(Translated by https://www.hiragana.jp/)
自己免疫性小脳失調症 - Wikipedia
Wikipedia

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう（じこめんえきせいしょうのうしっちょうしょう、英えい: autoimmune cerebellar ataxia）または免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう（immune-mediated cerebellar ataxia、IMCA）は免疫めんえき性せい機き序じょにより小脳しょうのう失調しっちょう症状しょうじょうを示しめす疾患しっかんの総称そうしょうであり、様々さまざまな疾患しっかんが含ふくまれる。痙攣けいれん、辺あたり縁えん系けい脳炎のうえん、眼球がんきゅう運動うんどう障害しょうがい、stiff-person症候群しょうこうぐん、末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがいなど小脳しょうのう以外いがいの病変びょうへんによる症状しょうじょうを合併がっぺいすることがある。自己じこ免疫めんえき的てきな機き序じょで小脳しょうのうとその入出力にゅうしゅつりょく系けいが障害しょうがいされていることを証明しょうめいすることによって診断しんだんされる。免疫めんえき療法りょうほうが適応てきおうとなるが、予よ後ごは良好りょうこうなものから不良ふりょうなものまで様々さまざまである。ここでは傍はた腫瘍しゅよう性せい神経しんけい症候群しょうこうぐんである腫瘍しゅよう随伴ずいはん性せい免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうも免疫めんえき介在かいざい性せいの機き序じょであり含ふくめて述のべる。非ひ腫瘍しゅよう性せいの自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうとしてよく知しられているのは抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう高力こうりき価か型がた、抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう型がた低てい力ちから価か型がた、橋本はしもと脳症のうしょう小脳しょうのう失調しっちょう型がた、抗こうクリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう、全身ぜんしん性せいエリテマトーデス、シェーグレン症候群しょうこうぐん、神経しんけいベーチェット病びょうなどである。自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうに含ふくまれる疾患しっかんは小脳しょうのう皮質ひしつのプルキンエ細胞さいぼうの変性へんせいが主体しゅたいのものが多おおい。

小脳しょうのう失調しっちょう症しょう

編集へんしゅう

小脳しょうのう失調しっちょう症しょうには様々さまざまな疾患しっかんが含ふくまれており[1]、多た系統けいとう萎縮いしゅく症しょう、遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょう、皮質ひしつ性せい小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょう、その他たの原因げんいんが判明はんめいした症候しょうこう性せい皮質ひしつ性せい小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょうが含ふくまれる。症候しょうこう性せい皮質ひしつ性せい小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょうには先天せんてん奇形きけいなど構造こうぞう的てきなものや、腫瘍しゅよう性せいのものをはじめ、中毒ちゅうどく（アルコール、抗こうてんかん薬やく、抗こううつ薬やく、リチウム、抗こうがん剤ざいなど）、代謝たいしゃ（甲状腺こうじょうせん機能きのう低下ていか症しょう、ビタミン欠乏けつぼう）、免疫めんえき介在かいざい性せい（抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう、抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう）、傍はた腫瘍しゅよう性せい（傍はた腫瘍しゅよう性せい神経しんけい症候群しょうこうぐん、特とくに抗こう神経しんけい抗体こうたいとして抗こうHu、Yo、Ri、Tr、CV2、Ma、PCA2などが知しられている）など数すう多おおくの原因げんいんが報告ほうこくされている。以下いかに成人せいじん発症はっしょうで緩徐かんじょ進行しんこう性せいに小脳しょうのう失調しっちょうを起おこす症候しょうこう性せい皮質ひしつ性せい小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょうをまとめる。

鑑別かんべつすべき病態びょうたい 鑑別かんべつのポイント
腫瘍しゅよう性せい 腫瘍しゅよう性せい疾患しっかん 頭部とうぶMRIなど画像がぞう検査けんさ
中毒ちゅうどく性せい アルコール性せい 中毒ちゅうどく性せい全体ぜんたいとして詳細しょうさいな病歴びょうれき、生活せいかつ歴れき、血ち中ちゅう濃度のうどなど
薬剤やくざい性せい 抗こうてんかん薬やく、睡眠薬すいみんやくや鎮静ちんせい剤ざい、抗こううつ薬やく、リチウム、抗こう悪性あくせい腫瘍しゅよう薬やくの使用しよう
重金属じゅうきんぞく 水銀すいぎんや鉛なまりなどの使用しよう状じょう況きょう
化学かがく薬品やくひん 農薬のうやくや溶剤ようざいの使用しよう状じょう況きょう
代謝たいしゃ性せい ビタミン欠乏症けつぼうしょう 血ち中ちゅうビタミンの測定そくてい（Vt.E、B1、B6、B12）
甲状腺こうじょうせん機能きのう低下ていか症しょう 甲状腺こうじょうせん機能きのうの測定そくてい
免疫めんえき介在かいざい性せい 抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん 抗こうGAD抗体こうたい、てんかん、糖尿とうにょう病びょうの合併がっぺい
抗こうグリアジン抗体こうたい関連かんれん 抗こうグリアジン抗体こうたい、下痢げり、体重たいじゅう減少げんしょう、皮膚ひふ炎えんの合併がっぺい
橋本はしもと脳症のうしょう 抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい、抗こうNAE抗体こうたい、軽度けいど認知にんち機能きのう障害しょうがいや精神せいしん症状しょうじょう
傍はた腫瘍しゅよう性せい 傍はた腫瘍しゅよう性せい神経しんけい症候群しょうこうぐん 全身ぜんしんの腫瘍しゅよう検索けんさくと抗こう神経しんけい抗体こうたい

歴史れきし

編集へんしゅう

免疫めんえき的てきな機き序じょを介かいして小脳しょうのう失調しっちょうが出現しゅつげんすることは1868年ねんにジャン＝マルタン・シャルコーの有名ゆうめいな講演こうえんに遡さかのぼる。ジャン＝マルタン・シャルコーは神経しんけい炎えんと麻痺まひに加くわえ、小脳しょうのう失調しっちょうを呈ていした多発たはつ性せい硬化こうか症しょうの症例しょうれいを報告ほうこくした[2]。この小脳しょうのう失調しっちょうは企図きと振ふ戦たたかえ、断だん綴つづり性せい言語げんご、眼め振ふであり、シャルコーの3徴ちょうとして知しられる。1919年ねんにはブローウェル（Brouwer）が小脳しょうのう失調しっちょうと卵巣らんそう腫瘍しゅようの合併がっぺいした症例しょうれいを報告ほうこくし、これが傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょう（paraneoplastic cerebellar degeneration、PCD）の最初さいしょの記載きさいとされている[3]。1980年代ねんだいになると2つの大おおきな発展はってんがあった。ひとつは1983年ねんに卵巣らんそう腫瘍しゅよう合併がっぺいしたPCDで抗こうYo抗体こうたいが発見はっけんされたことである[4]これを契機けいきに腫瘍しゅようの種類しゅるいと関連かんれんを示しめす自己じこ抗体こうたいである抗こうHu抗体こうたい、抗こうTr抗体こうたい、抗こうCV2抗体こうたい、抗こうRi抗体こうたい、抗こうMa2抗体こうたい、抗こうVGCC抗体こうたいが見出みいだされた。これにより自己じこ抗体こうたいに注目ちゅうもくして自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうを診断しんだんする道みちが開ひらかれた。もうひとつは非ひ腫瘍しゅよう随伴ずいはん性せいの主要しゅような2つの病やまい型がたの疾患しっかん概念がいねんが確立かくりつしたことである。Hadjivassiliouらの体系たいけい的てきな研究けんきゅうによりグルテン感受性かんじゅせいが誘因ゆういんで引ひき起おこされるグルテン失調しっちょう症しょうが[5]、一方いっぽうHonnoratらの報告ほうこくによって抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの臨床りんしょう像ぞうが明あきらかになった[6]。 2010年ねん以降いこうはこれらを体系たいけい化かする試こころみが行おこなわれるようになった[7][8][9][10][11][12][13][14]。

分類ぶんるい

編集へんしゅう

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの分類ぶんるいはまだ十分じゅうぶんな合意ごういが得えられていない。2016年ねんにSociety for Research on Cerebellum and Ataxia(SRCA)によるconsensus paperで初はじめて分類ぶんるいが提唱ていしょうされた。SRCA consensus paper 2016分類ぶんるいには3つの特徴とくちょうが知しられている[8]。1つ目めは自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう性せいを小脳しょうのう障害しょうがいを主おもとするものと様々さまざまな部位ぶいが障害しょうがいされ小脳しょうのう障害しょうがいはそのひとつとするものに分類ぶんるいしたことである。後者こうしゃには多発たはつ性せい硬化こうか症しょうやSLEなどの膠にかわ原ばら病びょうが含ふくまれる。2つ目めとして、小脳しょうのう障害しょうがいを主おもとするものを自己じこ免疫めんえきの誘因ゆういんが明確めいかくなものと自己じこ免疫めんえきの誘因ゆういんが不ふ明確めいかくなものに分類ぶんるいしていることである。自己じこ免疫めんえきの誘因ゆういんが明あきらかなものにはグルテン失調しっちょう症しょう、急性きゅうせい小脳しょうのう炎えん（acute cerebellitisまたは感染かんせん後ご小脳しょうのう炎えん、post-infectious cerebellitis）、フィッシャー症候群しょうこうぐん、傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうが挙あげられる。自己じこ免疫めんえきの誘因ゆういんが不ふ明確めいかくなものには抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん小脳しょうのう失調しっちょう症しょうや橋本はしもと脳症のうしょうがあげられる。自己じこ免疫めんえきの誘因ゆういんが明確めいかくな場合ばあいは誘因ゆういんの除去じょきょが治療ちりょうの第だい一いち選択せんたくになるため、この分類ぶんるいは治療ちりょう戦略せんりゃくに基もとづいた分類ぶんるいである。3つ目めの特徴とくちょうとしてprimary autoimmune cerebellar ataxia(PACA)という病やまい型がたを設もうけていることである。PACAは自己じこ免疫めんえきの機き序じょで小脳しょうのう失調しっちょうを主おも徴しるしとするが上記じょうきの病やまい型がたの特徴とくちょうに合あわないものの総称そうしょうである。既知きちの病やまい型がたに属ぞくさないが亜あ急性きゅうせいの経過けいかで、小脳しょうのう失調しっちょうと小脳しょうのう萎縮いしゅくを示しめし、自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかんの既往きおうがあり、免疫めんえき療法りょうほうに反応はんのう性せいを示しめす症例しょうれいがしばしば経験けいけんされる。髄ずい液えきで小脳しょうのう皮質ひしつを標的ひょうてきとする抗体こうたいがみられることもある。このような症例しょうれいはPACAという疾患しっかんスペクトラムの中なかに位置いちづけられる[15]。したがってPACAは複数ふくすうの未知みちの病やまい型がたを含ふくんでいる。

SRCA consensus paper 2016をたたき台だいにして、その後ご若干じゃっかんの修正しゅうせいが提唱ていしょうされている。オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群しょうこうぐんが自己じこ免疫めんえきの誘因ゆういんが明確めいかくな自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうに位置いちづけられている[11][12][13]。橋本はしもと脳症のうしょうを単一たんいつの病やまい型がたとすることに欧米おうべいでは異論いろんが強つよく、PACAの中なかにステロイド反応はんのう性せいを占しめす例れいとして位置いちづけられることが多おおい[9]。橋本はしもと脳症のうしょうはその定義ていぎから幅広はばひろい症例しょうれいが含ふくまれ、抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん小脳しょうのう失調しっちょう症しょうやグルテン失調しっちょう症しょうなど他たの病やまい型がたとも重かさなり合あい、臨床りんしょう的てきに均一きんいつではないのが理由りゆうである。PACAの診断しんだん基準きじゅんはSRCAから提唱ていしょうされている[16]。

primary autoimmune cerebellar ataxia(PACA)

編集へんしゅう

2020年ねんのTask Force paperでPACAの診断しんだん基準きじゅんが提唱ていしょうされた[17]。これはよく知しられた自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの除外じょがい、下記かきの3項目こうもくのうち2項目こうもくをみたすこと、他たの小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの否定ひていからなる。3項目こうもくは脳のう脊髄せきずい液えきの細胞さいぼう数すう増ぞう多おおまたはオリゴクローナルバンド陽性ようせい、自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかんの既往きおうあるいは家族かぞく歴れき、抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたいなど自己じこ免疫めんえきの状態じょうたいを示しめす自己じこ抗体こうたいの合併がっぺいである。またPACAではミコフェノール酸さんモフェチルの有効ゆうこう性せいが報告ほうこくされている[18]。

疫学えきがく

編集へんしゅう

Hadjivassiliouらは英国えいこくで1500例れいの進行しんこう性せいの小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの原因げんいんを精査せいさした[19]。家族かぞく性せいに発症はっしょうし遺伝子いでんし異常いじょうを示しめすものが30％、多た系統けいとう萎縮いしゅく症しょうが9％であり、自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう性せいが25％であった。自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう性せいは従来じゅうらい考かんがえられていたよりも高こう頻度ひんどであることが明あきらかになった。自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの病やまい型がたとしてはグルテン失調しっちょう症しょうが20％と最もっとも多おおく、PCDが2％、急性きゅうせい小脳しょうのう炎えんが1％であった。

診断しんだん

編集へんしゅう

亜あ急性きゅうせいから慢性まんせいの小脳しょうのう失調しっちょうで、特とくに歩行ほこう失調しっちょうが顕著けんちょな場合ばあいに自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう性せいを疑うたがう[8][13]。小脳しょうのう失調しっちょうが主しゅ徴しるしであるが、他たの神経しんけい症候しょうこうを伴ともなうこともある。髄ずい液えきに細胞さいぼう増ぞう多たやオリゴクローナルバンドを認みとめる場合ばあいもある。MRIでは病やまい期きに相当そうとうした小脳しょうのう萎縮いしゅくを認みとめる。確定かくてい診断しんだんには他たの原因げんいんを除外じょがいすること、自己じこ免疫めんえきの機き序じょが背景はいけいに存在そんざいすることを確認かくにんすることが肝要かんようである。自己じこ免疫めんえきの機き序じょの存在そんざいは自己じこ免疫めんえき疾患しっかんの合併がっぺいと主おもに小脳しょうのうに対たいする自己じこ抗体こうたいの存在そんざいで推定すいていされる。小脳しょうのうに対たいする自己じこ抗体こうたいは多おおくのものが知しられている。これらは3種類しゅるいに分類ぶんるいされる[20]1つ目めは特定とくていの病やまい型がたを示しめすwell characterized autoantibodies、2つ目めは自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうを含ふくみ様々さまざまな免疫めんえき性せい疾患しっかんに合併がっぺいするautoantibodies、3つ目めは少数しょうすう例れいの自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうにしか報告ほうこくされておらず、その性状せいじょうがまだ不明ふめいなautoantibodiesである。

自己じこ抗体こうたいの意義いぎ

編集へんしゅう

自己じこ抗体こうたいが原因げんいんであるのかそれとも結果けっかであるのかという議論ぎろんはしばしばおこる。自己じこ抗体こうたいが原因げんいんという場合ばあいは以下いかの3つの条件じょうけんを実験じっけんで示しめす必要ひつようがある[21]。

accessibilityの証明しょうめい

抗体こうたいが抗原こうげんにアクセスできること

pathogenic actionの証明しょうめい

抗体こうたいが神経症しんけいしょう状じょうを発症はっしょうできることを細胞さいぼう、神経しんけい回路かいろレベルで示しめすこと

passive transferの証明しょうめい

抗体こうたいを動物どうぶつに注入ちゅうにゅうすることで症状しょうじょうが再現さいげんされること

この3つの条件じょうけんを満みたす例れいは少すくない、特とくに傍はた腫瘍しゅよう性せい神経しんけい症候群しょうこうぐんで抗原こうげんが細胞さいぼう内ないにある場合ばあいはpassive transferの証明しょうめいができないことが多おおい。抗こうHu抗体こうたい、抗こうYo抗体こうたいではpassive transferは証明しょうめいされていない。上記じょうき3つを満みたすものは2013年ねん現在げんざい、腫瘍しゅよう随伴ずいはん性せいでは抗こうVGCC抗体こうたい、抗こうmGluR抗体こうたいであり非ひ腫瘍しゅよう随伴ずいはん性せいでは抗こうGAD抗体こうたいだけである。抗こうGAD抗体こうたいは細胞さいぼう内ないに取とり込こまれてGABAの放出ほうしゅつを抑制よくせいする作用さようがある。証明しょうめいされた3つの抗体こうたいはいずれも抗体こうたいがシナプス伝達でんたつに作用さようしている。一方いっぽうでGrausやDalmauらは抗こうGAD抗体こうたいは病原びょうげん抗体こうたいではないと主張しゅちょうしている[21]。

Daniel B Drachmanが提唱ていしょうした病原びょうげん自己じこ抗体こうたいの5つの条件じょうけん[22]は対象たいしょうとなる自己じこ抗体こうたいが患者かんじゃで検出けんしゅつされる、自己じこ抗体こうたいがターゲットとなる抗原こうげんと反応はんのうする、自己じこ抗体こうたいの投与とうよによって病態びょうたいが再現さいげんされる、対応たいおうする抗原こうげんの免疫めんえきにより疾患しっかんモデルが発現はつげんされる、自己じこ抗体こうたいの力ちから価か低下ていかによって病態びょうたいが改善かいぜんするである。上記じょうきの条件じょうけんとは若干じゃっかん異ことなる。臨床りんしょう医学いがくで証明しょうめいするべき内容ないようは患者かんじゃからの抗体こうたいの検出けんしゅつと治療ちりょうによる抗体こうたい価かの減少げんしょうであり、それ以外いがいは実験じっけん室しつで証明しょうめいする内容ないようである。

治療ちりょう

編集へんしゅう

自己じこ免疫めんえきの機き序じょが明確めいかくな場合ばあいは、まずはこれを取とり除のぞき、抗原こうげん刺激しげきを回避かいひすることが優先ゆうせんされる。抗原こうげん刺激しげきの回避かいひとはグルテン失調しっちょう症しょうの場合ばあいは無むグルテン食しょくであり、傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうの場合ばあいは腫瘍しゅようの治療ちりょうである[9][11][13]。これが無効むこうの場合ばあい、あるいは自己じこ免疫めんえきの機き序じょが不ふ明確めいかくな場合ばあいは免疫めんえき療法りょうほうが導入どうにゅうされる。免疫めんえきグロブリン大量たいりょう療法りょうほう、ステロイド、免疫めんえき抑制よくせい薬やく、アフェレーシス、リツキシマブを単独たんどくあるいは組くみ合あわせて実施じっしされる。寛解かんかい導入どうにゅう療法りょうほうでは小脳しょうのう失調しっちょうを可能かのうな限かぎり改善かいぜんさせるような積極せっきょく的てきな治療ちりょうが行おこなわれることが多おおい。その後ご、再発さいはつをふせぐ目的もくてきで維持いじ療法りょうほうが行おこなわれる。病やまい型がたによって選択せんたくされる方法ほうほうが若干じゃっかん異ことなる。

免疫めんえき療法りょうほう後ごの経過けいかは完全かんぜん寛解かんかい、部分ぶぶん寛解かんかい、不変ふへん、再発さいはつ、緩徐かんじょ増悪ぞうあく、急速きゅうそく増悪ぞうあくの6種類しゅるいに分類ぶんるいされる。急性きゅうせい小脳しょうのう炎えん、グルテン失調しっちょう症しょう、亜あ急性きゅうせいの抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん小脳しょうのう失調しっちょう症しょうは比較的ひかくてき免疫めんえき療法りょうほうに反応はんのうする。慢性まんせいの抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん小脳しょうのう失調しっちょう症しょうや傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうは免疫めんえき療法りょうほうに抵抗ていこう性せいである。特とくに傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうは免疫めんえき療法りょうほうに反応はんのうするのは10％以下いかと考かんがえられている。小脳しょうのうには他たの中枢ちゅうすう神経しんけい部位ぶいと比較ひかくしても強つよい自己じこ代償だいしょう、修復しゅうふく機能きのうが備そなわっている[23]。従したがってこの予備よび能のう（cerebellar reserve）が維持いじされている間あいだに治療ちりょう介入かいにゅうし、病勢びょうせいの進行しんこうを止とめた上うえで、回復かいふくにつなげることが治療ちりょうの目標もくひょうとなる[24]。

病態びょうたい生理せいり

編集へんしゅう

細胞さいぼう性せい免疫めんえきを介かいするもの

編集へんしゅう

細胞さいぼう性せい免疫めんえきを介かいする自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう性せいは傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうが代表だいひょう例れいである。病理びょうり学的がくてきにはリンパ球だま（T細胞さいぼう、B細胞さいぼう）、形質けいしつ細胞さいぼう、ミクログリアまたはマクロファージが血管けっかん周囲しゅういから小脳しょうのう皮質ひしつへ浸潤しんじゅんし、プルキンエ細胞さいぼうが広範こうはんに脱落だつらくする[25]。YoやHuなどonconeural antigensは腫瘍しゅよう細胞さいぼうや神経しんけい細胞さいぼうの細胞さいぼう質しつに存在そんざいすることから。細胞さいぼう性せい免疫めんえきを介かいする機き序じょが推定すいていされている[26]。実際じっさいにこれらの抗体こうたいの投与とうよやペプチドによるimmunizationを行おこなっても、実験じっけん動物どうぶつは失調しっちょう症状しょうじょうを発症はっしょうせず、passive transferは証明しょうめいされていない[27]。抗こうYo（cdr2）抗体こうたい陽性ようせいの傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうの患者かんじゃの血清けっせい、髄ずい液えきにはcdr2特異とくい的てきなリンパ球だまが存在そんざいし[28]、これらの血清けっせい、髄ずい液えきリンパ球だま、そして腫瘍しゅよう組織そしき内ないリンパ球だまは同おなじクローン由来ゆらいである[29]。小脳しょうのう皮質ひしつに浸潤しんじゅんするリンパ球だまはCD8陽性ようせい、CD3陽性ようせいリンパ球だまが多おおく、一部いちぶにCD4陽性ようせいリンパ球だまも認みとめられる。これらのことから、次つぎのような3つの段階だんかいを経へた機き序じょが推定すいていされる[30]。

まずは末梢まっしょうリンパ節ぶしにおいて、樹き状じょう細胞さいぼうにより抗原こうげん提示ていじされたonconeural antigen（cdr2など）によりナイーブCD4陽性ようせいリンパ球だまが感かん作さくされ、抗原こうげん特異とくい的てきなTh1細胞さいぼう、濾胞ヘルパーT細胞さいぼうに分化ぶんかする。前者ぜんしゃによりCD8陽性ようせい細胞さいぼうが活性かっせい化かされ、標的ひょうてき癌がん細胞さいぼうはFas受容じゅよう体たいやgranzyme-B/perforinを介かいしたアポトーシスで細胞さいぼう死しに至いたる。また後者こうしゃによりBリンパ球だま/形質けいしつ細胞さいぼうが活性かっせい化かされ、抗こうYo（cdr2）抗体こうたいなどの自己じこ抗体こうたいが産出さんしゅつされる。
次つぎになんらかの機き序じょでこれらのリンパ球だまや自己じこ抗体こうたいが血液けつえき脳のう関門かんもんから脳のう内ないに浸潤しんじゅんする。
小脳しょうのうではCD4陽性ようせいリンパ球だまはTh1に分化ぶんかしIFN-γがんま/TNF-αあるふぁを分泌ぶんぴつする。これにより活性かっせい化かされたCD8陽性ようせいリンパ球だまは標的ひょうてき神経しんけい細胞さいぼうに接着せっちゃくし、末梢まっしょうと同おなじ機き序ついでアポトーシスを誘発ゆうはつする。

しかし、ほとんどの腫瘍しゅよう細胞さいぼうがcdr2やHuなどのonconeural antigensを発現はつげんしているにもかかわらず、傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうは極きわめて稀まれであり、また患者かんじゃ由来ゆらいのリンパ球だまを実験じっけん動物どうぶつに末梢まっしょう投与とうよしてもプルキンエ細胞さいぼうの障害しょうがいは観察かんさつされない[31]。このことは、生体せいたいでは神経しんけい細胞さいぼうのonconeural antigensに対たいする寛容かんようが強つよいことを示唆しさしている。免疫めんえき的てき寛容かんようを破綻はたんさせてCD8陽性ようせいT細胞さいぼうを活性かっせい化かさせる仕組しくみを今後こんご明あきらかにする必要ひつようがある[31]。

自己じこ抗体こうたいの作用さようによるもの

編集へんしゅう

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうのいくつかの病やまい型がたでは自己じこ抗体こうたいが病因びょういんで小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょうが起おきることがin vitroとin vivoの実験じっけん系けいを用もちいて証明しょうめいされている[10]。これらの実験じっけん結果けっかから自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは自己じこ抗体こうたいがシナプス伝達でんたつを阻害そがいすることで小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょうが起おこると考かんがえられている。さらにその自己じこ抗体こうたいは放出ほうしゅつ機構きこう、シナプス構成こうせい蛋白たんぱく、受容じゅよう体たいを3つのうちのどれかを標的ひょうてきにすることが明あきらかになった。自己じこ免疫めんえき性せい辺あたり縁えん系けい脳炎のうえんの病因びょういん自己じこ抗体こうたいも同様どうように放出ほうしゅつ機構きこう、シナプス構成こうせい蛋白たんぱく、受容じゅよう体たいの3つのうちどれかを標的ひょうてきとする。これらの自己じこ抗体こうたいは受容じゅよう体たいに抗体こうたいが結合けつごうすると細胞さいぼう内ないに取とり込こまれる内在ないざい化かが起おこる点てんが特徴とくちょうである。

放出ほうしゅつ機構きこうを標的ひょうてきとする抗体こうたい

編集へんしゅう
抗こうGAD抗体こうたい

GAD（glutamic acid decarboxylase）は興奮こうふん性せい伝達でんたつ物質ぶっしつであるグルタミン酸ぐるたみんさんからGABAを合成ごうせいする酵素こうそである。GADには分子ぶんし量りょうの異ことなる2種類しゅるいのアイソタイプが存在そんざいする[32]。分子ぶんし量りょう65のGAD65は主おもに神経しんけい終末しゅうまつのシナプス小しょう胞に存在そんざいしており、抑制よくせい性せい神経しんけい伝達でんたつ物質ぶっしつであるGABA合成ごうせいに関与かんよすると考かんがえられている[33]。一方いっぽう、GAD67は細胞さいぼう質しつ全体ぜんたいに存在そんざいし、細胞さいぼう内ないのGABA生成せいせいしている[34]。抗こうGAD抗体こうたいが認識にんしきするのはGAD65である。

患者かんじゃ髄ずい液えき中ちゅうのIgGやモノクローナルの抗こうGAD抗体こうたいは抑制よくせい性せいニューロンからのGABA放出ほうしゅつを減少げんしょうさせる[35][36][37]。一方いっぽう、患者かんじゃ髄ずい液えき中ちゅうのIgGやモノクローナルの抗こうGAD抗体こうたいをマウス、ラットに投与とうよすると、失調しっちょう様さま歩行ほこう、小脳しょうのうによる運動うんどう制御せいぎょの障害しょうがい、認知にんち機能きのう障害しょうがいも再現さいげんされる[37][38]。

このことから抗こうGAD抗体こうたいが原因げんいんであることが示唆しさされたが、次つぎのようなシナプスレベルの障害しょうがいが明あきらかになった。抗こうGAD抗体こうたいはGABA放出ほうしゅつを抑制よくせいする。髄ずい液えきで抗こうGAD抗体こうたいを吸着きゅうちゃくした場合ばあい、あるいは、GAD65ノックアウトマウス（GAD67が代償だいしょう的てきに抑制よくせい性せい伝達でんたつを担になっている）で検証けんしょうした場合ばあい、これらの作用さようは観察かんさつされなかった[37][39]。これはGAD65と抗こうGAD抗体こうたいの結合けつごうによって、病因びょういん的てき作用さようが起おこることを示しめしている[37]。抗こうGAD抗体こうたいは小しょう胞が開口かいこうしてGABAを放出ほうしゅつするときに小しょう胞内に取とり込こまれる。開口かいこう時じには小しょう胞の外側そとがわに重合じゅうごうしていたGAD65はなんらかの機き序じょで小しょう胞内に抗体こうたい結合けつごう部位ぶいが露出ろしゅつすると考かんがえられており、このときにGAD65と抗こうGAD抗体こうたいが結合けつごうする可能かのう性せいが考かんがえられている。抗こうGAD抗体こうたいは、合成ごうせいされたGABAの小しょう胞へのpackagingとrelease sitesへの輸送ゆそうの過程かていというGAD65の機能きのうを障害しょうがいし、これによりGABAの放出ほうしゅつが減少げんしょうする。

これらの作用さようはエピトープ特異とくい的てきであり、糖尿とうにょう病びょう患者かんじゃに認みとめられる抗こうGAD抗体こうたいでは発現はつげんしない[37]。また、小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょう症しょう、けいれん、スティッフパーソン症候群しょうこうぐんの抗こうGAD抗体こうたい間あいだでもエピトープの差さが示しめされておりエピトープ特異とくい的てきに神経症しんけいしょう状じょうを発症はっしょうする可能かのう性せいが示唆しさされている。GABAはプルキンエ細胞さいぼうへの抑制よくせい性せい作用さようを示しめすのみならず、シナプス間隙かんげきから拡散かくさんし周囲しゅういの興奮こうふん性せいシナプスに作用さようしグルタミン酸ぐるたみんさんの放出ほうしゅつを抑制よくせいする[40]。したがってGABAの放出ほうしゅつが減少げんしょうすると、抑制よくせい性せいシナプスの抑制よくせいのみならず、興奮こうふん性せいシナプスの増強ぞうきょうが同時どうじに起おきてしまう。このGABAとグルタミン酸ぐるたみんさんの著いちじるしい不ふ均衡きんこうのため、プルキンエ細胞さいぼうは顕著けんちょな興奮こうふんを示しめすことが予想よそうされる。剖検ぼうけん例れいではプルキンエ細胞さいぼうは広範こうはんに消失しょうしつしていた[41]。機能きのう障害しょうがいから細胞さいぼう死しへ病やまい期きが変化へんかする[35]。

シナプス構成こうせい蛋白たんぱくを標的ひょうてきとする抗体こうたい

編集へんしゅう
抗こうGluRδでるた抗体こうたい

抗こうGluRδでるた抗体こうたいは急性きゅうせい小脳しょうのう炎えんの一部いちぶの症例しょうれいで認みとめられる[11]。GluRδでるたはグルタミン酸ぐるたみんさんに活性かっせい化かされず、ニューレキシン、CbLn1と複ふく合体がったいを形成けいせいし、シナプスの形成けいせい、維持いじ、伝達でんたつの調節ちょうせつに関かかわるシナプス構成こうせい蛋白たんぱくである。GluRδでるた2の結合けつごう部位ぶいに作用さようする抗体こうたいを含ふくんだポリクローナルな抗体こうたいは、培養ばいよう細胞さいぼうのAMPA型がたグルタミン酸ぐるたみんさん受容じゅよう体たいを内在ないざい化かする[42]。またこれをマウス髄ずい腔に注入ちゅうにゅうすることで小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょう症しょうと考かんがえられる症状しょうじょうが再現さいげんされる[42]。この病因びょういん的てき作用さようは、患者かんじゃ髄ずい液えき中ちゅうの抗体こうたいを用もちいては証明しょうめいされていない。この点てんが今後こんごの課題かだいである。

受容じゅよう体たいを標的ひょうてきとする抗体こうたい

編集へんしゅう
抗こうmGluR1抗体こうたい

代謝たいしゃ調節ちょうせつ型がたグルタミン酸ぐるたみんさん受容じゅよう体たい1型がたに対たいする抗体こうたいはホジキンリンパ腫しゅに合併がっぺいする傍はた腫瘍しゅよう性せい小脳しょうのう変性へんせい症しょうとPACAに認みとめられる[8][11]。患者かんじゃ髄ずい液えきのIgGによって培養ばいよう細胞さいぼうのイノシトールリン酸さんの合成ごうせいは減少げんしょうし、マウス髄ずい腔に注入ちゅうにゅうすると失調しっちょう症しょう様さま症状しょうじょうが再現さいげんされた[43]。また、患者かんじゃ髄ずい液えきIgGはプルキンエ細胞さいぼうでの長期ちょうき抑圧よくあつの誘導ゆうどうを阻害そがいし、眼球がんきゅう運動うんどうの学習がくしゅう過程かていも障害しょうがいする[44]。

抗こうNAE抗体こうたい

N末端まったん領域りょういきのαあるふぁエノラーゼ抗体こうたいである抗こうNAE抗体こうたいは橋本はしもと脳症のうしょうのバイオマーカーである。αあるふぁエノラーゼはプラスミノーゲン受容じゅよう体たいとして細胞さいぼう膜まくに存在そんざいする。抗こうNAE抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう型がた橋本はしもと脳症のうしょうの患者かんじゃ髄ずい液えきがラット小脳しょうのうスライスのシナプス伝達でんたつを抑制よくせいする[45]。

各論かくろん

編集へんしゅう

傍はた腫瘍しゅよう性せい免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう

編集へんしゅう
詳細しょうさいは「傍はた腫瘍しゅよう性せい神経しんけい症候群しょうこうぐん」を参照さんしょう

悪性あくせい腫瘍しゅようの0.2%に小脳しょうのう症状しょうじょうが出現しゅつげんすることが知しられている。その歴史れきしは1934年ねんのGreenfieldの乳癌にゅうがんと肺癌はいがんを伴ともなう「亜あ急性きゅうせい小脳しょうのう変性へんせい症しょう」の記載きさいにさかのぼることができる。多おおくは亜あ急性きゅうせいに小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょうが出現しゅつげんし、数すう週しゅうから数ヶ月すうかげつで進行しんこうし、徐々じょじょに小脳しょうのうの萎縮いしゅくを示しめす。小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょうが出現しゅつげんした時ときには悪性あくせい腫瘍しゅようを認みとめず、約やく1年ねん以内いないに悪性あくせい腫瘍しゅようが発見はっけんされることが多おおい。その原因げんいんについては「遠隔えんかく効果こうか」という表現ひょうげんで様々さまざまな可能かのう性せいが議論ぎろんされてきたが1980年代ねんだい以降いこうは腫瘍しゅようと神経しんけい細胞さいぼうの共通きょうつう抗原こうげんの関係かんけいが注目ちゅうもくされるようになった。1983年ねんにはGreenleeとBrashearが卵巣らんそう腫瘍しゅようを伴ともなう小脳しょうのう失調しっちょう患者かんじゃにおいて、小脳しょうのうプルキンエ細胞さいぼうの細胞さいぼう質しつと反応はんのうし、さらに神経しんけい組織そしき免疫めんえきブロットで58kDaと34kDaに反応はんのうバンドが生しょうじる抗体こうたい、すなわち抗こうYo抗体こうたいを報告ほうこくした。これ以降いこう、免疫めんえき組織そしき化学かがく法ほうの免疫めんえきブロット法ほう用もちいて様々さまざまな抗体こうたいが見出みいだされた。2004年ねんにヨーロッパ神経しんけい学会がっかいではこれらの抗体こうたいの生理せいりを行おこないwell characterized onconeural antibodyというものが定義ていぎされた。well characterized onconeural antibodyとは免疫めんえき組織そしき化学かがくで患者かんじゃ髄ずい液えき・血清けっせいの染色せんしょくパターンとリコンビナント蛋白たんぱくを抗原こうげんとする染色せんしょくパターンが同一どういつで特異とくい性せいがあること、腫瘍しゅように関連かんれんして多数たすうの報告ほうこくがあること、抗体こうたいに関連かんれんして特徴とくちょう的てきな神経症しんけいしょう状じょうを発症はっしょうすること、腫瘍しゅようのない症例しょうれいでの陽性ようせい率りつも知しられていることの5つの条件じょうけんを満みたす抗体こうたいである。これに属ぞくする亜あ急性きゅうせい小脳しょうのう変性へんせい症しょうの抗体こうたいは抗こうYo抗体こうたい、抗こうRi抗体こうたい、抗こうHu抗体こうたい、抗こうMa2抗体こうたい、抗こうCRMP-5抗体こうたいである。ヨーロッパ神経しんけい学会がっかいのガイドラインでは亜あ急性きゅうせい小脳しょうのう変性へんせい症しょうは傍はた腫瘍しゅよう性せい神経しんけい症候群しょうこうぐんのclassical syndromeとして位置いちづけられている。したがって亜あ急性きゅうせいに小脳しょうのう症状しょうじょうを示しめしかつ小脳しょうのうに萎縮いしゅくを示しめした場合ばあいは、腫瘍しゅようを発見はっけんした場合ばあい（抗こう神経しんけい抗体こうたいの有無うむを問とわず）に診断しんだんされる。腫瘍しゅようが発見はっけんされなかった場合ばあいでもwell characterized onconeural antibodyが認みとめられれば診断しんだんは確定かくていされる。予よ後ごは悪性あくせい腫瘍しゅよう合併がっぺいのため不良ふりょうのことが多おおい。早期そうきの腫瘍しゅようの除去じょきょと免疫めんえき療法りょうほうを行おこなう。しかし抗原こうげんが細胞さいぼう内ないに存在そんざいする場合ばあいは免疫めんえき療法りょうほうに抵抗ていこう性せいの場合ばあいが多おおい。

細胞さいぼう質しつの抗原こうげん蛋白たんぱくを認識にんしきする抗体こうたい

編集へんしゅう

小脳しょうのう症状しょうじょうを主おもに示しめす場合ばあいと小脳しょうのう症状しょうじょうに加くわえ多彩たさいな神経症しんけいしょう状じょうを合併がっぺいする場合ばあいがある。抗原こうげん蛋白たんぱくは発生はっせい段階だんかいで神経しんけい細胞さいぼうの分化ぶんかに関与かんよし、小しょう脳神経のうしんけい回路かいろの発生はっせいと維持いじに重要じゅうようなものが多おおい。

主おもに小脳しょうのう症状しょうじょうを示しめすもの
編集へんしゅう
抗こうYo抗体こうたい

免疫めんえき組織そしき学がくでは小脳しょうのうのプルキンエ細胞さいぼう、顆粒かりゅう細胞さいぼう層そうの神経しんけい細胞さいぼうの細胞さいぼう質しつに浅あさ色しょく性せいを示しめす。認識にんしきする蛋白質たんぱくしつはcdr2であり、この蛋白たんぱくは小しょう脳神経のうしんけい細胞さいぼうの分化ぶんかと維持いじに関与かんよしている可能かのう性せいがある。子宮しきゅう癌がん、卵巣らんそう癌がん、乳癌にゅうがんに随伴ずいはんし小脳しょうのう症状しょうじょうのみをしめすのが特徴とくちょうである。

抗こうZic抗体こうたい

肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに随伴ずいはんし小脳しょうのう症状しょうじょうのみを示しめす。

抗こうCARPⅧ抗体こうたい

悪性あくせい黒色こくしょく腫しゅに合併がっぺいする小脳しょうのう変性へんせい症しょうで記載きさいされた。

抗こうTr抗体こうたい

ホジキン病びょうに随伴ずいはんし小脳しょうのう症状しょうじょうのみを示しめす。

小脳しょうのう症状しょうじょうに加くわえ多彩たさいな神経症しんけいしょう状じょうがみられるもの
編集へんしゅう
抗こうRi抗体こうたい

抗こうRi抗体こうたいは小児しょうにでは神経しんけい芽め細胞腫さいぼうしゅ、成人せいじんでは乳癌にゅうがんや肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに随伴ずいはんする。小脳しょうのう失調しっちょう症しょうに加くわえ、オプソクローヌスやミオクローヌスを示しめす

抗こうHu抗体こうたい

歴史れきし的てきには肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに伴ともなう亜あ急性きゅうせい感覚かんかく性せい末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがいにおいて報告ほうこくされたが、その後ご、肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに伴ともなう小脳しょうのう変性へんせい症しょうの抗こうプルキンエ細胞さいぼう抗体こうたいtypeⅡa抗体こうたいと同一どういつのものであると判明はんめいした。抗こうHu抗体こうたいは肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんのほかに前立腺ぜんりつせん癌がん、肺はい腺せん癌がん、副腎ふくじん癌がん、神経しんけい芽め細胞腫さいぼうしゅに随伴ずいはんする小脳しょうのう失調しっちょうでも報告ほうこくされている。また小脳しょうのう症状しょうじょうのみならず辺あたり縁えん系けい脳炎のうえん、脳幹のうかん脳炎のうえん、脊髄せきずい症しょうなど多彩たさいな症状しょうじょうを示しめす。

抗こうMa抗体こうたい

抗こうMa抗体こうたいは中枢ちゅうすう神経しんけい系けいのほとんどの神経しんけい細胞さいぼうの核かく小体こていに免疫めんえき組織そしき化学かがくで染色せんしょく性せいを示しめしMa1、Ma2、Ma3すべての蛋白たんぱくを認識にんしきする。抗こうMa抗体こうたいを合併がっぺいする小脳しょうのう変性へんせい症しょうは精巣せいそう癌がんに合併がっぺいすることが多おおいが、肺癌はいがんや乳癌にゅうがんも報告ほうこくされている。一方いっぽう、Ma2のみを認識にんしきする抗こうMa2抗体こうたいは辺あたり縁えん系けい脳炎のうえん、脳幹のうかん脳炎のうえんに出現しゅつげんする。この場合ばあいも小脳しょうのう症状しょうじょうを示しめすことがある。

抗こうCRMP-5/CV-2抗体こうたい

抗こうCRMP-5(CV-2)抗体こうたいは乏とぼし突起とっき膠にかわ細胞さいぼうの細胞さいぼう質しつに結合けつごうする抗体こうたいで免疫めんえき組織そしき化学かがくでは小脳しょうのう分子ぶんし層そう、脳幹のうかん、脊髄せきずいの白しろ質しつに染色せんしょく性せいが認みとめられる。肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんや胸むね腺腫せんしゅに随伴ずいはんし、小脳しょうのう変性へんせい症しょう、末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがいをほぼ同おなじ頻度ひんどで示しめす。また舞踏ぶとう病びょう、ジストニア、パーキンソン症候群しょうこうぐん、視神経ししんけい炎えん、嗅覚きゅうかく障害しょうがい、味覚みかく障害しょうがい、脳神経のうしんけい症状しょうじょうなど多彩たさいな神経症しんけいしょう状じょうを示しめすことも特徴とくちょうである。

抗こうANNA-3抗体こうたい

プルキンエ細胞さいぼうとゴルジ細胞さいぼうに染色せんしょく性せいを示しめし170kDaの神経しんけい蛋白たんぱくを認識にんしきする抗体こうたいである 多おおくは肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに合併がっぺいし小脳しょうのう変性へんせい症しょうを示しめすが、他たに辺あたり縁えん系けい脳炎のうえん、感覚かんかく性せい発作ほっさ、脳幹のうかん脳炎のうえん、脊髄せきずい症しょう、末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがいを呈ていする。

抗こうPCA-2抗体こうたい

プルキンエ細胞さいぼうに染色せんしょく性せいを示しめし280kDaの神経しんけい蛋白たんぱくを認識にんしきする抗体こうたいである。肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに合併がっぺいし、小脳しょうのう変性へんせい症しょうを示しめす。また辺あたり縁えん系けい脳炎のうえん、脳幹のうかん脳炎のうえん、ランバート・イートン症候群しょうこうぐんが合併がっぺいすることもある。

細胞さいぼう膜まくの抗原こうげん蛋白たんぱくを認識にんしきする抗体こうたいの病やまい型がた

編集へんしゅう
抗こうVGCC抗体こうたい

肺はい小しょう細胞さいぼう癌がんに随伴ずいはんするランバート・イートン症候群しょうこうぐんに出現しゅつげんし、アセチルコリンの放出ほうしゅつを阻害そがいすることで易えき疲労ひろう性せいの筋力きんりょく低下ていか、末梢まっしょう神経しんけい反復はんぷく刺激しげきで漸増ぜんぞう現象げんしょう(waxing)を示しめす。ランバート・イートン症候群しょうこうぐんの約やく9%に小脳しょうのう変性へんせい症しょうを合併がっぺいすることが明あきらかになっている。

抗こうmGluR抗体こうたい

抗こう代謝たいしゃ調節ちょうせつ型がたグルタミン酸ぐるたみんさん受容じゅよう体たい(mGluR)抗体こうたいはホジキン病びょうの緩解かんかい期きに小脳しょうのう失調しっちょう症しょうを発症はっしょうした2症例しょうれいに報告ほうこくされている。

急性きゅうせい小脳しょうのう炎えん

編集へんしゅう

急性きゅうせい小脳しょうのう炎えん（acute cerebellitis）あるいは感染かんせん後ご小脳しょうのう炎えん（post-infectious cerebellitis）はウイルス感染かんせんあるいは細菌さいきん感染かんせんで惹起じゃっきされた免疫めんえき応答おうとうで小脳しょうのうに炎症えんしょうが起おきるものである。小脳しょうのうの直接ちょくせつ侵おかせ襲かさねによる炎症えんしょうは含ふくまない。小児しょうにに多おおいが成人せいじんにも発症はっしょうする。水痘すいとう帯状疱疹たいじょうほうしんウイルスやEBウイルスで多おおい。1994年ねんのConnollyらによる報告ほうこくでは、70％の患者かんじゃに先行せんこう感染かんせんがある[46]。軽度けいどの認知にんち機能きのう障害しょうがいを示しめすことが多おおく、髄ずい液えき検査けんさでは単たん核かく球だまの増加ぞうかが認みとめられる。治療ちりょうとしては抗こうウイルス役やくを投与とうよしながら経過けいか観察かんさつし、症状しょうじょうが持続じぞくする、あるいは悪化あっかする場合ばあいはステロイド、免疫めんえきグロブリン大量たいりょう療法りょうほうやアフェレーシスを検討けんとうする。

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう

編集へんしゅう

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうは症候しょうこう性せい皮質ひしつ性せい小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょうのひとつであるが治療ちりょう可能かのうである点てんが非常ひじょうに重要じゅうようである。脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうが鑑別かんべつにあがる。40〜50歳さい代だいに発症はっしょうし、歩行ほこう障害しょうがいを呈ていするものの小脳しょうのうの萎縮いしゅくが軽度けいどから正常せいじょうであり、脳幹のうかんの萎縮いしゅくが認みとめられない場合ばあいは特とくに自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの可能かのう性せいが高たかい。鑑別かんべつを行おこなうには小脳しょうのう症状しょうじょうの特徴とくちょう、性別せいべつ、全身ぜんしん症状しょうじょう、他たの神経しんけい所見しょけんの組くみ合あわせが重要じゅうようである。眼め振ふや眼球がんきゅう運動うんどう障害しょうがいではグルテン運動うんどう失調しっちょう症しょうでは出現しゅつげん頻度ひんどが高たかいが橋本はしもと脳症のうしょうでは頻度ひんどが低ひくい。抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは女性じょせいの割合わりあいがあ高たかく、臓器ぞうき特異とくい的てきな自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかんの合併がっぺいや家族かぞく歴れきを示しめすものが多おおい。高力こうりき価あたい群ぐんでは糖尿とうにょう病びょうを先行せんこうすることが多おおく、抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは吸収きゅうしゅう障害しょうがいによる下痢げりを合併がっぺいすることがある。また抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは痙攣けいれん、stiff-person症候群しょうこうぐんを抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがい、抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは軽度けいどの精神せいしん症状しょうじょうや認知にんち機能きのう障害しょうがいを合併がっぺいすることがある。治療ちりょう効果こうかでは高力こうりき価あたい型がた抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは治療ちりょう抵抗ていこう性せいを示しめし、小脳しょうのうが萎縮いしゅくし運動うんどう失調しっちょうが進行しんこうするが抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうはステロイドで軽快けいかいする。低てい力ちから価か抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうと抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは両者りょうしゃの中なか間あいだを示しめす。脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうと自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの鑑別かんべつに頭部とうぶMRIのVBMまたは脳のう血ち流りゅうシンチが有効ゆうこうという報告ほうこくもある。脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうでは対称たいしょうな萎縮いしゅくや血ち流りゅう低下ていかを示しめすが自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは非対称ひたいしょうな分布ぶんぷを示しめすことが多おおい。HLA-DQ2や抗こう小脳しょうのう抗体こうたいが自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうのマーカーになる可能かのう性せいがあるという報告ほうこくもある[47]。以下いかに代表だいひょう疾患しっかんを述のべる。

抗こうGAD抗こう体高たいこう力りょく価あたい型がた 抗こうGAD抗体こうたい低てい力ちから価か型がた 抗こうグリアジン抗体こうたい（グルテン運動うんどう失調しっちょう症しょう） 抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい（橋本はしもと脳症のうしょう）
平均へいきん発症はっしょう年齢ねんれい 51歳さい 53歳さい 48歳さい 56歳さい
男女だんじょ差さ 女性じょせい93% 女性じょせい83% 有意ゆうい差さなし 女性じょせい61%
家族かぞく歴れき 報告ほうこくあり
合併症がっぺいしょう 1型がた糖尿とうにょう病びょう71%、慢性まんせい甲状腺こうじょうせん炎えん57% 1型がた糖尿とうにょう病びょう33%、シェーグレン症候群しょうこうぐんの報告ほうこくあり 吸収きゅうしゅう障害しょうがい24%、慢性まんせい甲状腺こうじょうせん炎えんなど 慢性まんせい甲状腺こうじょうせん炎えん38%
小脳しょうのう失調しっちょう
歩行ほこう失調しっちょう 100% 100% 100% 100%
上肢じょうし失調しっちょう 86% 75% 69%
構音障害しょうがい 57% 66% 62%
眼め振ふ・眼球がんきゅう運動うんどう障害しょうがい 57% 84% 17%
他たの神経症しんけいしょう状じょう stiff-person症候群しょうこうぐん、進行しんこうすると痙攣けいれん、意識いしき障害しょうがい 報告ほうこくなし 末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがい45% 軽度けいどの意識いしき障害しょうがい・精神せいしん症状しょうじょう・認知にんち機能きのう障害しょうがい54%
頭部とうぶMRI 正常せいじょうから軽度けいどの萎縮いしゅく 軽度けいどの萎縮いしゅく100% 軽度けいどの萎縮いしゅく79% 軽度けいどの萎縮いしゅく38%
血清けっせいの抗体こうたい 抗こうGAD抗体こうたい（37200±30460U/ml） 抗こうGAD抗体こうたい（19.2±24.8U/ml） 抗こうグリアジン抗体こうたい（IgA、IgG） 抗こうTPO抗体こうたい、抗こうTg抗体こうたい、抗こうNAE抗体こうたい(62%)
髄ずい液えきの抗体こうたい 抗こうGAD抗体こうたい100% 抗こうGAD抗体こうたい80% 測定そくていされていない 抗こうNAE抗体こうたい33%
IgG index 全ぜん例れいで>1.0 75%で>1.0
治療ちりょう ステロイドは効果こうか乏とぼしい、IVIgやや改善かいぜん、しかし効果こうか乏とぼしく進行しんこうする ステロイド、IVIgで改善かいぜん、しかし一いち次じ的てきで徐々じょじょに効果こうかがなくなる。超ちょう綺麗きれいでも効果こうかあり 無むグルテン食しょくで長期ちょうきに改善かいぜん、効果こうかがない場合ばあいはIVIgなど、長期ちょうき例れいでも効果こうかあり ステロイド反応はんのう良好りょうこう、62%で完全かんぜん緩解かんかいまたは軽度けいどの失調しっちょうが残のこるまでに改善かいぜん、長期ちょうき例れいでも効果こうかあり

Hadjivassiliouらは多た系統けいとう萎縮いしゅく症しょう、遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうを除のぞいた孤こ発はつ性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう320名めいの病因びょういんを調しらべ、グルテン失調しっちょう症しょうが37%、抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうが2.6%であったことを報告ほうこくした[48]。原因げんいん不明ふめいの特発とくはつ性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの60%が抗こう小脳しょうのう抗体こうたい陽性ようせいで、自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかん患者かんじゃは47%であった。自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかんで最もっとも多おおかったのは甲状腺こうじょうせん疾患しっかんの橋本はしもと病びょうであった。原因げんいんが明確めいかくでないものの自己じこ免疫めんえき機き序じょの小脳しょうのう失調しっちょうと考かんがえられる疾患しっかん群ぐんをPACD（primary autoimmune cerebellar ataxia）と呼よび、小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは自己じこ免疫めんえき機き序じょの疾患しっかんの頻度ひんどが高たかいことを報告ほうこくした。また自己じこ抗体こうたい陽性ようせいの皮質ひしつ性せい小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょう（cortical cerebellar atrophy、CCA）と陰性いんせいCCAでは陽性ようせい例れいの方ほうがADL低下ていかも早はやく、予よ後ごも悪わるい。陽性ようせい抗体こうたい数すうと進行しんこう速度そくどに量りょう反応はんのう関係かんけいが認みとめられる[49]。日本にっぽんでは南里なんりらが、多た系統けいとう萎縮いしゅく症しょうと遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうを除外じょがいした特発とくはつ性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう58例れいの病因びょういんに関かんして報告ほうこくしている[50]。抗こうグリアジン抗体こうたいまたは脱だつアミド化かグリアジン抗体こうたい陽性ようせい患者かんじゃが24%、抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう13%、抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい単独たんどく陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう17%と、半数はんすう以上いじょうで小脳しょうのう失調しっちょう症しょう関連かんれん自己じこ抗体こうたいが陽性ようせいとなった。さらに抗体こうたい陽性ようせい者しゃ22人にんに免疫めんえき療法りょうほうを行おこなったところ59%にあたる13名めいで失調しっちょう症状しょうじょうの改善かいぜんが認みとめられた。これは特発とくはつ性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの22%以上いじょうで免疫めんえき療法りょうほうが有効ゆうこうな可能かのう性せいを示唆しさする。さらに南里なんりらは抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい陽性ようせいのSCA3の患者かんじゃで免疫めんえき治療ちりょうで失調しっちょう症状しょうじょうが改善かいぜんした例れいを報告ほうこくし、遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうであっても自己じこ免疫めんえきが悪化あっか要因よういんになっている可能かのう性せいがあると考察こうさつした[51]。さらに横田よこたらはSCA31と小脳しょうのう失調しっちょう型がた橋本はしもと脳症のうしょうの合併がっぺい例れいを報告ほうこくした[52]。

自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは急性きゅうせい、亜あ急性きゅうせい、慢性まんせいのいずれの発症はっしょう様式ようしきがあり、回転かいてん性せいめまいをうったえることがある。遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうは緩徐かんじょな進行しんこうであり、回転かいてん性せいめまいや症状しょうじょうが急きゅうに悪化あっかしあたり、改善かいぜんすることはまれである。頭部とうぶMRIではVBMを行おこなうと脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうでは左右さゆう対称たいしょうの白はく質ただし、灰はい白しろ質しつ萎縮いしゅくを示しめすが自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうでは左右さゆう非対称ひたいしょう性せいの灰はい白しろ質しつ萎縮いしゅくを示しめすことが多おおく、白はく質ただし萎縮いしゅくをきたすことは少すくない。多発たはつ性せい硬化こうか症しょうや神経しんけいベーチェット病びょうでは脳幹のうかんを含ふくめた多彩たさいな萎縮いしゅく所見しょけんが認みとめられる。

抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう

編集へんしゅう

グルタミン酸ぐるたみんさん脱だつ炭酸たんさん酵素こうそ(GAD)は興奮こうふん性せい神経しんけい伝達でんたつ物質ぶっしつであるグルタミン酸ぐるたみんさんから抑制よくせい性せい伝達でんたつ物質ぶっしつのGABAを合成ごうせいする酵素こうそである。GAD65とGAD67の2種類しゅるいが存在そんざいし[53]、抗こうGAD抗体こうたいはGAD65を認識にんしきする。抗こうGAD抗体こうたいは1型がた糖尿とうにょう病びょうと新規しんきに診断しんだんされる患者かんじゃの80%に認みとめられると報告ほうこくされている。1型がた糖尿とうにょう病びょう患者かんじゃに自己じこ免疫めんえき性せい甲状腺こうじょうせん疾患しっかんを合併がっぺいした場合ばあいは多た腺せん性せい自己じこ免疫めんえき症候群しょうこうぐんの定義ていぎを満みたすので注意ちゅういが必要ひつようである。抗こうGAD抗体こうたいは1型がた糖尿とうにょう病びょうや多た腺せん性せい自己じこ免疫めんえき症候群しょうこうぐんなどの内分泌ないぶんぴつ疾患しっかんのみならずstiff-person症候群しょうこうぐんや小脳しょうのう運動うんどう失調しっちょう症しょう、辺あたり縁えん系けい脳炎のうえん、難治なんじ性せいてんかん、眼球がんきゅう運動うんどう障害しょうがいなどの神経しんけい疾患しっかんでも認みとめられる[54]。抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうは抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん免疫めんえき性せい神経しんけい疾患しっかんのなかではstiff-person症候群しょうこうぐんについで2番ばんめに多おおい。小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょう症しょうは抗こうGAD抗体こうたいが高力こうりき価かであるものと低てい力ちから価かであるものの2種類しゅるいが知しられている。

抗こうGAD抗こう体高たいこう力りょく価あたい型がた

抗こうGAD抗体こうたいを伴ともなう小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょう症しょうの症例しょうれいは1988年ねんのsolimenaによってはじめて記載きさいされ、1995年ねんにHonnoratらによっても報告ほうこくされた[55]。2001年ねんにHonnoratらにより欧州おうしゅうでの網羅もうら的てきな調査ちょうさで疾患しっかん概念がいねんは明確めいかくにされた[56]。この調査ちょうさは9000症例しょうれいの血清けっせいを対称たいしょうにし、レトロスペクティブな解析かいせきを行おこなったもので抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうが14症例しょうれい存在そんざいした。14例れい中ちゅう13例れいが女性じょせいであり小脳しょうのう失調しっちょう症しょうの発症はっしょうの中なか間あいだ値ちは51歳さいであった。10例れいで1型がた糖尿とうにょう病びょうを合併がっぺいしその発症はっしょう年齢ねんれいの中央ちゅうおう値ちは47歳さいであり小脳しょうのう失調しっちょうに先行せんこうした。臓器ぞうき特異とくい的てきな自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかんを合併がっぺいし（57%で慢性まんせい甲状腺こうじょうせん炎えん、他たに重症じゅうしょう筋すじ無力むりょく症しょうや乾癬かんせんなど）、43%で血縁けつえん者しゃに自己じこ免疫めんえき性せい疾患しっかんの既往きおうが存在そんざいした。抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい例れいも14名めい中ちゅう2名めいで認みとめられた。小脳しょうのう失調しっちょうは歩行ほこう障害しょうがいが顕著けんちょでありMRIでは小脳しょうのうの軽度けいどの萎縮いしゅくを認みとめることが多おおく、脳幹のうかんの萎縮いしゅくは認みとめられなかった。抗こうGAD抗体こうたいは抗体こうたい価かは1型がた糖尿とうにょう病びょうの抗体こうたい価かと比くらべて著いちじるしく高値たかねであり髄ずい液えきにも抗こうGAD抗体こうたいが存在そんざいし、IgG indexの上昇じょうしょうがあり、髄ずい腔内抗体こうたい産出さんしゅつが示唆しさされている。その後ごの報告ほうこくもほぼ同様どうようの特徴とくちょうを示しめしていた[54]。自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうであるが治療ちりょう効果こうかは限定げんてい的てきである[57][58][59]。ステロイド、免疫めんえきグロブリン療法りょうほうの報告ほうこくがある。また高力こうりき価あたい型がたの抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうにstiff-person症候群しょうこうぐんを合併がっぺいする例れい[60][61]、末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがいとこわばりを合併がっぺいする例れい[56]、重症じゅうしょう筋すじ無力むりょく症しょうを合併がっぺいする例れい[62]の報告ほうこくがある。原因げんいん不明ふめいのめまい、一過いっか性せいの複ふく視し、一過いっか性せいの構音障害しょうがい、一過いっか性せいの失調しっちょう症状しょうじょうが小脳しょうのう失調しっちょう発症はっしょうに先行せんこうしてみられる例れいがあり、早期そうき診断しんだんのためにも前駆症状ぜんくしょうじょうのみがみられる症例しょうれいにおいて抗こうGAD抗体こうたいを積極せっきょく的てきに測定そくていするよう推奨すいしょうした報告ほうこくもある[63]。

剖検ぼうけん報告ほうこくではプルキンエ細胞さいぼうの脱落だつらく、ベルグマングリアの増ぞう生せいが確認かくにんされているが炎症えんしょう細胞さいぼうの浸潤しんじゅんは認みとめられなかった[64]。

抗こうGAD抗体こうたい低てい力ちから価か型がた

2012年ねんに東京とうきょう医大いだいの南里なんりらが報告ほうこくした疾患しっかん単位たんいである[65]。南里なんりらは6症例しょうれいをまとめてその特徴とくちょうを以下いかのようにまとめている。抗こうGAD抗こう体高たいこう力りょく価あたい型がたとの違ちがいとしては、必かならずしも1型がた糖尿とうにょう病びょうが先行せんこうしないこと、小脳しょうのう失調しっちょうの家族かぞく歴れきを示しめすことがあり遺伝いでん性せい脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうが鑑別かんべつになること、抗こうGAD抗体こうたいは血清けっせいで低てい力ちから価か陽性ようせいであり必かならずしも髄ずい腔内で産出さんしゅつされていないこと、治療ちりょう効果こうかは一過いっか性せいであり治療ちりょうを繰くり返かえすうちに反応はんのうが乏とぼしくなること、高力こうりき価あたい型がたよりも進行しんこうが緩徐かんじょであり長期ちょうき刑けい加か齢よわいでも良好りょうこうの反応はんのうを示しめす例れいがあることなどがしられている。6名めい中ちゅう2名めい（33%）で小脳しょうのう失調しっちょうの家族かぞく歴れきがあり遺伝子いでんし検索けんさくでは脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうと診断しんだんできなかった。また甲状腺こうじょうせん自己じこ抗体こうたいが6例れい中ちゅう2例れい（33%）で陽性ようせいであった。

抗こうGAD抗体こうたいの病因びょういん的てきな役割やくわり
編集へんしゅう

抗こうGAD抗体こうたいに関かんしては以下いかの2点てんに関かんして議論ぎろんが知しられている。まず第だい一いちに抗こうGAD抗体こうたいは標的ひょうてき抗原こうげんを機能きのう的てきあるいは器質きしつ的てきに障害しょうがいするのか、すなわち病因びょういんとなりうるかという点てんである。そして第だい二ににどのようなメカニズムによって様々さまざまな神経しんけい疾患しっかん病びょう型がたをとるのかという点てんである。

抗こうGAD抗体こうたいは病因びょういんなのか？

臨床りんしょう観察かんさつでは、抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん神経しんけい疾患しっかんの多おおくが免疫めんえき治療ちりょうに抵抗ていこう性せいを示しめすこと、血清けっせいの抗体こうたい価かも髄ずい液えきの抗体こうたい価かも疾患しっかん重症じゅうしょう度どに関連かんれん性せいがないことが知しられていた。また実験じっけん医学いがく的てきにはGADは細胞さいぼう質しつ蛋白質たんぱくしつであるため、抗体こうたいが抗原こうげんに結合けつごうすることが困難こんなんと考かんがえられたため抗こうGAD抗体こうたいに病因びょういん的てきな役割やくわりがないと予想よそうされていた[66]。しかし三苫みとまらは二に重じゅう染色せんしょくによる免疫めんえき組織そしき化学かがく法ほうを用もちいて、髄ずい液えきの抗体こうたいがプルキンエ細胞さいぼうに投射とうしゃする抑制よくせい性せい神経しんけい細胞さいぼうの終末しゅうまつ部ぶに結合けつごうしていることを明あきらかにし、さらにスライス標本ひょうほんに対たいしてパッチクランプ法ほうを用もちいて抗こうGAD抗体こうたいが抑制よくせい性せい神経しんけい細胞さいぼうの終末しゅうまつ部ぶに作用さようしてGABAの放出ほうしゅつを阻害そがいすることを明あきらかにした[67][36][68]。これらによってpathogenic actionが証明しょうめいされた。さらに2007年ねんにMantoらは患者かんじゃ髄ずい液えきをラットの小脳しょうのう内ないに注入ちゅうにゅうすると、小脳しょうのう刺激しげきによって生しょうじる大脳だいのう運動うんどう野のに対たいする抑制よくせいが阻害そがいされることから抗体こうたいの投与とうよで症状しょうじょうが再現さいげんされpassive transferが証明しょうめいされた。そして抗こうGAD抗原こうげんエピトープはシナプス小しょう胞が開口かいこう放出ほうしゅつする際さいに一過いっか性せいに細胞さいぼう表面ひょうめんに露出ろしゅつするため抗体こうたいと反応はんのうするといった考かんがえ方かた、ラット小脳しょうのう器官きかん培養ばいよう実験じっけんにおいて、免疫めんえきグロブリンがプルキンエ細胞さいぼうに取とり込こまれること、抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせいのstiff-person症候群しょうこうぐん患者かんじゃのIgGがin vitroでGAD酵素こうそ活性かっせいを阻害そがいすることなどからaccessibilityの証明しょうめいもされつつある[69][70]。以上いじょうからaccessibilityの証明しょうめい、pathogenic actionの証明しょうめい、passive transferの証明しょうめいがすべて満みたされ病因びょういんとして確立かくりつしたという意見いけんもある。しかし抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん免疫めんえき性せい疾患しっかんでは細胞さいぼう表面ひょうめん抗原こうげんに対たいする自己じこ抗体こうたいが共存きょうぞんすることがある[71][72][73][74]。細胞さいぼう表面ひょうめん抗原こうげんに対たいする自己じこ抗体こうたいを有ゆうする疾患しっかんでは免疫めんえき治療ちりょうに反応はんのう性せいがよい例れいが多おおく、自己じこ抗体こうたいが病因びょういん的てきな役割やくわりを果はたす可能かのう性せいが高たかい[75][76]。それを踏ふまえて抗こうGAD抗体こうたい関連かんれん疾患しっかんにおいても、抗こうGAD抗体こうたい自身じしんではなく、共存きょうぞんする神経しんけい細胞さいぼう表面ひょうめん抗原こうげんに対たいする自己じこ抗体こうたいが病因びょういん的てきな役割やくわりをはたすのではないかという考かんがえ方かたも出でてきているが、確定かくてい的てきな実験じっけん的てき証拠しょうこはない[77][78][79]。GrausやDalmauらは抗こうGAD抗体こうたいは病原びょうげん抗体こうたいではないと主張しゅちょうしている[21]。

様々さまざまな神経しんけい疾患しっかん病びょう型がたをとるメカニズム

同おなじ抗こうGAD抗体こうたい陽性ようせいであっても糖尿とうにょう病びょう、stiff-person症候群しょうこうぐん、小脳しょうのう運動うんどう失調しっちょう症しょうと症状しょうじょうが異ことなる理由りゆうは抗体こうたいのGADの認識にんしき部位ぶいの違ちがいと考かんがえられている。神経症しんけいしょう状じょうを発症はっしょうする抗体こうたいはGADのC末端まったんを認識にんしきする。stiff-person症候群しょうこうぐんではGADの酵素こうそ活性かっせいを抑制よくせいし、小脳しょうのう失調しっちょう症しょうではGABAの放出ほうしゅつを抑制よくせいする。一方いっぽうで糖尿とうにょう病びょうで認みとめられる抗体こうたいはGADのmiddle portionを認識にんしきする。ポリクローナルに産出さんしゅつされる抗こうGAD抗体こうたいのサブタイプの割合わりあいによって臨床りんしょう症状しょうじょうが異ことなると考かんがえられている[80]。

抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう（橋本はしもと脳症のうしょう）

編集へんしゅう
詳細しょうさいは「橋本はしもと脳症のうしょう」を参照さんしょう

歴史れきし的てきには1966年ねんに英国えいこくのBrainらが橋本はしもと病びょうに伴ともない、意識いしき混濁こんだく、幻覚げんかく、片かた麻痺まひ、失語しつごなど精神せいしん神経症しんけいしょう状じょうを呈ていした48歳さいの男性だんせい患者かんじゃを報告ほうこくしたことにはじまる[81]。この患者かんじゃは甲状腺こうじょうせんホルモンの値ねは正常せいじょうであるにもかかわらず、精神せいしん神経症しんけいしょう状じょうを繰くり返かえし症状しょうじょうの変動へんどうと関連かんれんしてサイロイドテストの異常いじょうや髄ずい腋わき蛋白たんぱくの上昇じょうしょうが認みとめられた。甲状腺こうじょうせん生せい検けんでは橋本はしもと病びょうに特徴とくちょう的てきな病理びょうり所見しょけんが得えられた。甲状腺こうじょうせんホルモンの補充ほじゅうでは症状しょうじょうの改善かいぜんが認みとめられず粘液ねんえき水腫すいしゅ性せい脳症のうしょうとは異ことなる自己じこ免疫めんえき的てきな機き序じょを背景はいけいとした脳症のうしょうの存在そんざいが示唆しさされた。1988年ねんにBehanらが急性きゅうせい散在さんざい性せい脳のう脊髄せきずい炎えん患者かんじゃを免疫めんえき学がく的てきに解析かいせきし、橋本はしもと病びょうに伴ともなう自己じこ免疫めんえき性せい脳症のうしょうの一群いちぐんがあることを改あらためて指摘してきした<。1991年ねんにShawらが抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたい陽性ようせいでステロイド反応はんのう性せい有ゆうする5名めいの脳症のうしょう患者かんじゃを報告ほうこくした[82]。このときはじめて「Hashimoto encephalopathy」という新あたらしい疾患しっかん概念がいねんが提唱ていしょうされた。Shawらの基準きじゅん[82]では精神せいしん神経症しんけいしょう状じょう（脳症のうしょう）の存在そんざい、抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたいの存在そんざい、ステロイドに対たいする反応はんのう性せいという3点てんを強調きょうちょうしている。この診断しんだん基準きじゅんの問題もんだい点てんは甲状腺こうじょうせん自己じこ抗体こうたいの疾患しっかん特異とくい性せいである。抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたいの陽性ようせい率りつは日本人にっぽんじん全体ぜんたいで5\25%に達たっするため診断しんだんの契機けいきになりえても確定かくてい診断しんだんになりえない。しかし抗こうNAE抗体こうたいは橋本はしもと脳症のうしょうの診断しんだん感度かんどは50%で特異とくい度どが91%であり感度かんどに問題もんだいがある。抗こう甲状腺こうじょうせん抗体こうたいが特徴とくちょうの橋本はしもと脳症のうしょうでも小脳しょうのう失調しっちょうを示しめすものが知しられている。福井大学ふくいだいがくの調査ちょうさでは16%が小脳しょうのう失調しっちょう型がたである。Shawらの基準きじゅんを満みたした小脳しょうのう失調しっちょう型がた橋本はしもと脳症のうしょう13例れいの検討けんとう例れいの報告ほうこくがある[83]。抗こうNAE抗体こうたい陽性ようせい例れいは8例れいで陰性いんせい例れいが5例れいであった（陽性ようせい率りつ62%）。62%が慢性まんせい進行しんこう性せいの経過けいかであり、半数はんすうでSPECTで小脳しょうのうの血ち流りゅう低下ていかがあり脊髄せきずい小脳しょうのう変性へんせい症しょうとの類似るいじ点てんが認みとめられた。眼め振ふが17%と乏とぼしく、小脳しょうのう萎縮いしゅくも38%と乏とぼしかった。免疫めんえき学がく的てき治療ちりょうの効果こうかは著ちょ効こうが4例れい、中等ちゅうとう度ど効果こうかが4例れい、軽度けいど効果こうかが5例れいであった。三苫みとまらは抗こうNAE抗体こうたい陽性ようせいの小脳しょうのう失調しっちょう型がた橋本はしもと脳症のうしょうの患者かんじゃの髄ずい腋わきをラットの小脳しょうのうプルキンエ細胞さいぼうに灌流しパッチクランプ法ほうを用もちいてプルキンエ細胞さいぼう伝達でんたつの阻害そがいを明あきらかにした[45]。

抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう（グルテン失調しっちょう症しょう）

編集へんしゅう
詳細しょうさいは「グルテン失調しっちょう症しょう」を参照さんしょう

グリアジンとは小麦粉こむぎこに含ふくまれている蛋白質たんぱくしつであり、グルテニンと結合けつごうしグルテンを形成けいせいしている。グルテンは粘ねばりと弾性だんせいを形成けいせいする成分せいぶんである。グリアジンに対たいする抗体こうたいは小麦こむぎアレルギー、小麦こむぎ依存いぞん性せい運動うんどう誘発ゆうはつアナフィラキシー、セリアック病びょうで認みとめられる。神経しんけい障害しょうがいについては大脳だいのう萎縮いしゅく、認知にんち障害しょうがい、てんかん、末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがい、小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょうなどが報告ほうこくされている。1998年ねんと2003年ねんにHadjivassiliouらは抗こうグリアジン抗体こうたいの出現しゅつげん頻度ひんどを検討けんとうし、正常せいじょう対称たいしょう群ぐんは1200例れい中ちゅう149例れい(12%)、家族かぞく性せい失調しっちょう症しょうでは59例れい中ちゅう8例れい(14%)、MSA-Cでは33例れい中ちゅう5例れい(15%)であったのに対たいして孤こ発はつ性せい運動うんどう失調しっちょう症しょうの群ぐんでは132例れい中ちゅう54例れいの41%と有意ゆういに高たかいことを見出みいだした。これにより抗こうグルアジン抗体こうたい陽性ようせいの小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょう症しょうは1つの疾患しっかん単位たんいと推定すいていし、これをグルテン失調しっちょう症しょう（またはグルテン運動うんどう失調しっちょう）と名なづけた[84][85]。 グルテン運動うんどう失調しっちょうの臨床りんしょう像ぞうは男女だんじょ比ひに有意ゆうい差さはなく、慢性まんせい甲状腺こうじょうせん炎えんを合併がっぺいしていることもある。また1型がた糖尿とうにょう病びょうの合併がっぺい例れいの報告ほうこくもある。小脳しょうのう症状しょうじょうを発症はっしょうした年齢ねんれいは平均へいきん値ちで48歳さいであり24%に吸収きゅうしゅう不良ふりょうを合併がっぺいしていた。ほぼ全ぜん例れいで歩行ほこう失調しっちょうを示しめし、眼球がんきゅう運動うんどう障害しょうがいや眼め振ふも84%で頻度ひんどが高たかい、末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがい（軸じく索さくニューロパチー）の合併がっぺいも45%にみられる。頭部とうぶMRIでは軽度けいどの小脳しょうのう萎縮いしゅくを示しめすことが多おおく、抗こうグリアジン抗体こうたい（IgGまたはIgA）陽性ようせいであることで診断しんだんされる。治療ちりょうは無むグルテン食しょくが行おこなわれ、多おおくの症例しょうれいである程度ていど運動うんどう失調しっちょうは改善かいぜんし、長期ちょうき的てきにも効果こうかが持続じぞくする[59]。無効むこう例れいには免疫めんえきグロブリン療法りょうほうが行おこなわれ有効ゆうこう例れいもある。日本にっぽんではセリアック病びょうの頻度ひんどが少すくなくグルテン運動うんどう失調しっちょう症しょうは注目ちゅうもくされていなかった。しかし京都きょうと大学だいがくの猪原いのはららは多た系統けいとう萎縮いしゅく症しょうを除外じょがいした14例れいの原因げんいん不明ふめいの小脳しょうのう性せい運動うんどう失調しっちょう症しょうについて抗こうグリアジン抗体こうたい検査けんさを行おこない5例れい（36%）で陽性ようせい、正常せいじょうコントロール群ぐんでは2%の陽性ようせいであったと報告ほうこくした[86]。このことからも抗こうグリアジン抗体こうたい陽性ようせい小脳しょうのう失調しっちょう症しょうは稀まれな疾患しっかんではない可能かのう性せいもある[87]。日本にっぽんでは抗こうグリアジンIgA抗体こうたい陽性ようせい例れいが多おおい。

HLA-DQ2とHLA-DQ8と強つよく関連かんれんしている。日本にっぽんではHLA-DQ2を保有ほゆうする人ひとは1%のみであり欧米おうべいとは遺伝いでん的てきな背景はいけいが異ことなる。南里なんりらは日本にっぽんのグルテン失調しっちょう症しょうの治療ちりょう効果こうかと剖検ぼうけん例れいに関かんして報告ほうこくしている[88]。58名めいの特発とくはつ性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう患者かんじゃのうち14人にん（24%）で抗こうグリアジン抗体こうたいまたは脱だつアミド化か抗こうグリアジン抗体こうたいが陽性ようせいであった。免疫めんえき療法りょうほうは12例れい中ちゅう7例れいで有効ゆうこうであった。

プルキンエ細胞さいぼうや顆粒かりゅう細胞さいぼうとグルテンペプチドの抗原こうげん性せいエピトープでは、抗体こうたいの交差こうさ反応はんのうがあることが知しられている。抗こうグリアジン抗体こうたいはプルキンエ細胞さいぼうと反応はんのうする[89]。病理びょうり報告ほうこく[89]では小脳しょうのう皮質ひしつ全域ぜんいきにPatchyなプルキンエ細胞さいぼうの消失しょうしつ、Tリンパ球だまの広範こうはんな浸潤しんじゅんが認みとめられる。小脳しょうのう白しろ質しつや脊髄せきずいの後のち索さくにおもにTリンパ球だま、少数しょうすうのBリンパ球だまやマクロファージなどの炎症えんしょう細胞さいぼう浸潤しんじゅんであるperivascular cuffingが認みとめられた。また、小脳しょうのう、脳幹のうかんに抗こうTG6抗体こうたいIgAが沈着ちんちゃくしていた。

多発たはつ性せい硬化こうか症しょう

編集へんしゅう

多発たはつ性せい硬化こうか症しょうの約やく11〜33%に小脳しょうのう失調しっちょうが認みとめられる。小脳しょうのう皮質ひしつの脱だつ髄ずい、プルキンエ細胞さいぼうの脱落だつらくは進行しんこう期きの多発たはつ性せい硬化こうか症しょうで認みとめられる[90]。上うえ小脳しょうのう脚あしや中小ちゅうしょう脳のう脚あし、脳幹のうかんや小脳しょうのう白しろ質しつの障害しょうがいを伴ともなう。

シェーグレン症候群しょうこうぐん

編集へんしゅう

シェーグレン症候群しょうこうぐんに小脳しょうのう失調しっちょうを示しめす例れいがある。シェーグレン症候群しょうこうぐんではいくつかの神経しんけい組織そしきに対たいする自己じこ抗体こうたいが報告ほうこくされており、プルキンエ細胞さいぼうと反応はんのうする抗体こうたいが含ふくまれていると考かんがえられる[91]。

CNSループス

編集へんしゅう

全身ぜんしん性せいエリテマトーデス患者かんじゃで小脳しょうのう失調しっちょうを示しめす例れいは稀まれである。

HLA-B51関連かんれん小脳しょうのう萎縮いしゅく症しょう（神経しんけいベーチェット病びょう）

編集へんしゅう

慢性まんせい進行しんこう型がた神経しんけいベーチェット病びょうでは小脳しょうのう失調しっちょうを示しめす例れいがある。HLA－B51陽性ようせい、粘膜ねんまく皮膚ひふ眼め症状しょうじょうは神経しんけいベーチェット病びょうによる小脳しょうのう失調しっちょうの可能かのう性せいを疑うたがう。

出典しゅってん・脚注きゃくちゅう

編集へんしゅう
[脚注きゃくちゅうの使つかい方かた]
  1. ^ Lancet Neurol. 2010 9 94-104. PMID 20083040
  2. ^ Charcot JM Séance du 14 mars. Comp Rend Soc Biol (Paris) 20 13-14, 1868
  3. ^ Brouwer V Beitrag zur Kenntnis der chronishen diffusen Kleinhirnerkrankungen. Neurol Cbl 38 674-682, 1919
  4. ^ Ann Neurol. 1983 Dec;14(6):609-13. PMID 6360029
  5. ^ Lancet. 1998 Nov 14;352(9140):1582-5. PMID 9843103
  6. ^ Arch Neurol. 2001 Feb;58(2):225-30. PMID 11176960
  7. ^ Handb Clin Neurol. 2012;103:189-99. PMID 21827889
  8. ^ a b c d Cerebellum. 2016 Apr;15(2):213-32. PMID 25823827
  9. ^ a b c Cerebellum Ataxias. 2015 Nov 10;2:14. PMID 26561527
  10. ^ a b Cerebellum Ataxias. 2017 Sep 21;4:16. PMID 28944066
  11. ^ a b c d e Curr Neuropharmacol. 2019;17(1):33-58. PMID 30221603
  12. ^ a b CNS Neurol Disord Drug Targets. 2019;18(6):423-431. PMID 29268693
  13. ^ a b c d J Mov Disord. 2021 Jan;14(1):10-28. PMID 33423437
  14. ^ Int J Mol Sci. 2020 Jul 13;21(14):4936. PMID 32668612
  15. ^ Mov Disord. 2008 Jul 30;23(10):1370-7.　PMID 18546342
  16. ^ Cerebellum. 2020 Aug;19(4):605-610. PMID 32328884
  17. ^ Cerebellum. 2020 Aug;19(4):605-610. PMID 32328884
  18. ^ Cerebellum. 2020 Oct;19(5):680-684. PMID 32524518
  19. ^ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Apr;88(4):301-309. PMID 27965395
  20. ^ J Mov Disord. 2021 Jan;14(1):10-28. PMID 。33423437
  21. ^ a b c Nat Rev Neurol. 2020 Jul;16(7):353-365. PMID 32457440
  22. ^ J Clin Invest. 2003 Mar;111(6):797-9. PMID 12639983
  23. ^ Cerebellum. 2020 Feb;19(1):131-153. PMID 31879843
  24. ^ Cerebellum. 2018 Aug;17(4):387-391. PMID 29460203
  25. ^ Neuropathol Appl Neurobiol. 1997 Dec;23(6):468-74. PMID 9460712
  26. ^ Lancet Neurol. 2008 Apr;7(4):327-40. PMID 18339348
  27. ^ Clin Neurol Neurosurg. 1995 Feb;97(1):101-5. PMID 7788964
  28. ^ Ann Neurol. 1999 Feb;45(2):162-7. PMID 9989617
  29. ^ J Neuroimmunol. 2002 Jan;122(1-2):100-5. PMID 11777548
  30. ^ Clin Dev Immunol. 2013;2013:630602. PMID 24575143
  31. ^ a b Autoimmun Rev. 2016 May;15(5):477-83. PMID 26827909
  32. ^ Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Mar 15;89(6):2115-9. PMID 1549570
  33. ^ Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 9;94(25):14060-5. PMID 9391152
  34. ^ J Neurochem. 1993 Feb;60(2):395-407. PMID 8419527
  35. ^ a b J Immunol Res. 2017;2017:2913297. PMID 28386570
  36. ^ a b Ann Neurol. 1999 Aug;46(2):263-7. PMID 10443895
  37. ^ a b c d e Front Behav Neurosci. 2015 Mar 27;9:78. PMID 25870548
  38. ^ Ann Neurol. 2007 Jun;61(6):544-51. PMID 17600364
  39. ^ J Neurol Sci. 2008 Aug 15;271(1-2):186-90. PMID 18534624
  40. ^ J Neurol Sci. 2003 Apr 15;208(1-2):51-6. PMID 12639725
  41. ^ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Feb;78(2):190-2. PMID 17119008
  42. ^ a b Nat Neurosci. 2003 Aug;6(8):869-76. PMID 12833050
  43. ^ N Engl J Med. 2000 Jan 6;342(1):21-7. PMID 10620645
  44. ^ Ann Neurol. 2003 Mar;53(3):325-36. PMID 12601700
  45. ^ a b Neurology and Clinical Neuroscience.2014 2 104-108
  46. ^ Ann Neurol. 1994 Jun;35(6):673-9.　PMID 8210223
  47. ^ Mov Disord. 2008 23 1370-137. PMID 18546342
  48. ^ Mov Disord. 2008 Jul 30;23(10):1370-7. PMID 18546342
  49. ^ J Neurol. 2012 May;259(5):851-4. PMID 21984193
  50. ^ Intern Med. 2016;55(5):449-54. PMID 26935362
  51. ^ Intern Med. 2009;48(10):783-90. PMID 19443972
  52. ^ Intern Med. 2022;61(18):2793-2796. PMID 36104177
  53. ^ Neuron. 1991 7 91-100. PMID 2069816
  54. ^ a b Brain. 2008 131 2553-2563. PMID 18687732
  55. ^ Arch Neurol. 1995 52 462-468. PMID 7733840
  56. ^ a b Arch Neurol. 2001 58 225-230. PMID 11176960
  57. ^ Rev Neurol. 164 427-433. PMID 18555874
  58. ^ Arq Neuropsiquiatr. 2011 69 993. PMID 22297896
  59. ^ a b Cerebellum Ataxias. 2015 2 14 PMID 26561527
  60. ^ JAMA Neurol. 2014 71 1009-1016. PMID 24934144
  61. ^ Neurology. 2006 67 1068-70. PMID 17000981
  62. ^ Neurology. 1997 49 1026-30. PMID 9339684
  63. ^ JAMA Neurol. 2014 Aug;71(8):1009-16. PMID 24934144
  64. ^ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Feb;78(2):190-2. PMID 17119008
  65. ^ Cerebellum. 2013 12 171-175. PMID 22923147
  66. ^ N Engl J Med. 1988 Apr 21;318(16):1012-20. PMID 3281011
  67. ^ J Neurol Sci. 2000 Apr 1;175(1):40-4. PMID 10785255
  68. ^ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001 Mar;70(3):386-9. PMID 11181864
  69. ^ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):840-8. PMID 25511790
  70. ^ Cerebellum. 2016 Apr;15(2):213-32. PMID 25823827
  71. ^ JAMA Neurol. 2015 Aug;72(8):874-81. PMID 26099072
  72. ^ Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):276-86. PMID 24462240
  73. ^ Curr Opin Neurol. 2014 Jun;27(3):361-8. PMID 24792345
  74. ^ Semin Neurol. 2015 Jun;35(3):259-68. PMID 26060905
  75. ^ Curr Treat Options Neurol. 2013 Apr;15(2):150-68. PMID 23436113
  76. ^ Brain. 2015 Jan;138(Pt 1):94-109. PMID 25392198
  77. ^ JAMA Neurol. 2013 Sep 1;70(9):1140-9. PMID 23877118
  78. ^ PLoS One. 2015 Mar 16;10(3):e0121364. PMID 25774787
  79. ^ J Neuroimmunol. 2015 Apr 15;281:73-7. PMID 25867471
  80. ^ Orphanet J Rare Dis. 2011 Feb 4;6:3. PMID 21294897
  81. ^ Lancet.1966 2 512-514. PMID 4161638
  82. ^ a b Neurology.1991 41 28-33. PMID 1992366
  83. ^ Eur Neurol.2013 69 14-20. PMID 23128836
  84. ^ Lancet. 1998 352 1582-1585. PMID 9843103
  85. ^ Brain. 2003 126 685-691. PMID 12566288
  86. ^ Intern Med. 2006 45 135-140. PMID 16508226
  87. ^ Cerebellum. 2014 13 623-627. PMID 24997752
  88. ^ Cerebellum. 2014 Oct;13(5):623-7. PMID 24997752
  89. ^ a b Cerebellum. 2016 Apr;15(2):213-32. PMID 25823827
  90. ^ Cerebellum. 2015 Jun;14(3):364-74. PMID 25578034
  91. ^ J Neurol Sci. 2002 May 15;197(1-2):79-84. PMID 11997071

参考さんこう文献ぶんけん

編集へんしゅう
  • BRAIN AND NERVE - 神経しんけい研究けんきゅうの進歩しんぽ 2013年ねん 04月がつ増大ぞうだい号ごう Antibody Update
  • 脳神経のうしんけい内科ないか　科学評論社かがくひょうろんしゃ 2020 VOL.93 No.1
  • 自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう 東ひがし医大いだい誌し 2013 71 115-121
  • 小脳しょうのうと運動うんどう失調しっちょう 小脳しょうのうはなにをしているのか ISBN 9784521734422
  • 医学いがくのあゆみ 小脳しょうのうの最新さいしん知見ちけん vol.255 no.10 ASIN B018INS0XO
  • 医学いがくのあゆみ 免疫めんえき性せい神経しんけい疾患しっかん vol.255 no.5 ASIN B016V3ITOI
  • 南里なんり和紀かずのり、「自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう」『東京醫科大學とうきょういかだいがく雜誌ざっし』 71(2), 115-121, 2013-04-30,NAID 10031182941

外部がいぶリンク

編集へんしゅう
「https://ja.wikipedia.org/w/index.php?title=自己じこ免疫めんえき性せい小脳しょうのう失調しっちょう症しょう&oldid=100539078」から取得しゅとく