プロドラッグ

プロドラッグ（英えい: Prodrug）とは、投与とうよされると生体せいたいによる代謝たいしゃ作用さようを受うけて活性かっせい代謝たいしゃ物ぶつへと変化へんかし、薬効やっこうを示しめす医薬品いやくひんである。

目的もくてき

1. 作用さようの持続じぞく化か
2. 脂あぶら溶性ようせい増大ぞうだい
3. 副作用ふくさよう・毒性どくせいの軽減けいげん
4. 安定あんてい化か
5. 味あじ・においの改善かいぜん
6. 経口けいこう投与とうよにおけるバイオアベイラビリティ（特とくに消化しょうか管かんからの吸収きゅうしゅうし易やすさ）の改善かいぜん

1、2、4、6は、吸収きゅうしゅう、分布ぶんぷ、代謝たいしゃ、排泄はいせつに関かんする物性ぶっせい、いわゆるADMEの最適さいてき化かにより達成たっせいされることが多おおい。3.の例れいは、多おおくのがんに対たいする化学かがく療法りょうほう薬くすりにおいて見みられ、プロドラッグ戦略せんりゃくにより意図いとした標的ひょうてきへの薬物やくぶつの選択せんたく性せいを向上こうじょうさせる（ターゲティング）。

低てい酸素さんそ状態じょうたいのがん細胞さいぼうを標的ひょうてきにする医薬品いやくひんは、還元かんげん活性かっせい化かを行おこなう。すなわち、低てい酸素さんそ状態じょうたいの細胞さいぼう内ないに存在そんざいする多量たりょうの還元かんげん酵素こうそを利用りようし、プロドラッグを細胞さいぼう毒性どくせい型かたへと変換へんかんする。活性かっせい化か前まえの形態けいたいがより低ひくい細胞さいぼう毒性どくせいを示しめすならば、健康けんこうな正常せいじょう細胞さいぼうを傷きずつける可能かのう性せいを著いちじるしく軽減けいげんさせ、結果けっかとして副作用ふくさようを軽かるくすることができる。

医薬品いやくひん設計せっけいにおける位置いちづけ

合理ごうり的てき医薬品いやくひん設計せっけいにおいては、新規しんき化学かがく物質ぶっしつの構造こうぞうを操作そうさしながらバイオアベイラビリティを改善かいぜんしてゆくが、そのためには、体内たいないでの主おもな代謝たいしゃ経路けいろや、吸収きゅうしゅう改善かいぜんための化学かがく的てき特性とくせいを知しることが重要じゅうようである。しかし、意図いとせずプロドラッグが用もちいられることもある。特とくに偶然ぐうぜんの発見はっけんにより開発かいはつされた医薬品いやくひんの場合ばあいは、当初とうしょ活性かっせいを示しめすと思おもわれていた化合かごう物ぶつが、詳細しょうさいな代謝たいしゃ研究けんきゅうの後のちにプロドラッグであったと判明はんめいすることがある。

化学かがく構造こうぞうの変換へんかん

薬物やくぶつのプロドラッグへの変換へんかんには様々さまざまな置換ちかん基もとによる化学かがく修飾しゅうしょくが成なされるが、カルボキシ基もとやヒドロキシ基もとを持もつ化合かごう物ぶつをエステル化かし、脂あぶら溶性ようせいを高たかめて吸収きゅうしゅう性せいを改善かいぜんするなどの例れいが最もっとも多おおい。エステル結合けつごうは肝臓かんぞうなどに存在そんざいするエステラーゼの作用さようによって容易よういに切断せつだんされ、活性かっせい本体ほんたいとなる。

モルヒネの2つのヒドロキシ基もとをアセチル化かし、大脳だいのうへの移行いこう性せいを高たかめたヘロインが、典型てんけい例れいとして挙あげられる。

プロドラッグ化かは、あくまで薬物やくぶつの化学かがく構造こうぞうの変換へんかんによるものであって、投与とうよ方法ほうほうの変更へんこう（たとえば、錠剤じょうざいから注射ちゅうしゃ剤ざいへ）は含ふくまれない。

分類ぶんるい

プロドラッグは、どこで最終さいしゅう的てきな活性かっせいな薬物やくぶつ形態けいたいに変換へんかんされるかに基もとづいて、2つのタイプに分類ぶんるいできる。タイプ１は細胞さいぼう内ないで変換へんかんが行おこなわれるもの（例れい：抗菌こうきん性せいヌクレオシド類るい、高こうコレステロール血ち症しょう剤ざいのスタチン類るい、化学かがく療法りょうほうに用もちいる抗体こうたい依存いぞん型がた／遺伝子いでんし依存いぞん型がた酵素こうそプロドラッグ[ADEP/GDEP]）、タイプ2は細胞さいぼう外がい、特とくに消化しょうか物ぶつ中ちゅう、もしくは体からだ循環じゅんかん中ちゅうに変換へんかんされるもの（例れい：エトポシド、バルガンシクロビル、ホスアンプレナビル）である。それぞれのタイプは更さらにサブタイプA、Bに分わけられる。タイプ1Aと1Bは、活性かっせい形態けいたいへの変換へんかんが行おこなわれる場所ばしょが薬物やくぶつの作用さようの場所ばしょであるかどうかにより決きめられる。タイプ2Aと2Bは変換へんかんの場ばが、消化しょうか物ぶつ中ちゅうか体からだ循環じゅんかん中ちゅうかにより分類ぶんるいされる 。

タイプ	変換へんかんの場ば	サブタイプ	変換へんかんが行おこなわれる組織そしき	例れい
タイプ1	細胞さいぼう内ない	タイプ1A	治療ちりょう目的もくてきの組織そしき／細胞さいぼう	ジドブジン、 フルオロウラシル
タイプ1	細胞さいぼう内ない	タイプ1B	代謝たいしゃ組織そしき（肝臓かんぞう／肺はいなど）	カプトプリル、 シクロフォスファミド
タイプ2	細胞さいぼう外がい	タイプ2A	消化しょうか物ぶつ	スルファサラジン（サラゾスルガピリジン）、酸化さんかロペラミド
タイプ2	細胞さいぼう外がい	タイプ2B	体からだ循環じゅんかん	フォスフェニトイン、 バンブテロール

治療ちりょう標的ひょうてきと変換へんかんの場ばが同おなじ場合ばあい（例れい：HMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがい剤ざい）、1つのプロドラッグがタイプ1Aとタイプ1Bの両方りょうほうに属ぞくすることもありうる。

プロドラッグの例れい

プロドラッグ → 活性かっせい代謝たいしゃ物ぶつの順じゅんで記述きじゅつ。

• 加水かすい分解ぶんかいされるもの
  • オセルタミビル（タミフル） → オセルタミビルカルボキシレート（エチルエステルの加水かすい分解ぶんかいと脱だつリン酸さん）
  • エナラプリル → エナラプリラート（エステル加水かすい分解ぶんかい酵素こうそ）
  • バラシクロビル → アシクロビル（エステル加水かすい分解ぶんかい酵素こうそ）
  • ホスアンプレナビル → アンプレナビル
  • シロシビン → シロシン
  • ヘロイン → モルヒネ（エステル加水かすい分解ぶんかい酵素こうそ）
  • クロラムフェニコールコハク酸さんエステル → クロラムフェニコール（純粋じゅんすいなクロラムフェニコールが水みずに溶解ようかいしないため、静脈じょうみゃく内ないプロドラッグとして用もちいられる。）
  • ジピベフリン → アドレナリン（緑内障りょくないしょう薬くすりとして局所きょくしょ投与とうよ）
  • リスデキサンフェタミン → デキストロアンフェタミン（アンフェタミンのD型かた異性いせい体たい）（ペプチド結合けつごう加水かすい分解ぶんかい）
• DOPA脱だつ炭酸たんさん酵素こうそによる変換へんかん
  • レボドパ → ドパミン
• P450による代謝たいしゃ
  • コデイン → モルヒネ（CYP2D6、脱だつメチル化か）
  • プリミドン → フェノバルビタール（主しゅ生成せいせい物ぶつ）、フェニルエチルマロンアミド（副ふく生成せいせい物ぶつ）
  • リスペリドン → パリペリドン (CYP2D6、水酸化すいさんか）
• 日本にっぽんで未み承認しょうにんのもの
  • モルシドミン → SIN-1 → 一酸化いっさんか窒素ちっそ

出典しゅってん

• プロドラッグ 日本にっぽん薬やく学会がっかい
• 今井いまい輝子てるこ、プロドラッグとアンテドラッグ/ソフトドラッグの加水かすい分解ぶんかいに関与かんよするエステラーゼ Drug Delivery System., Vol.30 (2015) No.5 プロドラッグ・アンテドラッグによるDDS創そう薬やく p.422-432, doi:10.2745/dds.30.422

外部がいぶリンク

• 池田いけだ敏彦としひこ、[OPINION]プロドラッグ今昔こんじゃく Drug Delivery System., Vol.30 (2015) No.5 プロドラッグ・アンテドラッグによるDDS創そう薬やく p.420, doi:10.2745/dds.30.420
• 水間みずま俊しゅん、腸管ちょうかんにおける代謝たいしゃ 日本にっぽん薬理やくり学がく雑誌ざっし Vol.134 (2009) No.3 P.142-14, doi:10.1254/fpj.134.142