スタチン

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スタチン (statin)、またはHMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいやくは、HMG-CoA還元かんげん酵素こうそはたらきを阻害そがいすることによって、血液けつえきなかコレステロール低下ていかさせる薬物やくぶつ総称そうしょうである。

1973ねん日本にっぽん遠藤えんどうあきららによって最初さいしょのスタチンであるメバスタチン発見はっけんされて以来いらい様々さまざま種類しゅるいのスタチンが開発かいはつされ、こうコレステロールしょう治療ちりょうやくとして世界せかい各国かっこく使用しようされている。近年きんねんだい規模きぼ臨床りんしょう試験しけんにより、スタチンはこうあぶらしょう患者かんじゃでの心筋梗塞しんきんこうそくのう血管けっかん障害しょうがい発症はっしょうリスクを低下ていかさせる効果こうかがあることがあきらかにされている。

歴史れきし[編集へんしゅう]

発見はっけん[編集へんしゅう]

遠藤えんどうらによって最初さいしょ発見はっけんされたメバスタチン構造こうぞうしき

1971ねん昭和しょうわ46ねん)、三共さんきょうげんだいいち三共さんきょう)の発酵はっこう研究所けんきゅうじょ所属しょぞくしていた遠藤えんどうあきらのグループは、HMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいする物質ぶっしつ研究けんきゅう開始かいしした。HMG-CoA還元かんげん酵素こうそメバロンさん合成ごうせい必要ひつよう酵素こうそであり、メバロンさん菌類きんるい細胞さいぼうまく細胞さいぼう骨格こっかく構成こうせい成分せいぶん重要じゅうよう素材そざいであることから、自己じこ防衛ぼうえい手段しゅだんとしてこの酵素こうそ阻害そがいする物質ぶっしつ微生物びせいぶつ存在そんざいするのではないかとかれらはかんがえたのである[1]

1973ねん、6,000しゅおよ微生物びせいぶつ検索けんさくした結果けっか遠藤えんどうらはアオカビ一種いっしゅ (Penicillium citrinum) から最初さいしょのHMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいやくであるメバスタチンを発見はっけんした[2]かれらはメバスタチンの構造こうぞうやHMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいするメカニズムについて解析かいせきするとともに、実際じっさいちゅうのコレステロール低下ていかさせることができるかどうか、動物どうぶつ実験じっけんによる検討けんとうおこなった。ラットマウスなどかじるいでは再現さいげんせいのあるデータをられなかったものの、ニワトリイヌ、そしてより人間にんげんちかサルではちゅうコレステロールは20-50%程度ていど低下ていかし、メバスタチンの効果こうか実証じっしょうすることに成功せいこうした[3][4]

製品せいひん[編集へんしゅう]

ロバスタチンは世界せかいはじめて製品せいひんされたスタチンである。

ヒトの脂質ししつ異常いじょうしょう患者かんじゃ健康けんこうなボランティアを対象たいしょうにした小規模しょうきぼ試験しけんにおいてもメバスタチンの有効ゆうこうせいしめされ、1979ねん日本にっぽん国内こくないでの臨床りんしょう試験しけん開始かいしされた。しかし、長期ちょうきだか濃度のうど投与とうよ実験じっけんおこなっていたイヌで副作用ふくさよう発生はっせいしたことをけ、臨床りんしょう試験しけんは1ねんあまりで中止ちゅうしとなった[1]

一方いっぽう、メバスタチンの効果こうか関心かんしんせていたアメリカ大手おおて製薬せいやく企業きぎょうメルク (MSD) は、遠藤えんどうからサンプルやデータの提供ていきょうけながら独自どくじ研究けんきゅう開発かいはつすすめた結果けっかコウジカビ一種いっしゅ (Aspergillus terreus) からあらたなスタチンであるロバスタチンを分離ぶんりすることに成功せいこうした[1]

その臨床りんしょう試験しけんで、ロバスタチンは安全あんぜんせい比較的ひかくてきたかく、メバスタチンとどう程度ていどのコレステロール低下ていか作用さようつことがしめされた[5]1987ねんアメリカ食品しょくひん医薬品いやくひんきょく (FDA) から医薬品いやくひんとしての認可にんかけ、ロバスタチンは製品せいひんされた最初さいしょのスタチンとなった[6]

こうコレステロールしょうは(こころ血管けっかん障害しょうがいのう血管けっかん障害しょうがいみちびく)動脈どうみゃく硬化こうかしょう主要しゅようなリスク要因よういんひとつとかんがえられている[7]。スタチンの発見はっけんは、こうコレステロールしょう関連かんれん疾患しっかん予防よぼう、および基礎きそ研究けんきゅう多大ただい進歩しんぽをもたらした。遠藤えんどう共同きょうどう研究けんきゅうおこない、コレステロールの代謝たいしゃ作用さようじょ解明かいめいしたアメリカのマイケル・ブラウンジョーゼフ・ゴールドスタインの2めいに、1985ねんノーベル生理学せいりがく医学いがくしょうおくられている。

遠藤えんどうもまた「スタチンの発見はっけん開発かいはつ」における一連いちれん業績ぎょうせきにより、2006ねん日本にっぽん国際こくさいしょう、さらに2008ねんには「アメリカのノーベル医学いがく生理学せいりがくしょう」ともわれるラスカーしょう臨床りんしょう医学いがく研究けんきゅう部門ぶもん)を受賞じゅしょうした[8]日本にっぽんでは、東海大学とうかいだいがく内科ないか助教授じょきょうじゅ当時とうじ中谷なかたにのりあきら京都きょうと大学だいがく老年ろうねん教授きょうじゅ当時とうじきたとおる金沢大学かなざわだいがく内科ないか助教授じょきょうじゅ当時とうじ馬渕まぶちひろしらにより、1989ねんにプラバスタチン(商品しょうひんめいメバロチン)が製品せいひんされた。

後発こうはつひん[編集へんしゅう]

アトルバスタチンの基本きほん特許とっきょ満了まんりょうともない、日本にっぽんでは2011ねん平成へいせい23ねん)11月に後発こうはつ医薬品いやくひん発売はつばいされたものの、先発せんぱつ医薬品いやくひん企業きぎょう保有ほゆうする結晶けっしょうがた特許とっきょ回避かいひ困難こんなんであり、大型おおがた製品せいひんであるにもかかわらず、5しゃ(うち2しゃ同一どういつのもの)のみであった。

作用さようじょ[編集へんしゅう]

コレステロールせい合成ごうせいながれ(英語えいごばん)。スタチンはりつそく段階だんかいである上流じょうりゅうのHMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいする。

体内たいない吸収きゅうしゅうされたスタチンは、おも肝臓かんぞう分布ぶんぷする。スタチンはメバロンさん経路けいろりつそく酵素こうそであるHMG-CoA還元かんげん酵素こうそはたらきを阻害そがいすることで、肝臓かんぞうでのコレステロールせい合成ごうせい低下ていかさせる。その結果けっか、コレステロール恒常こうじょうせい維持いじのため肝臓かんぞうでのLDL受容じゅようたい発現はつげん上昇じょうしょうし、血液けつえきから肝臓かんぞうへのLDLコレステロールのみが促進そくしんされる[9]。LDLは一般いっぱんに「悪玉あくだまコレステロール」とばれ、血管けっかんかべにアテロームを形成けいせいして動脈どうみゃく硬化こうかしょう原因げんいんとなる。コレステロールせい合成ごうせい抑制よくせい持続じぞくすることにより、血液けつえきちゅうへのVLDLおもにコレステロールとトリグリセリドからなるリポ蛋白たんぱく分泌ぶんぴつ低下ていかするため、血漿けっしょうトリグリセリド低下ていかする。

有効ゆうこうせい[編集へんしゅう]

スタチンは冠動脈かんどうみゃく疾患しっかんのリスクを25%から40%あるいはそれ以上いじょう低下ていかさせるが、冠動脈かんどうみゃく疾患しっかんのリスクの85%は食事しょくじ要因よういんである[10]。しかし、糖尿とうにょうびょう患者かんじゃにはしん疾患しっかん予防よぼう効果こうかみとめられず[11]、さらに新規しんき糖尿とうにょうびょう患者かんじゃ増加ぞうかするとの報告ほうこくがある[12]

75さい以上いじょうではスタチンの有効ゆうこうせい安全あんぜんせいかんがみるといち予防よぼうでは処方しょほうすべきでない[13]

副作用ふくさよう[編集へんしゅう]

スタチンの投与とうよによってみられる副作用ふくさようには、頭痛ずつう眠気ねむけ不眠症ふみんしょう筋肉きんにくつう[14]腹痛はらいた発疹はっしん倦怠けんたいかんなどのほかに、じゅうあつしなものとしてよこもんすじ融解ゆうかいしょう末梢まっしょう神経しんけい障害しょうがいミオパシーかん機能きのう障害しょうがい血小板けっしょうばん減少げんしょう心不全しんふぜん発症はっしょう動脈どうみゃく硬化こうかしょうなどがある。このうちよこもんすじ融解ゆうかいしょう急激きゅうげきじん障害しょうがいともなうことがあるため、投与とうよにはクレアチンキナーゼミオグロビンなどすじげん酵素こうそ動態どうたい注意ちゅういはら必要ひつようがある。アルコール中毒ちゅうどくしゃ肝臓かんぞう障害しょうがいしゃおよび既往きおうれきのあるもの甲状腺こうじょうせん機能きのう低下ていかしょう患者かんじゃこうリスクぐんとなる[15]

こう用量ようりょうのスタチンを処方しょほうした場合ばあい急性きゅうせいじん障害しょうがいによる入院にゅういんりつ上昇じょうしょうするとの報告ほうこくがある[16]

相互そうご作用さよう[編集へんしゅう]

  • 脂質ししつ降下こうかやくの1しゅであるフィブラートけい薬剤やくざいとスタチンを併用へいようすると、よこもんすじ融解ゆうかいしょう発生はっせいリスクがたかまることがられており、これら2ざい併用へいようは、2018ねんまで禁忌きんきになっていた。2001ねんにはセリバスタチンとゲムフィブロジル製剤せいざい併用へいようした症例しょうれいで、こう頻度ひんどよこもんすじ融解ゆうかいしょう発生はっせいすることが報告ほうこくされ、セリバスタチン製剤せいざい自主じしゅ回収かいしゅうおこなわれた[17]
  • スタチンは、ビタミンK2なま合成ごうせいかかわっている酵素こうそ (UBIAD1英語えいごばん) を阻害そがいするとの報告ほうこくがある[18]
  • 2018ねん10がつ16にち厚生こうせい労働省ろうどうしょう医薬いやく生活せいかつ衛生局えいせいきょく医薬いやく安全あんぜん対策たいさく課長かちょうめいで[原則げんそく禁忌きんき]のこうの「じん機能きのうかんする臨床りんしょう検査けんさ異常いじょうみとめられる患者かんじゃに、ほんざいHMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいやく併用へいようする場合ばあいには、治療ちりょうじょうやむをないと判断はんだんされる場合ばあいにのみ併用へいようすること。」を削除さくじょし、[重要じゅうよう基本きほんてき注意ちゅうい]のこうに「じん機能きのうかんする臨床りんしょう検査けんさ異常いじょうみとめられる患者かんじゃに、ほんざいHMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいやく併用へいようする場合ばあいには、治療ちりょうじょうやむをないと判断はんだんされる場合ばあいにのみ併用へいようすること。急激きゅうげきじん機能きのう悪化あっかともなよこもんすじ融解ゆうかいしょうがあらわれやすい。やむを併用へいようする場合ばあいには、ほんざい少量しょうりょうから投与とうよ開始かいしするとともに、定期ていきてきじん機能きのう検査けんさとう実施じっしし、自覚じかく症状しょうじょう筋肉きんにくつう脱力だつりょくかん)の発現はつげん、CK (CPK) 上昇じょうしょうちゅうおよ尿にょうちゅうミオグロビン上昇じょうしょうならびに血清けっせいクレアチニン上昇じょうしょうとうじん機能きのう悪化あっかみとめた場合ばあいただちに投与とうよ中止ちゅうしすること。」を追記ついきし、[相互そうご作用さよう]の「原則げんそく併用へいよう禁忌きんき」のこうの「HMG-CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいやく(プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウムとう)」が削除さくじょされた[19]

適応症てきおうしょう[編集へんしゅう]

一覧いちらん[編集へんしゅう]

メバスタチン(製品せいひんされず)の発見はっけん以降いこう、8種類しゅるいのスタチンが日本にっぽんおよび海外かいがい製薬せいやく会社かいしゃから医薬品いやくひんとして販売はんばいされている。

一般いっぱんめい 構造こうぞう 商品しょうひんめい 製薬せいやく会社かいしゃ 備考びこう
ロスバスタチン (rosuvastatin)
クレストール (Crestor) 塩野義製薬しおのぎせいやくアストラゼネカ
ピタバスタチン (pitavastatin)
リバロ (Livalo) 興和こうわそうやく
アトルバスタチン (atorvastatin)
リピトール (Lipitor) ファイザーアステラス製薬せいやく
セリバスタチン (cerivastatin)
バイコール (Baycol)/セルタ バイエル武田薬品工業たけだやくひんこうぎょう 副作用ふくさようのため2001ねん以降いこう各国かっこく回収かいしゅう対象たいしょう
フルバスタチン (fluvastatin)
ローコール ノバルティスファーマ田辺たなべ三菱みつびし製薬せいやく
シンバスタチン (simvastatin)
リポバス (Zocor) メルク (MSD)万有ばんゆう製薬せいやくげんMSD
プラバスタチン (pravastatin)
メバロチン (Pravachol) だいいち三共さんきょうブリストル・マイヤーズ スクイブ 製品せいひんは1989ねん後発こうはつ医薬品いやくひんあり
ロバスタチン (lovastatin)
メバコール (Mevacor) メルク (MSD) はじめて製品せいひんされたスタチン(1987ねん
メバスタチン (mevastatin)
製品せいひん 最初さいしょ発見はっけんされたスタチン(1973ねん

出典しゅってん脚注きゃくちゅう[編集へんしゅう]

  1. ^ a b c Endo A (1992). “The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors” (PDF). J Lipid Res 33 (11): 1569–1582. PMID 1464741. http://www.jlr.org/cgi/reprint/33/11/1569. 
  2. ^ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (1976). “ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum”. J Antibiot 29 (12): 1346-1348. PMID 1010803. 
  3. ^ Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K, Kitano N, Endo A (1979). “Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase”. Atherosclerosis 32 (3): 307-313. PMID 223590. 
  4. ^ Kuroda M, Tsujita Y, Tanzawa K, Endo A (1979). “Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase”. Lipids 14 (6): 585-589. PMID 110993. 
  5. ^ The Lovastatin Study Group II (1986). “Therapeutic response to lovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia. A multicenter study”. JAMA 256 (20): 2829-2834. PMID 3534333. 
  6. ^ Grundy SM (1988). “HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia”. NEJM 319 (1): 24-33. PMID 3288867. 
  7. ^ Christians U, Jacobsen W, Floren LC (1998). “Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar?”. Pharmacol Ther 80 (1): 1-34. PMID 9804052. 
  8. ^ 2006ねんだい22かい日本にっぽん国際こくさいしょう受賞じゅしょうしゃ治療ちりょう技術ぎじゅつ開発かいはつ展開てんかい分野ぶんや - 財団ざいだん法人ほうじん国際こくさい科学かがく技術ぎじゅつ財団ざいだん
  9. ^ Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986). “Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits”. Proc Natl Acad Sci USA 83 (21): 8370–8374. PMID 3464957. 
  10. ^ “Dietary cholesterol and egg yolks: not for patients at risk of vascular disease”. Can J Cardiol 26 (9): e336–9. (2010). PMC 2989358. PMID 21076725. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2989358/. 
  11. ^ 奥山おくやま治美はるみ浜崎はまざき智仁ともひと大櫛おおくし陽一よういち ほか、糖尿とうにょう病者びょうしゃにスタチンは禁忌きんき-緊急きんきゅう提言ていげん 脂質ししつ栄養えいようがく 22かん (2013) 2ごう p.173-186, doi:10.4010/jln.22.173
  12. ^ 内藤ないとうあきら宮内みやうち克己かつみ、「脂質ししつ異常いじょうしょう動脈どうみゃく硬化こうか」 medicina 52かん 1ごう (2015) pp.94-97, doi:10.11477/mf.1402223030
  13. ^ Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393(10170):407-415.
  14. ^ Schmidt, Charlie (2019ねん1がつ7にち). “Long-term statin use protects against prostate cancer death” (英語えいご). Harvard Health Blog. 2021ねん1がつ26にち閲覧えつらん
  15. ^ HMG‐CoA還元かんげん酵素こうそ阻害そがいざい (PDF)
  16. ^ 大西おおにし淳子じゅんこ強力きょうりょくなスタチン療法りょうほう急性きゅうせいじん障害しょうがいによる入院にゅういんリスク上昇じょうしょう関与かんよ」『日経にっけいメディカル オンライン』2013ねん4がつ8にち2013ねん4がつ10日とおか閲覧えつらん 
  17. ^ Furberg CD, Pitt B (2001). “Withdrawal of cerivastatin from the world market”. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2 (5): 205-207. PMID 11806796. 
  18. ^ Functional Characterization of the Vitamin K2 Biosynthetic Enzyme UBIAD1. 10. (2015). doi:10.1371/journal.pone.0125737. PMC 4398444. PMID 25874989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4398444/. 
  19. ^ [1]

関連かんれん項目こうもく[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]

以下いか遺伝子いでんしタンパク質たんぱくしつ代謝たいしゃはそれぞれの記事きじをリンクされている [§ 1]

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スタチン経路けいろ 編集へんしゅう
  1. ^ この双方向そうほうこう伝達でんたつ経路けいろ地図ちずはWikiPathwaysで編集へんしゅうできる: Statin_Pathway_WP430”. 2014ねん5がつ7にち閲覧えつらん