 2019). “A Shift in Aggregation Avoidance Strategy Marks a Long-Term Direction to Protein Evolution”. Genetics 211 (4): 1345–1355. doi:10.1534/genetics.118.301719. PMC 6456324. PMID 30692195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6456324/. 
  32. ^ a b c d e f Dobson CM (December 2003). “Protein folding and misfolding”. Nature 426 (6968): 884–90. Bibcode2003Natur.426..884D. doi:10.1038/nature02261. PMID 14685248. 
  33. ^ a b c Hartl FU (June 1996). “Molecular chaperones in cellular protein folding”. Nature 381 (6583): 571–9. Bibcode1996Natur.381..571H. doi:10.1038/381571a0. PMID 8637592. 
  34. ^ a b Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M (July 2011). “Molecular chaperones in protein folding and proteostasis”. Nature 475 (7356): 324–32. doi:10.1038/nature10317. PMID 21776078. 
  35. ^ Kim YE, Hipp MS, Bracher A, Hayer-Hartl M, Hartl FU (2013). “Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis”. Annual Review of Biochemistry 82: 323–55. doi:10.1146/annurev-biochem-060208-092442. PMID 23746257. 
  36. ^ Shortle D (January 1996). “The denatured state (the other half of the folding equation) and its role in protein stability”. FASEB Journal 10 (1): 27–34. doi:10.1096/fasebj.10.1.8566543. PMID 8566543. 
  37. ^ Lee S, Tsai FT (2005). “Molecular chaperones in protein quality control”. Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38 (3): 259–65. doi:10.5483/BMBRep.2005.38.3.259. PMID 15943899. 
  38. ^ Ojeda-May P, Garcia ME (July 2010). “Electric field-driven disruption of a native beta-sheet protein conformation and generation of a helix-structure”. Biophysical Journal 99 (2): 595–9. Bibcode2010BpJ....99..595O. doi:10.1016/j.bpj.2010.04.040. PMC 2905109. PMID 20643079. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2905109/. 
  39. ^ van den Berg B, Ellis RJ, Dobson CM (December 1999). “Effects of macromolecular crowding on protein folding and aggregation”. The EMBO Journal 18 (24): 6927–33. doi:10.1093/emboj/18.24.6927. PMC 1171756. PMID 10601015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1171756/. 
  40. ^ Ellis RJ (July 2006). “Molecular chaperones: assisting assembly in addition to folding”. Trends in Biochemical Sciences 31 (7): 395–401. doi:10.1016/j.tibs.2006.05.001. PMID 16716593. 
  41. ^ Takai K, Nakamura K, Toki T, Tsunogai U, Miyazaki M, Miyazaki J, Hirayama H, Nakagawa S, Nunoura T, Horikoshi K (August 2008). “Cell proliferation at 122 degrees C and isotopically heavy CH4 production by a hyperthermophilic methanogen under high-pressure cultivation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (31): 10949–54. Bibcode2008PNAS..10510949T. doi:10.1073/pnas.0712334105. PMC 2490668. PMID 18664583. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2490668/. 
  42. ^ a b Marusich EI, Kurochkina LP, Mesyanzhinov VV. Chaperones in bacteriophage T4 assembly. Biochemistry (Mosc). 1998;63(4):399-406
  43. ^ a b c d Chaudhuri TK, Paul S (April 2006). “Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches”. The FEBS Journal 273 (7): 1331–49. doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05181.x. PMID 16689923. 
  44. ^ a b Soto C, Estrada L, Castilla J (March 2006). “Amyloids, prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates”. Trends in Biochemical Sciences 31 (3): 150–5. doi:10.1016/j.tibs.2006.01.002. PMID 16473510. 
  45. ^ Hammarström P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW (January 2003). “Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics”. Science 299 (5607): 713–6. Bibcode2003Sci...299..713H. doi:10.1126/science.1079589. PMID 12560553. 
  46. ^ Chiti F, Dobson CM (2006). “Protein misfolding, functional amyloid, and human disease”. Annual Review of Biochemistry 75: 333–66. doi:10.1146/annurev.biochem.75.101304.123901. PMID 16756495. 
  47. ^ Johnson SM, Wiseman RL, Sekijima Y, Green NS, Adamski-Werner SL, Kelly JW (December 2005). “Native state kinetic stabilization as a strategy to ameliorate protein misfolding diseases: a focus on the transthyretin amyloidoses”. Accounts of Chemical Research 38 (12): 911–21. doi:10.1021/ar020073i. PMID 16359163. 
  48. ^ a b Cowtan K (2001). "Phase Problem in X-ray Crystallography, and Its Solution" (PDF). Encyclopedia of Life Sciences. Macmillan Publishers Ltd, Nature Publishing Group. 2016ねん11月3にち閲覧えつらん
  49. ^ Drenth, Jan (2007-04-05). Principles of Protein X-Ray Crystallography. Springer Science & Business Media. ISBN 978-0-387-33746-3. https://books.google.com/books?id=Jobr7svN0IIC&pg=PR5 
  50. ^ Taylor, Garry (2003). “The phase problem”. Acta Crystallographica Section D 59 (11): 1881–90. doi:10.1107/S0907444903017815. PMID 14573942. 
  51. ^ a b c Bedouelle H (February 2016). “Principles and equations for measuring and interpreting protein stability: From monomer to tetramer”. Biochimie 121: 29–37. doi:10.1016/j.biochi.2015.11.013. PMID 26607240. 
  52. ^ Monsellier E, Bedouelle H (September 2005). “Quantitative measurement of protein stability from unfolding equilibria monitored with the fluorescence maximum wavelength”. Protein Engineering, Design & Selection 18 (9): 445–56. doi:10.1093/protein/gzi046. PMID 16087653. 
  53. ^ Park YC, Bedouelle H (July 1998). “Dimeric tyrosyl-tRNA synthetase from Bacillus stearothermophilus unfolds through a monomeric intermediate. A quantitative analysis under equilibrium conditions”. The Journal of Biological Chemistry 273 (29): 18052–9. doi:10.1074/jbc.273.29.18052. PMID 9660761. 
  54. ^ Ould-Abeih MB, Petit-Topin I, Zidane N, Baron B, Bedouelle H (June 2012). “Multiple folding states and disorder of ribosomal protein SA, a membrane receptor for laminin, anticarcinogens, and pathogens”. Biochemistry 51 (24): 4807–21. doi:10.1021/bi300335r. PMID 22640394. 
  55. ^ Royer CA (May 2006). “Probing protein folding and conformational transitions with fluorescence”. Chemical Reviews 106 (5): 1769–84. doi:10.1021/cr0404390. PMID 16683754. 
  56. ^ Beatrice M.P. Huyghues-Despointes, C. Nick Pace, S. Walter Englander, and J. Martin Scholtz. "Measuring the Conformational Stability of a Protein by Hydrogen Exchange." Methods in Molecular Biology. Kenneth P. Murphy Ed. Humana Press, Totowa, New Jersey, 2001. pp. 69–92
  57. ^ Cross, Graham H.; Freeman, Neville J.; Swann, Marcus J. (2008). “Dual Polarization Interferometry: A Real-Time Optical Technique for Measuring (Bio)molecular Orientation, Structure and Function at the Solid/Liquid Interface”. Handbook of Biosensors and Biochips. doi:10.1002/9780470061565.hbb055. ISBN 978-0-470-01905-4 
  58. ^ Bu Z, Cook J, Callaway DJ (September 2001). “Dynamic regimes and correlated structural dynamics in native and denatured alpha-lactalbumin”. Journal of Molecular Biology 312 (4): 865–73. doi:10.1006/jmbi.2001.5006. PMID 11575938. 
  59. ^ Minde DP, Maurice MM, Rüdiger SG (2012). “Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp”. PLOS ONE 7 (10): e46147. Bibcode2012PLoSO...746147M. doi:10.1371/journal.pone.0046147. PMC 3463568. PMID 23056252. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463568/. 
  60. ^ Park C, Marqusee S (March 2005). “Pulse proteolysis: a simple method for quantitative determination of protein stability and ligand binding”. Nature Methods 2 (3): 207–12. doi:10.1038/nmeth740. PMID 15782190. 
  61. ^ Mashaghi A, Kramer G, Lamb DC, Mayer MP, Tans SJ (January 2014). “Chaperone action at the single-molecule level”. Chemical Reviews 114 (1): 660–76. doi:10.1021/cr400326k. PMID 24001118. 
  62. ^ Jagannathan B, Marqusee S (November 2013). “Protein folding and unfolding under force”. Biopolymers 99 (11): 860–9. doi:10.1002/bip.22321. PMC 4065244. PMID 23784721. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4065244/. 
  63. ^ Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG (July 2011). “Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain”. Nature Communications 2: 385. Bibcode2011NatCo...2..385J. doi:10.1038/ncomms1385. PMC 3144584. PMID 21750539. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3144584/. 
  64. ^ Jagannathan B, Elms PJ, Bustamante C, Marqusee S (October 2012). “Direct observation of a force-induced switch in the anisotropic mechanical unfolding pathway of a protein”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (44): 17820–5. Bibcode2012PNAS..10917820J. doi:10.1073/pnas.1201800109. PMC 3497811. PMID 22949695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3497811/. 
  65. ^ Minde DP, Ramakrishna M, Lilley KS (2018). “Biotinylation by proximity labelling favours unfolded proteins”. bioRxiv. doi:10.1101/274761. 
  66. ^ Compiani M, Capriotti E (December 2013). “Computational and theoretical methods for protein folding”. Biochemistry 52 (48): 8601–24. doi:10.1021/bi4001529. PMID 24187909. 
  67. ^ Structural Biochemistry/Proteins/Protein Folding - Wikibooks, open books for an open world”. en.wikibooks.org. 2016ねん11月5にち閲覧えつらん
  68. ^ Levinthal, Cyrus (1968). “Are there pathways for protein folding?”. Journal de Chimie Physique et de Physico-Chimie Biologique 65: 44–45. Bibcode1968JCP....65...44L. doi:10.1051/jcp/1968650044. オリジナルの2009-09-02時点じてんにおけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20090902211239/http://www.biochem.wisc.edu/courses/biochem704/Reading/Levinthal1968.pdf. 
  69. ^ a b c Bryngelson JD, Onuchic JN, Socci ND, Wolynes PG (March 1995). “Funnels, pathways, and the energy landscape of protein folding: a synthesis”. Proteins 21 (3): 167–95. arXiv:chem-ph/9411008. doi:10.1002/prot.340210302. PMID 7784423. 
  70. ^ Leopold PE; Montal M; Onuchic JN (September 1992). “Protein folding funnels: a kinetic approach to the sequence-structure relationship”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (18): 8721–5. Bibcode1992PNAS...89.8721L. doi:10.1073/pnas.89.18.8721. PMC 49992. PMID 1528885. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC49992/. 
  71. ^ Sharma, Vivek; Kaila, Ville R.I.; Annila, Arto (2009). “Protein folding as an evolutionary process”. Physica A: Statistical Mechanics and Its Applications 388 (6): 851–62. Bibcode2009PhyA..388..851S. doi:10.1016/j.physa.2008.12.004. 
  72. ^ Robson, Barry; Vaithilingam, Andy (2008). “Protein Folding Revisited”. Molecular Biology of Protein Folding, Part B. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 84. pp. 161–202. doi:10.1016/S0079-6603(08)00405-4. ISBN 978-0-12-374595-8. PMID 19121702 
  73. ^ a b c Dill KA, MacCallum JL (November 2012). “The protein-folding problem, 50 years on”. Science 338 (6110): 1042–6. Bibcode2012Sci...338.1042D. doi:10.1126/science.1219021. PMID 23180855. 
  74. ^ a b Fersht AR (February 2000). “Transition-state structure as a unifying basis in protein-folding mechanisms: contact order, chain topology, stability, and the extended nucleus mechanism”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (4): 1525–9. Bibcode2000PNAS...97.1525F. doi:10.1073/pnas.97.4.1525. PMC 26468. PMID 10677494. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26468/. 
  75. ^ Rizzuti B, Daggett V (March 2013). “Using simulations to provide the framework for experimental protein folding studies”. Archives of Biochemistry and Biophysics 531 (1–2): 128–35. doi:10.1016/j.abb.2012.12.015. PMC 4084838. PMID 23266569. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4084838/. 
  76. ^ Schaefer M, Bartels C, Karplus M (December 1998). “Solution conformations and thermodynamics of structured peptides: molecular dynamics simulation with an implicit solvation model”. Journal of Molecular Biology 284 (3): 835–48. doi:10.1006/jmbi.1998.2172. PMID 9826519. 
  77. ^ Jones, David. “Fragment-based Protein Folding Simulations”. University College London. 2020ねん10がつ12にち閲覧えつらん
  78. ^ Protein folding” (by Molecular Dynamics). 2020ねん10がつ12にち閲覧えつらん
  79. ^ Kmiecik S, Gront D, Kolinski M, Wieteska L, Dawid AE, Kolinski A (July 2016). “Coarse-Grained Protein Models and Their Applications”. Chemical Reviews 116 (14): 7898–936. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00163. PMID 27333362. 
  80. ^ Kmiecik S, Kolinski A (July 2007). “Characterization of protein-folding pathways by reduced-space modeling”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (30): 12330–5. Bibcode2007PNAS..10412330K. doi:10.1073/pnas.0702265104. PMC 1941469. PMID 17636132. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1941469/. 
  81. ^ Adhikari AN, Freed KF, Sosnick TR (October 2012). “De novo prediction of protein folding pathways and structure using the principle of sequential stabilization”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (43): 17442–7. Bibcode2012PNAS..10917442A. doi:10.1073/pnas.1209000109. PMC 3491489. PMID 23045636. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3491489/. 
  82. ^ Lindorff-Larsen K, Piana S, Dror RO, Shaw DE (October 2011). “How fast-folding proteins fold”. Science 334 (6055): 517–20. Bibcode2011Sci...334..517L. doi:10.1126/science.1208351. PMID 22034434. 

参考さんこう文献ぶんけん[編集へんしゅう]

  • ふじ博幸ひろゆき へんタンパク質たんぱくしつ立体りったい構造こうぞう入門にゅうもん講談社こうだんしゃ (2010)
  • Voet & Voet "Biochemistry" 3rd edition, Wiley (2004)

関連かんれん項目こうもく[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]