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経口 けいこう 血糖 けっとう 降下 こうか 薬 やく (けいこうけっとうこうかやく、oral hypoglycemic agent )は、2型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう において血糖 けっとう 値 ち を正常 せいじょう 化 か させる目的 もくてき で処方 しょほう される薬物 やくぶつ の総称 そうしょう である。慢性 まんせい 合併症 がっぺいしょう のリスクを軽減 けいげん させることを目的 もくてき としている。
比較的 ひかくてき 古 ふる くから用 もち いられてきたスルフォニル尿素 にょうそ 薬 やく のようなインスリン分泌 ぶんぴつ 促進 そくしん 薬 やく や、α あるふぁ -グルコシダーゼ阻害 そがい 剤 ざい のようなブドウ糖 ぶどうとう 吸収 きゅうしゅう 阻害 そがい 薬 やく 、ビグアナイド系 けい やチアゾリジン系 けい のブドウ糖 ぶどうとう 吸収 きゅうしゅう 阻害 そがい 薬 やく 、インクレチン を増強 ぞうきょう するDPP-4阻害 そがい 薬 やく やGLP-1受容 じゅよう 体 たい 作動 さどう 薬 やく 、またSGLT2阻害 そがい 薬 やく がある。
1998年 ねん に、イギリスで UKPDS という大 だい 規模 きぼ 比較 ひかく 試験 しけん が行 おこな われて以来 いらい 、糖尿 とうにょう 病 びょう 慢性 まんせい 合併症 がっぺいしょう 予防 よぼう 目的 もくてき にてこれらの薬 くすり は用 もち いられている。特 とく にインスリン分泌 ぶんぴつ が残存 ざんそん している2型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう のインスリン非 ひ 依存 いぞん 状態 じょうたい において有効 ゆうこう である。2型 がた であっても、重 じゅう 篤 あつし な感染 かんせん 症 しょう のようにインスリン需要 じゅよう の多 おお い時 とき 、清涼飲料水 せいりょういんりょうすい ケトアシドーシス(ペットボトル症候群 しょうこうぐん )のように分泌 ぶんぴつ を上回 うわまわ るブドウ糖 ぶどうとう 摂取 せっしゅ がある時 とき 、周 しゅう 術 じゅつ 期 き や妊娠 にんしん などはインスリン 治療 ちりょう が必要 ひつよう である。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
薬効 やっこう (参考 さんこう )
グリベンクラミド
2.7
12~24
1.25~7.5
強 つよ
グリクラジド
6~12
6~24
40~120
弱 よわ い
グリメピリド
1.5
6~12
1~6
中 なか 、インスリン抵抗 ていこう 性 せい 改善 かいぜん 作用 さよう あり
スルフォニル尿素 にょうそ 薬 やく (SU薬 やく )には、比較的 ひかくてき 長 なが い使用 しよう の歴史 れきし がある。抗生 こうせい 物質 ぶっしつ の開発 かいはつ 中 ちゅう 、副作用 ふくさよう の低 てい 血糖 けっとう が起 お きて、薬効 やっこう が発見 はっけん された。1950年代 ねんだい から使用 しよう されている。開発 かいはつ された順 じゅん に第 だい 一 いち 世代 せだい 、第 だい 二 に 世代 せだい 、第 だい 三 さん 世代 せだい と分類 ぶんるい される。第 だい 一 いち 世代 せだい にはトルブタミド など薬理 やくり 学的 がくてき には重要 じゅうよう な薬物 やくぶつ も含 ふく まれているが、近年 きんねん 新規 しんき に処方 しょほう される薬 くすり はほとんど第 だい 二 に 世代 せだい と第 だい 三 さん 世代 せだい なのでそれらを表 ひょう にまとめた。
作用 さよう 機 き 序 じょ としては、膵臓 すいぞう のランゲルハンス島 とう β べーた 細胞 さいぼう のSU受容 じゅよう 体 たい のSUR1サブユニットに結合 けつごう しATP依存 いぞん 性 せい Kチャネルを抑制 よくせい することによってインスリン 分泌 ぶんぴつ を促進 そくしん させる。SUは経口 けいこう 投与 とうよ 可能 かのう であり、肝臓 かんぞう で代謝 たいしゃ される。おもな副作用 ふくさよう はインスリン過剰 かじょう 分泌 ぶんぴつ による低 てい 血糖 けっとう である。したがって交感神経 こうかんしんけい 機能 きのう が障害 しょうがい されている患者 かんじゃ 、意識 いしき 障害 しょうがい がある患者 かんじゃ 、低 てい 血糖 けっとう を認識 にんしき できない高齢 こうれい 者 しゃ 、低 てい 血糖 けっとう に対 たい して適切 てきせつ に対応 たいおう できない患者 かんじゃ は慎重 しんちょう 投与 とうよ する必要 ひつよう がある。また、グリベンクラミドおよびグリメピリドは活性 かっせい 代謝 たいしゃ 物 ぶつ の腎 じん 排泄 はいせつ 性 せい が高 たか いために、糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 腎 じん 症 しょう の進行 しんこう に伴 ともな う腎 じん 機能 きのう 低下 ていか により、遷延 せんえん 性 せい の低 てい 血糖 けっとう を起 お こしやすい。したがって、腎臓 じんぞう の機能 きのう 低下 ていか が認 みと められた場合 ばあい 、代謝 たいしゃ 物 ぶつ の活性 かっせい が低 ひく いグリクラジドやミチグリニドカルシウム水 すい 和物 あえもの 、超 ちょう 持続 じぞく 型 がた 以外 いがい のインスリンの自己 じこ 注射 ちゅうしゃ への変更 へんこう を考慮 こうりょ していく必要 ひつよう がある。
膵臓 すいぞう β べーた 細胞 さいぼう にグルコースを取 と り込 こ んだ際 さい のインスリン分泌 ぶんぴつ 機構 きこう (DPP-4阻害 そがい 薬 やく およびGLP-1作動 さどう 薬 やく については未 み 記載 きさい )
SU薬 やく は基本 きほん 的 てき にはインスリン基礎 きそ 分泌 ぶんぴつ を促進 そくしん する薬 くすり であるため食前 しょくぜん に低 てい 血糖 けっとう を起 お こしやすく、インスリンの追加 ついか 分泌 ぶんぴつ を促進 そくしん しないため、食後 しょくご 高 だか 血糖 けっとう の管理 かんり が困難 こんなん になりやすい。このため、平均 へいきん 血糖 けっとう 値 ち を反映 はんえい する指標 しひょう であるHbA1c 値 ね のみで効果 こうか 判定 はんてい を行 おこな うと、コントロール良好 りょうこう であったにも関 かか わらず心筋梗塞 しんきんこうそく といった大 だい 血管 けっかん 障害 しょうがい が起 お こる可能 かのう 性 せい がある。インスリン分泌 ぶんぴつ を高 たか めることは同化 どうか 反応 はんのう を亢進 こうしん させ、体重 たいじゅう 増加 ぞうか を起 お こしインスリン抵抗 ていこう 性 せい を悪化 あっか させることもある。これも空腹 くうふく 時 じ 低 てい 血糖 けっとう により過食 かしょく となり食事 しょくじ 療法 りょうほう が乱 みだ れた場合 ばあい との区別 くべつ が難 むずか しい。第 だい 三 さん 世代 せだい のグリメピリドは従来 じゅうらい のSU薬 やく が持 も つインスリン分泌 ぶんぴつ 作用 さよう のほかインスリン抵抗 ていこう 性 せい 改善 かいぜん 作用 さよう があると考 かんが えられており、副作用 ふくさよう による体重 たいじゅう 増加 ぞうか が少 すく ない。そのため、空腹 くうふく 時 じ 低 てい 血糖 けっとう による食事 しょくじ 療法 りょうほう の乱 みだ れなども発見 はっけん しやすく好 この まれる傾向 けいこう がある。
2008年 ねん 現在 げんざい 、SU薬 やく は軽症 けいしょう 糖尿 とうにょう 病 びょう の場合 ばあい はあまり用 もち いられなくなっている。重症 じゅうしょう 糖尿 とうにょう 病 びょう の場合 ばあい は、高 こう 血糖 けっとう の持続 じぞく がβ べーた 細胞 さいぼう の破壊 はかい という糖 とう 毒性 どくせい を起 お こし、またインスリン抵抗 ていこう 性 せい の悪化 あっか よりSU薬 やく の効果 こうか がなくなる二 に 次 じ 無効 むこう という現象 げんしょう が知 し られている。日本 にっぽん の場合 ばあい 、緩徐 かんじょ 進行 しんこう 1型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう (slowly progressive IDDM ) が多 おお いため、抗 こう GAD 抗体 こうたい 測定 そくてい といった精査 せいさ が必要 ひつよう だが、2型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう で二 に 次 じ 無効 むこう ならば多 た 剤 ざい 併用 へいよう 療法 りょうほう を考慮 こうりょ する。
空腹 くうふく 時 じ 低 てい 血糖 けっとう を起 お こしやすいため、そのような時間 じかん 帯 たい に悪心 あくしん 、強 つよ い空腹 くうふく 感 かん 、倦怠 けんたい 感 かん 、発汗 はっかん 、震 ふる えを感 かん じたら食事 しょくじ 療法 りょうほう 関係 かんけい なく、糖分 とうぶん の補給 ほきゅう が必要 ひつよう であることの説明 せつめい が必要 ひつよう である。α あるふぁ -GI併用 へいよう 時 じ はブドウ糖 ぶどうとう を補給 ほきゅう しなければ低 てい 血糖 けっとう の治療 ちりょう にならないことに注意 ちゅうい が必要 ひつよう である。空腹 くうふく 時 じ 低 てい 血糖 けっとう は意識 いしき 障害 しょうがい を招 まね くだけでなく、虚 きょ 血 ち 性 せい 心 こころ 疾患 しっかん や網膜 もうまく 症 しょう を増悪 ぞうあく させる可能 かのう 性 せい がある。
かつての大 だい 規模 きぼ 比較 ひかく 試験 しけん UGDPではSU薬 くすり と虚 きょ 血 ち 性 せい 心 こころ 疾患 しっかん の危険 きけん についての指摘 してき があった。1976年 ねん 、米国 べいこく でSU薬 やく のひとつであるトルブタミド (ジアベン)が心 しん 血管 けっかん 疾患 しっかん による死亡 しぼう 率 りつ を増大 ぞうだい すると報告 ほうこく された。この研究 けんきゅう に対 たい して批判 ひはん も多 おお かったが、その後 ご クロルプロパミド (ダイアビニーズ)、グリベンクラミド などを用 もち いたいくつかの研究 けんきゅう でその結果 けっか が確認 かくにん されている。SU薬 やく が、膵β べーた 細胞 さいぼう だけでなく心臓 しんぞう の動脈 どうみゃく (冠動脈 かんどうみゃく )にも作用 さよう し、心筋梗塞 しんきんこうそく などの経過 けいか に悪影響 あくえいきょう を与 あた えることが原因 げんいん とする説 せつ がある。この考 かんが えに基 もと づくと、グリメピリド やグリニド系 けい の薬剤 やくざい は心臓 しんぞう に作用 さよう し難 がた いことが判 わか っているので、これらはこの観点 かんてん からは安全 あんぜん な薬剤 やくざい と考 かんが えることもできる。あまり知 し られていないが、UKPDS34[ 注 ちゅう 1] ではメトホルミンとSU薬 くすり を併用 へいよう することによって心 こころ 血管 けっかん イベントのリスクが増加 ぞうか するという指摘 してき がある。大 だい 血管 けっかん 障害 しょうがい は食後 しょくご 血糖 けっとう 値 ち が増加 ぞうか するといった血糖 けっとう 値 ち の大 おお きな振 ふ れが影響 えいきょう しているという説 せつ もあり、決着 けっちゃく はついておらず次 つぎ の大 だい 規模 きぼ 比較 ひかく 試験 しけん の報告 ほうこく によって解釈 かいしゃく は変 か わり得 え ることに注意 ちゅうい が必要 ひつよう である。糖尿 とうにょう 病 びょう 患者 かんじゃ が心筋梗塞 しんきんこうそく といった大 だい 血管 けっかん 障害 しょうがい を起 お こした場合 ばあい 、その原因 げんいん が原 げん 疾患 しっかん のコントロールの悪 わる さによるものか、薬 くすり の副作用 ふくさよう によるかは厳密 げんみつ には区別 くべつ ができず、少 すく なくとも医療 いりょう 過誤 かご ではない。ガイドライン上 じょう も積極 せっきょく 的 てき に血糖 けっとう 値 ち をコントロールすることが合併症 がっぺいしょう の予防 よぼう には効果 こうか があるとされている。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
ナテグリニド
0.8
3
270~360
ミチグリニド カルシウム水 すい 和物 あえもの
1.2
3
30~60
レパグリニド
1.0
5~8
0.75~3.0
フェニルアラニン誘導体 ゆうどうたい (グリニド系 けい )はSU構造 こうぞう は持 も たないものの、SU薬 やく と同様 どうよう に膵臓 すいぞう のランゲルハンス島 とう β べーた 細胞 さいぼう のSU受容 じゅよう 体 たい (SUR1)に作用 さよう し、インスリン分泌 ぶんぴつ を促進 そくしん させる。食後 しょくご は吸収 きゅうしゅう が悪 わる くなるので食 しょく 直前 ちょくぜん に内服 ないふく する。5-15分 ふん で薬効 やっこう を発現 はつげん し数 すう 時 じ 間 あいだ で作用 さよう 消失 しょうしつ する。この、早 はや く効 き いて早 はや く効果 こうか が無 な くなるという点 てん が、SU薬 やく と大 おお きく異 こと なるところである。食後 しょくご 血糖 けっとう 降下 こうか 薬 やく ともいわれ、SU薬 やく がインスリン基礎 きそ 分泌 ぶんぴつ の促進 そくしん 、グリニド系 けい がインスリン追加 ついか 分泌 ぶんぴつ の促進 そくしん と考 かんが えられている。インスリン療法 りょうほう の超 ちょう 速効 そっこう 型 がた インスリンと中間 なかま 型 がた インスリンの対応 たいおう に似 に ているが、SU薬 やく とグリニド系 けい の併用 へいよう は保険 ほけん 診療 しんりょう 上 じょう 認 みと められていない。なお、ナテグリニドは活性 かっせい 代謝 たいしゃ 物 ぶつ の腎 じん 排泄 はいせつ 性 せい が高 たか いために、糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 腎 じん 症 しょう の進行 しんこう に伴 ともな う腎 じん 機能 きのう 低下 ていか により、遷延 せんえん 性 せい の低 てい 血糖 けっとう を起 お こしやすい。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
アカルボース
―
2~3
150~300
ボグリボース
―
2~3
0.6~0.9
ミグリトール
―
1~3
150~225
α あるふぁ -グルコシダーゼ阻害 そがい 薬 やく (α あるふぁ -GI)は食物 しょくもつ 性 せい 糖 とう 質 しつ の1000倍 ばい も親和 しんわ 性 せい の強 つよ い糖 とう 質 しつ 類似 るいじ 物質 ぶっしつ (アナログ )である。糖 とう 質 しつ が吸収 きゅうしゅう されるためにはデンプンのような多 た 糖類 とうるい から消化 しょうか 酵素 こうそ の作用 さよう を得 え て二 に 糖 とう 類 るい (麦芽糖 ばくがとう やショ糖 とう )、単 たん 糖 とう 類 るい (ブドウ糖 ぶどうとう や果糖 かとう )に分解 ぶんかい される必要 ひつよう がある。その酵素 こうそ 、α あるふぁ -グルコシダーゼ を阻害 そがい し、消化 しょうか 吸収 きゅうしゅう を緩徐 かんじょ にすることで、血糖 けっとう の上昇 じょうしょう をおさえるので、食後 しょくご 過 か 血糖 けっとう 改善 かいぜん 薬 やく ともいわれる。これらの薬物 やくぶつ は血糖 けっとう 値 ち の食後 しょくご のピークを減少 げんしょう させ、食事 しょくじ とともに摂取 せっしゅ すると有効 ゆうこう であるが食事 しょくじ 以外 いがい の高 こう 血糖 けっとう の治療 ちりょう には有効 ゆうこう ではない。鼓腸 こちょう 、膨満感 かん 、腹部 ふくぶ 不快 ふかい 感 かん 、下痢 げり などの副作用 ふくさよう がよく報告 ほうこく される。これらの原因 げんいん は消化 しょうか されずに腸管 ちょうかん にのこった糖類 とうるい が醗酵 はっこう し発生 はっせい するガスによるものである。α あるふぁ -GIの継続 けいぞく 的 てき な使用 しよう によってこれらの副作用 ふくさよう は軽減 けいげん していく傾向 けいこう がある。しかし炎症 えんしょう 性 せい 腸 ちょう 疾患 しっかん の患者 かんじゃ では禁忌 きんき である。腸閉塞 ちょうへいそく 様 よう 症状 しょうじょう に至 いた る場合 ばあい もあり糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 神経 しんけい 障害 しょうがい で消化 しょうか 管 かん 蠕動 ぜんどう 障害 しょうがい がある場合 ばあい は留意 りゅうい する。体質 たいしつ 的 てき に、肝 かん 障害 しょうがい をきたす例 れい があるので肝 かん トランスアミナーゼの定期 ていき 的 てき な観察 かんさつ を行 おこな う。肝 きも 障害 しょうがい は薬物 やくぶつ の中止 ちゅうし とともに可逆 かぎゃく 的 てき に改善 かいぜん する。α あるふぁ -GIに体重 たいじゅう 増加 ぞうか 作用 さよう はないため、食事 しょくじ 療法 りょうほう の妨 さまた げにならない。
少量 しょうりょう から開始 かいし し、体 からだ を慣 な らしていくことで、消化 しょうか 器 き 症状 しょうじょう によるQOL低下 ていか を防止 ぼうし できる。α あるふぁ -GI薬 やく の使用 しよう 中 ちゅう に低 てい 血糖 けっとう が発現 はつげん したときは、デンプンやショ糖 とう では血糖 けっとう 上昇 じょうしょう に時間 じかん が掛 か かるのでブドウ糖 ぶどうとう や清涼飲料水 せいりょういんりょうすい に砂糖 さとう の代用 だいよう に使 つか われているブドウ糖 ぶどうとう 果糖 かとう 液 えき 糖 とう を低 てい 血糖 けっとう の処置 しょち に用 もち いる。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
メトホルミン
1.5~4.7
6~14
250~2,250
ブホルミン
3
6~14
50~150
2014年 ねん のMadirajuらの論文 ろんぶん [ 1] によってメトホルミンの標的 ひょうてき 分子 ぶんし が同定 どうてい され、血糖 けっとう 降下 こうか 、および乳酸 にゅうさん が蓄積 ちくせき する機 き 序 じょ も明 あき らかとなった。メトホルミンの標的 ひょうてき はミトコンドリアのグリセロールリン酸 さん 脱水 だっすい 素 もと 酵素 こうそ であった(細胞 さいぼう 質 しつ にも、このミトコンドリアの酵素 こうそ と逆 ぎゃく 方向 ほうこう の反応 はんのう を触媒 しょくばい するグリセロールリン酸 さん 脱水 だっすい 素 もと 酵素 こうそ が存在 そんざい するが、こちらはメトホルミンの標的 ひょうてき ではない)。解 かい 糖 とう 系 けい によりブドウ糖 ぶどうとう が(嫌気 いやけ 的 てき に)酸化 さんか されピルビン酸 さん が産 さん 生 む されるが、これに伴 ともな って還元 かんげん 物質 ぶっしつ であるNADHができる。
通常 つうじょう はNADHの還元 かんげん 能 のう は、ミトコンドリアに移動 いどう して電子 でんし 伝達 でんたつ 系 けい によりATP産 さん 生 せい につながるわけだが、NADHがミトコンドリアの内 うち 膜 まく を通過 つうか しないために、グリセロールリン酸 さん シャトル が働 はたら いて還元 かんげん 物質 ぶっしつ (Reduction potential)がミトコンドリア内 ない に移動 いどう する(NADHのミトコンドリアへの移動 いどう にはもう一 ひと つリンゴ酸 さん -アスパラギン酸 さん シャトル というシステムが存在 そんざい する)。
メトホルミンは、ミトコンドリアのグリセロールリン酸 さん 脱水 だっすい 素 もと 酵素 こうそ を阻害 そがい することにより、グリセロールリン酸 さん シャトルの機能 きのう を阻害 そがい するため、細胞 さいぼう 質 しつ でNADHの蓄積 ちくせき が起 お きる。このためピルビン酸 さん を乳酸 にゅうさん へ変換 へんかん するとともに、NADH(とH+ )をNAD+ に変換 へんかん する反応 はんのう が進 すす む。したがって多 おお くの乳酸 にゅうさん が蓄積 ちくせき することになる。
NADHが蓄積 ちくせき していると、ピルビン酸 さん からオキザロ酢酸 さくさん を介 かい してブドウ糖 ぶどうとう 新生 しんせい (糖 とう 新生 しんせい gluconeogenesis)へ向 む かう経路 けいろ を阻害 そがい することになる。またブドウ糖 ぶどうとう 新生 しんせい の基質 きしつ のひとつであるグリセロールからグリセロールリン酸 さん を介 かい してブドウ糖 ぶどうとう 新生 しんせい への経路 けいろ も阻害 そがい される。アミノ酸 あみのさん もブドウ糖 ぶどうとう 新生 しんせい への基質 きしつ となるが、その中間 ちゅうかん 産物 さんぶつ のリンゴ酸 さん からオキザロ酢酸 さくさん への転換 てんかん もNADHを産 さん 生 せい するのでこの経路 けいろ も阻害 そがい されると考 かんが えられる。
したがって、メトホルミンによる解 かい 糖 とう 系 けい から電子 でんし 伝達 でんたつ 系 けい への還元 かんげん 物質 ぶっしつ の転送 てんそう 阻害 そがい はブドウ糖 ぶどうとう 新生 しんせい を阻害 そがい し、血糖 けっとう 低下 ていか につながると考 かんが えられる。
エタノールがアセトアルデヒド、さらにアセチルCoAに代謝 たいしゃ される際 さい にもNADHができるため、アルコール飲用 いんよう による低 てい 血糖 けっとう も、同様 どうよう にNADHが蓄積 ちくせき することによるものと考 かんが えられる。
メトホルミンは乳酸 にゅうさん アシドーシスを起 お こしやすい病態 びょうたい 、すなわち、肝 かん 障害 しょうがい ・腎 じん 障害 しょうがい ・心 こころ 障害 しょうがい の既往 きおう がある患者 かんじゃ には使用 しよう を避 さ ける[ 2] 。ビグアナイドの内 うち では、塩酸 えんさん メトホルミンが主流 しゅりゅう である。塩酸 えんさん ブホルミンは塩酸 えんさん メトホルミンに比 くら べて薬効 やっこう が低 ひく く、乳酸 にゅうさん アシドーシスを起 お こしやすい。欧米 おうべい の糖尿 とうにょう 病 びょう 治療 ちりょう ガイドラインでは、メトホルミンを第 だい 一 いち 選択 せんたく 薬 やく として推奨 すいしょう している。TZDとの合 ごう 剤 ざい (商品 しょうひん 名 めい メタクト)なども販売 はんばい されている。
その他 た の問題 もんだい 点 てん は軽度 けいど の胃腸 いちょう 障害 しょうがい であるが、これは一時 いちじ 的 てき なもので少量 しょうりょう から開始 かいし し、ゆっくりと漸増 ぜんぞう すれば軽減 けいげん できる。
発熱 はつねつ 時 じ 、下痢 げり など脱水 だっすい のおそれがあるときは休 きゅう 薬 やく する。ヨード造影 ぞうえい 剤 ざい 使用 しよう の際 さい は2日 にち 前 まえ から投与 とうよ を中止 ちゅうし する。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
ピオグリタゾン
5
20
15~45
ペルオキシソーム増殖 ぞうしょく 剤 ざい 応答 おうとう 性 せい 受容 じゅよう 体 たい γ がんま (PPAR ‐γ がんま ) 作 さく 働 はたらけ 薬 やく やインスリン抵抗 ていこう 性 せい 改善 かいぜん 薬 やく とも呼 よ ばれる。核 かく 内 ない 受容 じゅよう 体 たい のひとつであるPPAR-γ がんま に結合 けつごう し、インスリンの抵抗 ていこう 性 せい を悪化 あっか させるさまざまな因子 いんし の転写 てんしゃ 調節 ちょうせつ をする。主 しゅ として末梢 まっしょう 組織 そしき のインスリン抵抗 ていこう 性 せい 改善 かいぜん にあたる。有効 ゆうこう 性 せい および安全 あんぜん 性 せい に性差 せいさ を認 みと め、女性 じょせい で浮腫 ふしゅ をきたしやすい一方 いっぽう で、小 しょう 用量 ようりょう で血糖 けっとう 降下 こうか 作用 さよう を見 み ることが多 おお い。脂肪 しぼう 細胞 さいぼう に作用 さよう しブドウ糖 ぶどうとう の取 と り込 こ みを増 ふ やすことで血糖 けっとう が低下 ていか する。そのかわり肥満 ひまん を助長 じょちょう しやすくなる。塩酸 えんさん ピオグリタゾン (商品 しょうひん 名 めい アクトス)だけが現在 げんざい 、国内 こくない で流通 りゅうつう している。最初 さいしょ に商品 しょうひん 化 か されたトログリタゾン (商品 しょうひん 名 めい ノスカール)は肝 かん 障害 しょうがい の死亡 しぼう 例 れい が相次 あいつ ぎ、その原因 げんいん の一 ひと つとして肝臓 かんぞう での薬 くすり の代謝 たいしゃ に関 かか わるグルタチオン 抱合 ほうごう 酵素 こうそ GSTT1とGSTM1の変異 へんい が重 かさ なると特 とく に副作用 ふくさよう の発症 はっしょう 率 りつ が高 たか いことが示 しめ された。類 るい 薬 やく ではトログリタゾンほどの肝 かん 障害 しょうがい は報告 ほうこく されていないが留意 りゅうい して使用 しよう するのが望 のぞ まれる。副作用 ふくさよう として浮腫 ふしゅ や貧血 ひんけつ を合併 がっぺい することがあるが、腎臓 じんぞう でのインスリン感受性 かんじゅせい 亢進 こうしん のため、Naの再 さい 吸収 きゅうしゅう を促進 そくしん するためだといわれている。脂肪 しぼう 細胞 さいぼう を分化 ぶんか 誘導 ゆうどう する一方 いっぽう で骨 ほね 芽 め 細胞 さいぼう の減少 げんしょう により骨折 こっせつ のリスクが増加 ぞうか するのではないかといわれている。
副作用 ふくさよう に浮腫 ふしゅ があるために心不全 しんふぜん の既往 きおう がある患者 かんじゃ には禁忌 きんき となる。浮腫 ふしゅ が出現 しゅつげん しなくとも効果 こうか が出 で ると体重 たいじゅう が増加 ぞうか する傾向 けいこう があるため、食事 しょくじ 療法 りょうほう のコントロールに気 き をつける必要 ひつよう がある。
大 だい 血管 けっかん 障害 しょうがい の既往 きおう を有 ゆう する2型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう 患者 かんじゃ に対 たい して、心 こころ 血管 けっかん イベントの発症 はっしょう の抑制 よくせい 、およびインスリン治療 ちりょう の導入 どうにゅう を遅 おく らせるという欧州 おうしゅう での成績 せいせき がある。
インクレチン は主 おも に小腸 しょうちょう で産 さん 生 む され、膵臓 すいぞう のβ べーた 細胞 さいぼう に作用 さよう しインスリン 分泌 ぶんぴつ を促進 そくしん させるホルモン で、インクレチンを増強 ぞうきょう させる薬 くすり として以下 いか がある。
クラス
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち /一週 いっしゅう
の使用 しよう 量 りょう (mg)
慎重 しんちょう 投与 とうよ または禁忌 きんき
III
シタグリプチン
9.6~12.3
50~100
(慎 まき )中等 ちゅうとう 度 ど 以上 いじょう の腎 じん 機能 きのう 障害 しょうがい
I
ビルダグリプチン
1.77~3.95
50~100
(禁 きん )重度 じゅうど 肝 きも 機能 きのう 障害 しょうがい (慎 まき )肝 かん 機能 きのう 障害 しょうがい ・ 中等 ちゅうとう 度 ど 以上 いじょう の腎 じん 機能 きのう 障害 しょうがい ・心不全 しんふぜん
II
アログリプチン
17.1
25
(慎 まき )中等 ちゅうとう 度 ど 以上 いじょう の腎 じん 機能 きのう 障害 しょうがい ・心不全 しんふぜん
II
リナグリプチン
96.9~113
5
特 とく になし
III
テネリグリプチン
17.4~30.2
20~40
(慎 まき )高 こう 度肝 どぎも 機能 きのう 障害 しょうがい ・心不全 しんふぜん
III
アナグリプチン
α あるふぁ 相 しょう :1.87~2.02β べーた 相 しょう :5.75~6.20
100~200
(慎 まき )重度 じゅうど 腎 じん 機能 きのう 障害 しょうがい
I
サキサグリプチン
6.0~6.8
2.5~5
特 とく になし
II
トレラグリプチン
54.3
>168
100 mg/週 しゅう
(禁 きん )高度 こうど 腎 じん 機能 きのう 障害 しょうがい (慎 まき )中等 ちゅうとう 度 ど 腎 じん 機能 きのう 障害 しょうがい 、脳下垂体 のうかすいたい 機能 きのう 不全 ふぜん 、副腎 ふくじん 機能 きのう 不全 ふぜん
III
オマリグリプチン
38.9
25 mg/週 しゅう
特 とく になし
DPP-4阻害 そがい 薬 やく は、インクレチンの分解 ぶんかい 酵素 こうそ のDPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)を阻害 そがい することで、インクレチンの血 ち 中 ちゅう 濃度 のうど を上昇 じょうしょう させる。インクレチンは血糖 けっとう 値 ち 依存 いぞん 的 てき に膵β べーた 細胞 さいぼう からのインスリンの分泌 ぶんぴつ を促進 そくしん させると共 とも に膵α あるふぁ 細胞 さいぼう からのグルカゴン の分泌 ぶんぴつ を抑制 よくせい し、上昇 じょうしょう した血糖 けっとう 値 ち を正常 せいじょう 値 ち へと下 さ げる働 はたら きを持 も つと共 とも に、胃 い からの内容 ないよう 物 ぶつ 排出 はいしゅつ 速度 そくど を遅 おく らせて血糖 けっとう 値 ち の急激 きゅうげき な上昇 じょうしょう を抑 おさ える効果 こうか がある。DPP-4と阻害 そがい 薬 やく の結合 けつごう 部位 ぶい は5箇所 かしょ あり、それぞれS1 、S2 、S1 '、S2 '、S2 Eと呼 よ ばれているが、DPP-IV阻害 そがい 薬 やく は結合 けつごう 部位 ぶい によりクラスI(S1 、S2 )、クラスII(S1 、S2 、S1 '(、S2 '))、クラスIII(S1 、S2 、S2 E)に分類 ぶんるい される[ 3] 。DPP-IV阻害 そがい 薬 やく がより効 き きやすい患者 かんじゃ は、1.肥満 ひまん 度 ど (BMI)が小 ちい さく、2.HbA1c が高 たか く、3.治療 ちりょう 開始 かいし 後 ご 3ヶ月 かげつ 以内 いない にHbA1c が低下 ていか し、4.冠動脈 かんどうみゃく 疾患 しっかん がない患者 かんじゃ であるとの研究 けんきゅう がある[ 4] 。米国 べいこく FDAは2015年 ねん 8月 がつ 、7年間 ねんかん で33例 れい の重 じゅう 篤 あつし な関節 かんせつ 炎 えん が報告 ほうこく されたことを公表 こうひょう した[ 5] 。その中 なか には、投与 とうよ 中止 ちゅうし 後 ご に改善 かいぜん した症例 しょうれい や、他 た のDPP-IV阻害 そがい 薬 やく に切 き り替 か えて再発 さいはつ した症例 しょうれい もある。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
リラグルチド
10~11
0.3~0.9 mg
エキセナチド
1.27~1.35 ―
約 やく 10週間 しゅうかん
10~20 µg 2 mg/週 しゅう
リキシセナチド
2.01~2.45
10~20 µg
デュラグルチド
108
0.75 mg/週 しゅう
セマグルチド
145
0.5〜1.0 mg/週 しゅう
GLP-1受容 じゅよう 体 たい 作動 さどう 薬 やく (経口 けいこう 薬 やく )[ 編集 へんしゅう ]
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
セマグルチド
161
7~14 mg
下部 かぶ 小腸 しょうちょう に存在 そんざい するL細胞 さいぼう から産 さん 生 む されるインクレチンのひとつである GLP-1(glucagon like peptide-1)の受容 じゅよう 体 たい に作用 さよう することで、インスリンの分泌 ぶんぴつ を増強 ぞうきょう する薬剤 やくざい 。遺伝子 いでんし 組 く み換 か え技術 ぎじゅつ によりDPP-4に分解 ぶんかい されにくく、DPP-4阻害 そがい 薬 やく より強力 きょうりょく な効果 こうか が出 で る。膵臓 すいぞう のβ べーた 細胞 さいぼう を刺激 しげき してインスリンを放出 ほうしゅつ させ、α あるふぁ 細胞 さいぼう からのグルカゴンの分泌 ぶんぴつ を抑制 よくせい する。従 したが って、膵機能 きのう が低下 ていか した患者 かんじゃ や1型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう 患者 かんじゃ では、充分 じゅうぶん な効果 こうか を期待 きたい できない。切 き り替 か えた後 のち に糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい ケトアシドーシス が生 しょう じ、死亡 しぼう した症例 しょうれい がある[ 6] 。
この系統 けいとう の医薬品 いやくひん の添付 てんぷ 文書 ぶんしょ の「重要 じゅうよう な基本 きほん 的 てき 注意 ちゅうい 」には、以下 いか のように記載 きさい されている。
本 ほん 剤 ざい はインスリンの代替 だいたい 薬 やく ではない。本 ほん 剤 ざい の投与 とうよ に際 さい しては、患者 かんじゃ のインスリン依存 いぞん 状態 じょうたい を確認 かくにん し、投与 とうよ の可否 かひ を判断 はんだん すること。インスリン依存 いぞん 状態 じょうたい の患者 かんじゃ で、インスリンから本 ほん 剤 ざい に切 き り替 か え、急激 きゅうげき な高 こう 血糖 けっとう および糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい ケトアシドーシスが発現 はつげん した症例 しょうれい が報告 ほうこく されている。
これらの内 うち 、セマグルチドについては経口 けいこう 投与 とうよ 製剤 せいざい リベルサスが承認 しょうにん されたが[ 7] 、起床 きしょう 時 じ に120mLの水 みず で服用 ふくよう 、服用 ふくよう 前 まえ と服用 ふくよう 後 ご 30分間 ふんかん の絶 ぜっ 飲食 いんしょく と、服用 ふくよう に難 なん があり、服薬 ふくやく コンプライアンス の低下 ていか に注意 ちゅうい が必要 ひつよう である[ 8] 。
ナトリウム/グルコース共 ども 輸送 ゆそう 体 たい 2(SGLT2)阻害 そがい 薬 やく は、腎臓 じんぞう の尿 にょう 細管 さいかん 内 うち 腔に存在 そんざい するNa+ -ブドウ糖 ぶどうとう 共 ども 輸送 ゆそう 体 たい (SGLT: sodium-dependent glucose transporter 2 )を阻害 そがい する。通常 つうじょう 、糸 いと 球体 きゅうたい で濾過 ろか された原 はら 尿 にょう にはブドウ糖 ぶどうとう が血漿 けっしょう と同 おな じ濃度 のうど 含 ふく まれており、SGLT2はそのブドウ糖 ぶどうとう をナトリウムと共 とも に尿 にょう 細管 さいかん 細胞 さいぼう 内 ない に再 さい 吸収 きゅうしゅう するので、尿 にょう 糖 とう 閾値までブドウ糖 ぶどうとう が外 そと に失 うしな われずに済 す む。SGLT2阻害 そがい 薬 やく は、尿 にょう 糖 とう を増 ふ やせば血糖 けっとう が減 へ るので、血糖 けっとう が正常 せいじょう 化 か すれば、膵でのインスリン分泌 ぶんぴつ の負担 ふたん が軽 かる くなり、糖 とう 毒性 どくせい が解除 かいじょ されるのではないかというコンセプトで開発 かいはつ された。
同様 どうよう の蛋白 たんぱく (SGLT1)は小腸 しょうちょう 上皮 じょうひ 粘膜 ねんまく 細胞 さいぼう にもあり 腸管 ちょうかん からの糖 とう の吸収 きゅうしゅう に携 たずさ わっている。SGLT2阻害 そがい 薬 やく は、SGLT2に選択 せんたく 的 てき に作用 さよう し、SGLT1に対 たい する影響 えいきょう は軽微 けいび である。糖 とう 排泄 はいせつ により、グルカゴン濃度 のうど 上昇 じょうしょう と肝 きも における内因 ないいん 性 せい 糖 とう 産 さん 生 せい が起 お こり、ケトアシドーシスに繋 つな がることがあることに注意 ちゅうい が必要 ひつよう である[ 9] [ 10] 。2015年 ねん 5月 がつ に米国 べいこく 食品 しょくひん 医薬品 いやくひん 局 きょく (FDA) は、SGLT2阻害 そがい 薬 やく によりケトアシドーシス (DKA)が発生 はっせい した症例 しょうれい が集積 しゅうせき している(2013年 ねん 3月 がつ ~2014年 ねん 6月 がつ で20例 れい )として警告 けいこく を発 はっ した[ 11] [ 12] 。2022年 ねん 3月 がつ には、手術 しゅじゅつ 後 ご のケトアシドーシス発症 はっしょう リスクを軽減 けいげん するため、上記 じょうき のSGLT2阻害 そがい 薬 やく を手術 しゅじゅつ の少 すく なくとも3日 にち 前 まえ に休 きゅう 薬 やく することを推奨 すいしょう している[ 13] 。
それとは別 べつ に、本 ほん 剤 ざい に共通 きょうつう する可能 かのう 性 せい のある副作用 ふくさよう として皮 かわ 疹・紅 べに 斑 まだら が挙 あ げられている。この系統 けいとう の薬剤 やくざい はその作用 さよう 機 き 序 じょ から高度 こうど または末期 まっき の腎 じん 障害 しょうがい 患者 かんじゃ での有効 ゆうこう 性 せい は期待 きたい できない。他 た 、SGLT2阻害 そがい 薬 やく が糖尿 とうにょう 病 びょう 新薬 しんやく として、2014年 ねん から相次 あいつ ぎ発売 はつばい されるようになったが、服用 ふくよう していた患者 かんじゃ 2人 にん が死亡 しぼう していたことが2014年 ねん 10月 がつ に判明 はんめい している。これらの患者 かんじゃ は利尿 りにょう 薬 やく と併用 へいよう していた[ 14] 。
日本 にっぽん 糖尿 とうにょう 病 びょう 学会 がっかい は『SGLT2阻害 そがい 薬 やく の適正 てきせい 使用 しよう に関 かん するRecommendation』を2014年 ねん 6月 がつ に作成 さくせい しており、臨床 りんしょう 報告 ほうこく の蓄積 ちくせき に伴 ともな い、改訂 かいてい を重 かさ ねている。その中 なか では、低 てい 血糖 けっとう ・脱水 だっすい ・ケトアシドーシス・薬 やく 疹・尿 にょう 路 ろ 感染 かんせん 症 しょう への注意 ちゅうい が具体 ぐたい 的 てき に記載 きさい されている[ 15] 。
一般 いっぱん 名 めい
血 ち 中 ちゅう 半減 はんげん 期 き (hr)
作用 さよう 時間 じかん (hr)
一 いち 日 にち の使用 しよう 量 りょう (mg)
イメグリミン
12
2000
構造 こうぞう 的 てき には、メトホルミンに類似 るいじ している。
ミトコンドリア に作用 さよう し、膵臓 すいぞう でのインスリン分泌 ぶんぴつ 促進 そくしん 作用 さよう 、肝臓 かんぞう での糖 とう 新生 しんせい 抑制 よくせい 、骨格 こっかく 筋 すじ での糖 とう 取 と り込 こ み改善 かいぜん を示 しめ す[ 16] 。ミトコンドリアでは呼吸 こきゅう 鎖 くさり 複 ふく 合体 がったい I を阻害 そがい し、膵β べーた 細胞 さいぼう の小 しょう 胞体ストレスを低減 ていげん してアポトーシスを減少 げんしょう させる[ 17] 。
2016年 ねん 、ランダム化 か された301試験 しけん をメタアナリシス し、単 たん 剤 ざい 、併用 へいよう での治療 ちりょう の死亡 しぼう 率 りつ に差 さ がないことや、メトホルミン よりもSU薬 やく 、チアゾリジンジオン系 けい 薬 やく 、DPP-4阻害 そがい 薬 やく 、α あるふぁ -グルコシダーゼ阻害 そがい 薬 やく では、ヘモグロビンA1c が高 たか いことを見出 みいだ した[ 18] 。
インスリン依存 いぞん 状態 じょうたい
糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 昏睡 こんすい (糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい ケトアシドーシス : DKA、乳酸 にゅうさん アシドーシス、非 ひ ケトン性 せい 高 だか 浸透 しんとう 圧 あつ 性 せい 昏睡 こんすい : NKHH coma、低 てい 血糖 けっとう 性 せい 昏睡 こんすい )
インスリン治療 ちりょう の絶対 ぜったい 的 てき 適応 てきおう (重傷 じゅうしょう 感染 かんせん 症 しょう 、全身 ぜんしん 麻酔 ますい など中等 ちゅうとう 度 ど 以上 いじょう の侵 おかせ 襲 かさね をともなう手術 しゅじゅつ 、糖尿 とうにょう 病 びょう 合併 がっぺい 妊娠 にんしん 「妊娠 にんしん 糖尿 とうにょう 病 びょう : GDMを含 ふく む」)
高度 こうど 腎 じん 機能 きのう 低下 ていか (SU薬 やく においては作用 さよう が遷延 せんえん し[ 19] 、BG薬 やく においては乳酸 にゅうさん アシドーシスをきたしやすい[ 2] 。TZD薬 やく では浮腫 ふしゅ 、心不全 しんふぜん をきたしやすく溢水 いっすい を招 まね く)
肝 かん 障害 しょうがい (SU薬 やく においては作用 さよう が遷延 せんえん し、BG薬 やく においては乳酸 にゅうさん アシドーシスをきたしやすい。TZD薬 やく やα あるふぁ GI薬 やく は特異 とくい 的 てき な副作用 ふくさよう の肝 かん 障害 しょうがい との鑑別 かんべつ が困難 こんなん になる。)
腸閉塞 ちょうへいそく 、腹部 ふくぶ 手術 しゅじゅつ 後 ご (α あるふぁ GI薬 やく では鼓腸 こちょう から腸閉塞 ちょうへいそく を招 まね きやすく、腸管 ちょうかん 気 き 腫 しゅ 症 しょう や胆道 たんどう 気 き 腫 しゅ 症 しょう も起 お こすことがある)
食後 しょくご の血糖 けっとう 値 ち 上昇 じょうしょう を穏 おだ やかにする作用 さよう を有 ゆう する難 なん 消化 しょうか 性 せい デキストリン との併用 へいよう 。併用 へいよう した場合 ばあい 、上昇 じょうしょう 抑制 よくせい が強 つよ く出現 しゅつげん する[ 20] 。
など
いくつかの健康 けんこう 食品 しょくひん や漢方薬 かんぽうやく に、SU薬 やく などの経口 けいこう 血糖 けっとう 降下 こうか 薬 やく の含有 がんゆう があったと報告 ほうこく されている。
他 た には中国語 ちゅうごくご を列記 れっき している。「格 かく 列 れつ 本 ほん 脲(ニクヅキに尿 にょう )」グリベンクラミド、「伏 ふく 格 かく 列 れつ 波 なみ 糖 とう 」ボグリボース、「二 に 甲 かぶと 双 そう 胍(ニクヅキに瓜 ふり )」メトフォルミンなど。
SGLT1/2阻害 そがい 薬 やく
Lexicon社 しゃ ソタグリフロジン (英語 えいご 版 ばん ) [ 21]
SGLT1阻害 そがい 薬 やく
キッセイ薬品工業 きっせいやくひんこうぎょう より大 だい 日本 にっぽん 住友製薬 すみともせいやく へ導出 みちびきだ されたDSP-3235 → 開発 かいはつ 中止 ちゅうし
GPR40作動 さどう 薬 やく
JT JTT-851(開発 かいはつ 中止 ちゅうし )、イーライリリー LY2881835(開発 かいはつ 中止 ちゅうし )など。
フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ (FBPase: Fructose 1,6-bisphosphatase ) 阻害 そがい 剤 ざい
糖 とう 新生 しんせい を妨 さまた げることで血糖 けっとう の上昇 じょうしょう を抑 おさ えようという機 き 序 じょ の薬品 やくひん である。メタベイシス社 しゃ と第 だい 一 いち 三共 さんきょう が CS-917の開発 かいはつ を進 すす めていたが、臨床 りんしょう 的 てき 有用 ゆうよう 性 せい を証明 しょうめい できなかった[ 22] :12-13 。
Aktリン酸化 さんか 薬 やく
インスリン受容 じゅよう 体 たい から細胞 さいぼう 内 ない に情報 じょうほう を伝達 でんたつ する経路 けいろ にあるAkt (セリンスレオニンキナーゼ)のリン酸化 さんか により、インスリンに類似 るいじ した効果 こうか が期待 きたい できる。
コレセベラム (Colesevelam HCl )
脂質 ししつ 降下 こうか 薬 やく のひとつ、胆汁 たんじゅう 酸 さん と結合 けつごう しコレステロールの腸 ちょう 肝 きも 循環 じゅんかん を妨 さまた げ排泄 はいせつ させるが、多面 ためん 効果 こうか (英語 えいご 版 ばん ) (承認 しょうにん されている薬効 やっこう 以外 いがい の有益 ゆうえき な効果 こうか )として、インスリン併用 へいよう 2型 がた 糖尿 とうにょう 病 びょう 患者 かんじゃ のHbA1c が0.5%程度 ていど 下 さ がり米 べい FDAに承認 しょうにん 申請 しんせい 。
GLP-1とGIPの共 きょう 受容 じゅよう 体 たい 作動 さどう 薬 やく
イーライリリー チルゼパチド (tirzepatide )[ 23]
^ 英国 えいこく で実施 じっし された大 だい 規模 きぼ 臨床 りんしょう 試験 しけん の一 ひと つ。
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