トポイソメラーゼ阻害そがい薬やく

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トポイソメラーゼ阻害そがい薬やく（トポイソメラーゼそがいやく、英えい: topoisomerase inhibitor）は、トポイソメラーゼの作用さようを遮断しゃだんする化合かごう物ぶつである。トポイソメラーゼは、大おおきくI型がたトポイソメラーゼ（英語えいご版ばん）（TopI）とII型がたトポイソメラーゼ（英語えいご版ばん）（TopII）に分わけられる[1][2][3]。トポイソメラーゼは細胞さいぼうの複製ふくせい過程かていやDNAの組織そしき化かに重要じゅうような役割やくわりを果はたしており、DNAの一本いっぽん鎖くさりまたは二に本ほん鎖くさりを切断せつだんすることで、超ちょうらせん構造こうぞうの緩和かんわやカテナン構造こうぞうの解消かいしょう、真ま核かく細胞さいぼうの染色せんしょく体たいの脱だつ凝集ぎょうしゅうなどの過程かていを媒介ばいかいしている[1][2][3]。トポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいは、こうした生存せいぞんに必須ひっすの細胞さいぼう過程かていに影響えいきょうを与あたえる。一部いちぶのトポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいはDNA二に本ほん鎖くさり切断せつだんを妨さまたげ、他たのものはトポイソメラーゼ-DNA複ふく合体がったいに結合けつごうして再さいライゲーションの段階だんかいを妨さまたげる[3]。一本いっぽん鎖くさり・二に本ほん鎖くさり切断せつだんが未み修復しゅうふくのまま残のこされることでアポトーシスと細胞さいぼう死しが引ひき起おこされるため、こうしたトポイソメラーゼ-DNA-阻害そがい剤ざい複ふく合体がったいは細胞さいぼう傷害しょうがい性せい因子いんしとなる[2][3]。このように、トポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいはアポトーシス誘導ゆうどう能のうを有ゆうし、感染かんせん細胞さいぼうやがん細胞さいぼうに対たいする治療ちりょう薬やくとして大おおきな関心かんしんを集あつめている。

歴史れきし[編集へんしゅう]

1940年代ねんだい、アルバート・シャッツ（英語えいご版ばん）、セルマン・ワクスマン、ボイド・ウッドラフ（英語えいご版ばん）等ひとしの研究けんきゅう者しゃによって抗生こうせい物質ぶっしつ探索たんさく手法しゅほうが大おおきく改良かいりょうされたことで、新規しんき抗生こうせい物質ぶっしつの探索たんさくに多おおくの労力ろうりょくが払はらわれるようになった[4][5][6][7]。20世紀せいき半なかばから末すえにかけての抗菌こうきん薬やくや抗こうがん薬やくの探索たんさくでTopI、TopII阻害そがい剤ざいに多数たすうのファミリーが存在そんざいすることが明あきらかにされ、1960年代ねんだいだけでもカンプトテシン、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン（英語えいご版ばん）系けいの薬剤やくざいが発見はっけんされた[8]。最初さいしょのトポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいや、その抗こうがん薬やくや抗菌こうきん薬やくとしての可能かのう性せいに関かんする知識ちしきが得えられたのは、1971年ねんのJim Wangによるトポイソメラーゼの発見はっけん（大腸菌だいちょうきんのωおめがタンパク質たんぱくしつ、TopI）よりも先さきであった[9][10][11]。1976年ねん、Gilbertらが細菌さいきんのTopII型がたDNAジャイレースの発見はっけんについて詳細しょうさいを記しるし、クマリンやキノロン系けいの薬剤やくざいによる阻害そがいについて議論ぎろんを行おこなったことで、トポイソメラーゼを標的ひょうてきとした抗菌こうきん薬やくや抗こうがん薬やくに対たいし大おおきな関心かんしんが寄よせられるようになった[3][12]。また、トポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいは重要じゅうような実験じっけんツールとしても利用りようされ、いくつかのトポイソメラーゼの発見はっけんに寄与きよしてきた。一いち例れいとして、キノロン系けいのナリジクス酸さんは細菌さいきんのTopIIタンパク質たんぱくしつの解明かいめいの助たすけとなった[11]。トポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいの由来ゆらいはさまざまであり、一部いちぶは植物しょくぶつ（カンプトテシン[10]、エトポシド[13]）や細菌さいきん試料しりょう（ドキソルビシン[14]、インドロカルバゾール（英語えいご版ばん）[15]）から抽出ちゅうしゅつされた天然てんねん物ぶつに由来ゆらいし、また他たのものは純粋じゅんすいに化学かがく合成ごうせいされたもので、その多おおくは偶然ぐうぜん発見はっけんされたものである（キノロン[11]、インデノイソキノリン[16]）。発見はっけん後ご、分子ぶんし構造こうぞうの微ほろ調整ちょうせいによってより安全あんぜんで、効力こうりょくが高たかく、より容易よういに投与とうよできるような誘導体ゆうどうたいの作製さくせいが行おこなわれている。現在げんざい、トポイソメラーゼ阻害そがい薬やくは医学いがく的てき用途ようとで利用りようされる抗菌こうきん薬やくや抗こうがん薬やくの中なかで大おおきな位置いちを占しめており、ドキソルビシン（アントラサイクリン系けい、TopII阻害そがい薬やく[14]）、エトポシド（TopII阻害そがい薬やく[13]）、シプロフロキサシン（フルオロキノロン系けい、TopII阻害そがい薬やく[17]）、イリノテカン（カンプトテシン誘導体ゆうどうたい、TopI阻害そがい薬やく[18]）は2019年ねんのWHO必須ひっす医薬品いやくひんモデルリストに収載しゅうさいされている[19]。

トポイソメラーゼI阻害そがい薬やく[編集へんしゅう]

機構きこう[編集へんしゅう]

TopIは、複製ふくせいや転写てんしゃ時ときに超ちょうらせん構造こうぞうを緩和かんわする[2][20]。正常せいじょう条件下じょうけんかではTopIはDNAの骨格こっかくを攻撃こうげきし、TopI-DNA中間なかま体たいを形成けいせいして切断せつだん鎖くさりをらせん軸じく周囲しゅういに回転かいてんさせる。その後ご、TopIは切断せつだん鎖くさりを再さいライゲーションすることで、二に本ほん鎖くさりDNAを再さい形成けいせいする[2][21]。TopI阻害そがい剤ざい処理しょりによって切断せつだん中ちゅう間あいだ体たいは安定あんてい化かされ、その結果けっかDNAの再さいライゲーションが阻害そがいされて致死ちし的てきなDNA切断せつだんが導入どうにゅうされる[21][22]。カンプトテシン系けいのTopI阻害そがい剤ざいはTopI-DNAと三さん者しゃ複ふく合体がったいを形成けいせいし、またその平面へいめん的てき構造こうぞうのゆえに切断せつだん部位ぶいに隣接りんせつする塩基えんき対たいの間あいだにスタッキングする[23]。正常せいじょう細胞さいぼうはこうして安定あんてい化かされた複ふく合体がったいを除去じょきょして細胞さいぼう死しを防ふせぐ、複数ふくすうのDNAチェックポイント機構きこうを備そなえている。しかしがん細胞さいぼうではこうしたチェックポイントは一般いっぱん的てきに不ふ活かつ化かされており、そのためTopI阻害そがい剤ざいに対たいして選択せんたく的てきに感受性かんじゅせいを示しめすこととなる[21][22]。インデノイソキノリンやインドロカルバゾールなど非ひカンプトテシン系けいの薬剤やくざいもTopIと結合けつごうし、通常つうじょうカンプトテシン耐たい性せいを付与ふよしている残ざん基もとと水素すいそ結合けつごうを形成けいせいする[23]。また、インデノイソキノリンやインドロカルバゾールはカンプトテシンとは異ことなりラクトン環たまきが存在そんざいしないため、化学かがく的てき安定あんてい性せいがより高たかく、生物せいぶつ学がく的てきpHでの加水かすい分解ぶんかいが起おこりにくい[21]。

抗こうがん薬やく[編集へんしゅう]

カンプトテシン系けい[編集へんしゅう]

カンプトテシン（CPT）は、中国ちゅうごく南部なんぶ原産げんさんのカンレンボクCamptotheca acuminataから最初さいしょに得えられた[10][24][25]。カンプトテシンは1950年代ねんだい末まつにアメリカ合衆国あめりかがっしゅうこく農務のうむ省しょう（USDA）によって主導しゅどうされたコルチゾン前駆ぜんく体たい探索たんさくの過程かていで単たん離はなされ、1960年代ねんだいにCancer Chemotherapy National Service Center（CCNSC）のJohn Hartwellらのチームによってその抗こうがん効果こうかの研究けんきゅうが行おこなわれた[10]。1970年代ねんだい、CPTの水溶すいよう性せいを高たかめるためにナトリウム塩しおに変換へんかんした誘導体ゆうどうたいを用もちいて臨床りんしょう試験しけんが行おこなわれたが、その毒性どくせいのため失敗しっぱいに終おわった[18][26][27]。1985年ねん、CPTの抗こう腫瘍しゅよう活性かっせいがTopI阻害そがい活性かっせいによるものであることが、HsiangらによるトポイソメラーゼDNA構造こうぞう緩和かんわアッセイから推測すいそくされた[28]。2000年ねんCushmanらは、CPTや非ひCPT型がたTopI阻害そがい剤ざいであるインデノイソキノリンを用もちいた実験じっけんではDNAの巻まき戻もどしは観察かんさつされないことから、これらの阻害そがい剤ざいがDNAへのインターカレーションと関係かんけいした機構きこうで機能きのうしているわけでないと考かんがえた[16]。この仮説かせつは、X線せん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせきによってTopI阻害そがい剤ざいによるDNAへのインターカレーションが可視かし化かされたことで反証はんしょうされた[29]。

CPTの重要じゅうような構造こうぞう的てき特徴とくちょうは、平面へいめん型がたの五ご員いん環たまきとラクトン環たまき（E環たまき）である[30]。ラクトン環たまきの存在そんざいによって薬剤やくざいの活性かっせいがもたらされていると考かんがえられているが、一方いっぽうで加水かすい分解ぶんかいを受うけ機能きのうを喪失そうしつしやすい構造こうぞうでもある[31]。CPTの発見はっけんは、現在げんざいFDAの承認しょうにんを受うけている3つの誘導体ゆうどうたい、トポテカン（TPT）、イリノテカン、ベロテカン（英語えいご版ばん）の合成ごうせいにつながった[18][32]。TPTは卵巣らんそうがんや小しょう細胞さいぼう肺はいがん（英語えいご版ばん）（SCLC）の治療ちりょうに広ひろく用もちいられており、イリノテカンは結腸けっちょうがんに有効ゆうこうであることが知しられている[18][33]。一般いっぱんに、TPTはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンなどの薬剤やくざいと併用へいようされる[33]。TPTの静せい注ちゅうと経口けいこう投与とうよは同様どうようの応答おうとうと生存せいぞん率りつを示しめす[33]。さらに、TPTと放射線ほうしゃせん療法りょうほうの併用へいようは脳のう転移てんい患者かんじゃの生存せいぞん率りつを改善かいぜんする。ベロテカンはSCLCの治療ちりょうに利用りようされる[34]。ギマテカン（gimatecan）やシラテカン（silatecan）など、いくつかのCPT誘導体ゆうどうたいの臨床りんしょう試験しけんが進行しんこう中ちゅうである[34]。

非ひカンプトテシン系けい[編集へんしゅう]

多おおくのCPT誘導体ゆうどうたいが臨床りんしょう的てき成功せいこうを収おさめている一方いっぽうで、これらは長期ちょうきにわたる点滴てんてきを必要ひつようとし、水溶すいよう性せいが低ひくく、一時いちじ的てきな肝かん機能きのう不全ふぜん、重度じゅうどの下痢げり、骨髄こつづい抑制よくせいといった多おおくの副作用ふくさようが生しょうじる[27]。さらに、TopIのCPT抵抗ていこう性せいを高たかめることが示しめされている点てん変異へんいの増加ぞうかが観察かんさつされている[35]。そのため、インデノイソキノリン、フェナントリジン（英語えいご版ばん）、インドロカルバゾールという臨床りんしょう的てきに重要じゅうような3種類しゅるいの非ひCPT系けい阻害そがい剤ざいが現在げんざいFDAによって化学かがく療法りょうほう薬やくとしての可能かのう性せいが検討けんとうされている。中なかでも、インドロカルバゾールが最もっとも有望ゆうぼうである。これらの阻害そがい剤ざいはCPTと比較ひかくして、特有とくゆうの利点りてんが存在そんざいする。まず、これらはラクトンからなるE環たまきを持もたないため、化学かがく的てき安定あんてい性せいがより高たかい。次つぎに、インドロカルバゾールはCPTとは異ことなるDNA配列はいれつ上じょうのTopIを標的ひょうてきとする。そして、これらはCPTと比較ひかくして結合けつごうの可逆かぎゃく性せいが低ひくい。そのため、TopI-阻害そがい剤ざい複ふく合体がったいの解離かいりが起おこりにくく、より短期間たんきかんの点滴てんてきで済すむ可能かのう性せいがある[36]。現在げんざい、何なに種類しゅるいかのインドロカルバゾールの臨床りんしょう試験しけんが行おこなわれている[37]。インドロカルバゾール以外いがいにも、topovale（ARC-111）は最もっとも臨床りんしょう開発かいはつが進展しんてんしているフェナントリジン系けい薬剤やくざいの1つである。この薬剤やくざいは大腸だいちょうがんに対たいしては有望ゆうぼうであるが、乳にゅうがんに対たいする効果こうかは限定げんてい的てきである[38]。

最初さいしょのインドロカルバゾール系けいのトポイソメラーゼ阻害そがい剤ざいであるBE-13793Cは、1991年ねんに発見はっけんされた[15]。この化合かごう物ぶつはStreptomyces mobaraensis（英語えいご版ばん）に類似るいじしたストレプトマイセス科か（英語えいご版ばん）の1種しゅによって産さん生むされ、DNA緩和かんわアッセイによってTopIとTopIIの双方そうほうを阻害そがいすることが明あきらかにされた[15]。そのすぐ後のちに、TopIに対たいする特異とくい性せいを示しめすインドロカルバゾール系けい化合かごう物ぶつが発見はっけんされた[39]。

最初さいしょのインデノイソキノリン系けい薬剤やくざいであるindeno[1,2-c]isoquinoline（NSC 314622）は、トポイソメラーゼ阻害そがい薬やくとは異ことなる抗こうがん薬やくであるニチジンクロリド（英語えいご版ばん）を合成ごうせいする試こころみから偶然ぐうぜんに作製さくせいされた[16][40][41]。インデノイソキノリンの抗こうがん活性かっせいに関かんする研究けんきゅうは、1990年代ねんだい後半こうはんにCPT系けい薬剤やくざいの代替だいたい薬やくへの関心かんしんが高たかまるにつれて盛さかんになった[16]。2015年ねん時点じてんでは、indeno[1,2-c]isoquinoline誘導体ゆうどうたいであるindotecan（LMP-400）やindimitecan（LMP-776）が再発さいはつ性せいの固形こけい腫瘍しゅようやリンパ腫りんぱしゅに対たいする第だい1相そう臨床りんしょう試験しけんが行おこなわれている[42][43]。

トポイソメラーゼII阻害そがい薬やく[編集へんしゅう]

機構きこう[編集へんしゅう]

TopIIはホモ二に量りょう体からだを形成けいせいし、二に本ほん鎖くさりDNAを切断せつだんしてDNA鎖くさりを巻まき戻もどし、再さいライゲーションすることで機能きのうする[2]。TopIIは細胞さいぼう増殖ぞうしょくに必要ひつようであり、がん細胞さいぼうに豊富ほうふに存在そんざいするため、TopII阻害そがい剤ざいは効果こうか的てきな抗こうがん治療ちりょう薬やくとなる[2][22]。さらに、キノロン、フルオロキノロン、クマリンなど一部いちぶの阻害そがい剤ざいは細菌さいきんのTopII（トポイソメラーゼIV（英語えいご版ばん）やDNAジャイレース）にのみ特異とくい的てきに作用さようするため、効果こうか的てきな抗菌こうきん薬やくとなる[44][45][46]。その用途ようとに関かかわらず、TopII阻害そがい薬やくはcatalytic inhibitor（触媒しょくばい阻害そがい型がた）またはpoison（トポ毒どく型がた）のいずれかに分類ぶんるいされる。触媒しょくばい阻害そがい型がたはTopIIのN末端まったんのATPアーゼドメインに結合けつごうし、切断せつだんされたDNA鎖くさりがTopII二に量りょう体たいから放出ほうしゅつされる過程かていを阻害そがいする[47]。こうした阻害そがい剤ざいの作用さよう機き序じょは多様たようである。一いち例れいとして、ICRF-187は真ま核かく生物せいぶつのTopIIのN末端まったんのATPアーゼドメインに非ひ競合きょうごう的てきに結合けつごうするのに対たいし、クマリンはジャイレースのBサブユニットのATPアーゼドメインに競合きょうごう的てきに結合けつごうする[46][47]。一方いっぽう、トポ毒どく型がたは共有きょうゆう結合けつごう型がたTopII-DNA切断せつだん複ふく合体がったい形成けいせいの促進そくしん、または切断せつだん鎖くさりの再さいライゲーションの阻害そがいによって、致死ちし的てきなDNA鎖くさり切断せつだんを生うみ出だす[22]。ドキソルビシンなど一部いちぶのトポ毒どくは、TopII-DNA中間なかま体たいに隣接りんせつする塩基えんき対たいの間あいだにインターカレーションすることが提唱ていしょうされている[48]。エトポシドなど他たの薬剤やくざいは、TopIIの特定とくていの残ざん基もとと相互そうご作用さようし、TopII-DNA中間なかま体たいと安定あんていな三さん者しゃ複ふく合体がったいを形成けいせいする[49]。

抗菌こうきん薬やく[編集へんしゅう]

抗菌こうきん薬やくとして機能きのうするTopII阻害そがい薬やくの主要しゅようなグループとして、アミノクマリン（英語えいご版ばん）とキノロンがある[45]。

アミノクマリン系けい[編集へんしゅう]

ノボビオシン（英語えいご版ばん）やクーママイシン（英語えいご版ばん）などのクマリン類るいはストレプトマイセス属ぞくの生物せいぶつから得えられた天然てんねん物ぶつであり、細菌さいきんのDNAジャイレースを標的ひょうてきとする[45][46]。機構きこうとしては、阻害そがい薬やくはジャイレースのBサブユニット（gyrB）に結合けつごうし、ATPアーゼ活性かっせいを阻害そがいする[45][46][50]。薬剤やくざいによって、DNA超ちょうらせんの形成けいせいに必要ひつようなATPへの親和しんわ性せいが低下ていかした、安定あんていなコンフォメーションが形成けいせいされる[46]。薬剤やくざいは競合きょうごう的てき阻害そがい剤ざいとして機能きのうすると考かんがえられており、そのためATPは高こう濃度のうどでは薬剤やくざいの効果こうかに打うち勝かつ[46]。こうした古典こてん的てきなクマリン類るいの欠点けってんの1つとしてはgyrBの変異へんいによって抗菌こうきん薬やく耐たい性せいが生うまれることが挙あげられ、その結果けっか、阻害そがい剤ざいの結合けつごうと細胞さいぼう死し誘導ゆうどう活性かっせいが低下ていかする[45][51]。

キノロン系けい[編集へんしゅう]

キノロンはヒトの細菌さいきん感染かんせん症しょうに対たいして最もっとも広ひろく用もちいられている抗菌こうきん薬やくの1つであり、尿にょう路ろ感染かんせん症しょう、皮膚ひふ感染かんせん症しょう、性せい感染かんせん症しょう、結核けっかくや一部いちぶの炭疽たんそ菌きん感染かんせんなどの治療ちりょうに利用りようされる[51][52][53]。キノロンの効力こうりょくは染色せんしょく体たい断片だんぺん化かによるものであると考かんがえられており、活性かっせい酸素さんそ種しゅの蓄積ちくせきによってアポトーシスが引ひき起おこされる[51]。キノロン系けいの薬剤やくざいは四よん世代せだいに分わけられる。

  1. 第だい一いち世代せだい: ナリジクス酸さん[11]
  2. 第だい二に世代せだい: シノキサシン（英語えいご版ばん）、ノルフロキサシン（英語えいご版ばん）、シプロフロキサシン[11]
  3. 第だい三さん世代せだい: レボフロキサシン、スパルフロキサシン（英語えいご版ばん）[11]
  4. 第だい四よん世代せだい: モキシフロキサシン[11]

キノロン系けいの最初さいしょの薬剤やくざいは、1962年ねんにスターリングドラッグ（英語えいご版ばん）（現げん・サノフィ）のGeorge Lesherらによって、抗こうマラリア薬やくであるクロロキンの製造せいぞう時じに収集しゅうしゅうされた不純物ふじゅんぶつとして発見はっけんされた[44][54][55]。この不純物ふじゅんぶつからはナリジクス酸さんが開発かいはつされ、1964年ねんに臨床りんしょう使用しようが可能かのうとなった[55]。その新規しんき構造こうぞうと作用さよう機き序じょに加くわえ、ナリジクス酸さんはグラム陰性いんせい菌きんに対たいして活性かっせいがあり、経口けいこう投与とうよ可能かのうであり、合成ごうせい法ほうが比較的ひかくてき単純たんじゅんであるため、有望ゆうぼうであると考かんがえられた[11][54]。こうした特徴とくちょうにもかかわらず、その活性かっせいのスペクトルは狭せまく、尿にょう路ろ感染かんせん症しょうの治療ちりょうにのみ用もちいられた[11][54][55]。フッ素ふっそが付加ふかされているためフルオロキノロンに分類ぶんるいされる新しん世代せだいの薬剤やくざいは、メチルピペラジン（英語えいご版ばん）によってジャイレースへの標的ひょうてき化かが改善かいぜんされた[52]。フッ素ふっそへの置換ちかんはキノロン環たまきの電子でんし密度みつどを変化へんかさせ、TopIIによって切断せつだんされたDNAへのインターカレーション時じの塩基えんきスタッキングを補助ほじょしていると考かんがえられている[56]。フルオロキノロンに分類ぶんるいされる薬剤やくざいとして最初さいしょに開発かいはつされたノルフロキサシン（英語えいご版ばん）は、1978年ねんに杏林製薬きょうりんせいやくの古賀こがらによって発見はっけんされた[11]。この薬剤やくざいは標準ひょうじゅん的てきなキノロンよりもグラム陰性いんせい菌きんに対たいする効力こうりょくが高たかく、一部いちぶのグラム陽性ようせい菌きんに対たいしても効果こうかを示しめした[54]。一方いっぽう、血清けっせい中ちゅう濃度のうどや組織そしきへの透過とうか性せいが乏とぼしいことが明あきらかとなり、抗菌こうきんスペクトルがより優すぐれたシプロフロキサシンが開発かいはつされたことで取とって代かわられた[44]。フルオロキノロンは広範囲こうはんいの微生物びせいぶつに対たいして効力こうりょくを有ゆうすることが示しめされており、第だい三さん・第だい四よん世代せだいの薬剤やくざいの一部いちぶは抗こうグラム陽性ようせい菌きん活性かっせいと抗こう嫌気いやけ性せい菌きん活性かっせいの双方そうほうを有ゆうする[11]。

現在げんざい、アメリカ食品しょくひん医薬品いやくひん局きょく（FDA）は7種類しゅるいの新しん世代せだい型がたフルオロキノロン（モキシフロキサシン、デラフロキサシン（英語えいご版ばん）、シプロフロキサシン、徐じょ放ひ性せいシプロフロキサシン、ゲミフロキサシン（英語えいご版ばん）、レボフロキサシン、オフロキサシン）に対たいする最新さいしんの安全あんぜん情報じょうほうを提供ていきょうしている[17]。これら新しん世代せだい型がたフルオロキノロンは、低てい血糖けっとう症しょうや高血圧こうけつあつのほか、不穏ふおん（アジテーション）、神経しんけい過敏かびん、記憶きおく障害しょうがい、幻覚げんかくなどメンタルヘルスへの影響えいきょうを引ひき起おこす場合ばあいがあることが知しられている[17][57]。

キノロンは抗菌こうきん薬やくとして成功せいこうを収おさめているが、その効果こうかは小しょう変異へんいの蓄積ちくせきや、薬剤やくざいを細胞さいぼう外がいへ排出はいしゅつする多た剤ざい排出はいしゅつ機構きこうによる制限せいげんを受うける[52]。特とくに、より分子ぶんし量りょうが小ちいさいキノロンは大腸菌だいちょうきんEscherichia coliや黄色おうしょくブドウ球菌きゅうきんStaphylococcus aureusの多た剤ざい排出はいしゅつポンプに高たかい親和しんわ性せいで結合けつごうすることが示しめされている[18][52][58]。キノロンはTopIIを標的ひょうてきとするが、生物せいぶつやキノロンの種類しゅるいによってはTopIVも阻害そがいされる[52]。さらに、gyrBの変異へんいによって三さん次じ構造こうぞうの一部いちぶ喪失そうしつが引ひき起おこされ、キノロン系けい薬剤やくざいに対たいする耐たい性せいが生しょうじると考かんがえられている[52][59]。

キノロン系けい薬剤やくざいの作用さよう機き序じょとしては、各かくDNAジャイレース-DNA複ふく合体がったいに対たいして4分子ぶんしのキノロンが互たがいに疎水そすい的てき相互そうご作用さようによって結合けつごうし、引ひき離はなされたDNAの一本いっぽん鎖くさり断片だんぺんの塩基えんきと水素すいそ結合けつごうを形成けいせいするというモデルが1989年ねんにShenらによって提唱ていしょうされた[11][56][60]。Shenらの仮説かせつは、キノロンが弛緩しかんした二に本ほん鎖くさりDNAと比較ひかくして一本いっぽん鎖くさりDNAに対たいしてより強力きょうりょくかつ部位ぶい特異とくい的てきに結合けつごうするという観察かんさつに基もとづいていた[60]。Shenらのモデルの修正しゅうせい版ばんは2000年代ねんだい後半こうはんまで可能かのう性せいの高たかい機き序じょであると考かんがえられていたが[11][61]、X線せん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせきに基もとづいたTopII-DNA-阻害そがい剤ざい複ふく合体がったいの安定あんていな中なか間あいだ体たいのモデルが2009年ねんに報告ほうこくされてこの仮説かせつは反証はんしょうされた[56][62]。この新あらたなモデルでは、Leoらによって2005年ねんに提唱ていしょうされた仮説かせつと同おなじく、TopIIによって形成けいせいされた2か所しょのDNAニック部位ぶいに2分子ぶんしのキノロンがインターカレーションしていることが示唆しさされた[44][56][63]。

抗こうがん薬やく[編集へんしゅう]

TopII阻害そがい薬やくには、トポ毒どく型がたと触媒しょくばい阻害そがい型がたという主おもに2種類しゅるいがある[61][64]。トポ毒どく型がたの阻害そがい薬やくは、共有きょうゆう結合けつごうを形成けいせいしたDNA-TopII複ふく合体がったいの濃度のうどを高たかめる[61]。トポ毒どくはさらに、インターカレーション型がたと非ひインターカレーション型がたに分類ぶんるいされる[8][61]。

インターカレーション型がたトポ毒どく[編集へんしゅう]

医療いりょうで最もっとも広ひろく利用りようされているインターカレーション型がたトポ毒どくの1つであるアントラサイクリンファミリーは、多様たような誘導体ゆうどうたいによってさまざまながんの治療ちりょうに利用りようすることができ、また他たの化学かがく療法りょうほう薬やくと併用へいようして処方しょほうされることが多おおい[14][61]。

最初さいしょのアントラサイクリン系けい阻害そがい剤ざいは、1960年代ねんだいにStreptomyces peucetius（英語えいご版ばん）から単たん離はなされた[14][65]。アントラサイクリンは4つの環かん構造こうぞうのコアから構成こうせいされ、中央ちゅうおうの2つはキノンとヒドロキノンである。ヒドロキノンに隣接りんせつする環たまきには2つの置換ちかん基もと、ダウノサミン（英語えいご版ばん）とさまざまな側がわ鎖くさりを持もつカルボニルが結合けつごうしている[65]。現在げんざい、主おもに4種類しゅるいのアントラサイクリンが医学いがく的てき用途ようとで用もちいられている。

  1. ドキソルビシン
  2. ダウノルビシン（ドキソルビシン前駆ぜんく体たい）
  3. エピルビシン（ドキソルビシン立体りったい異性いせい体たい）
  4. イダルビシン（ダウノルビシン誘導体ゆうどうたい）[65]

イダルビシンはダウノルビシンやドキソルビシンよりも極性きょくせい基もとが少すくないため脂あぶら溶性ようせいが高たかく、細胞さいぼう膜まくをより容易よういに透過とうかする[65][66]。ドキソルビシンはイダルビシンにはないヒドロキシル基もととメトキシ基もとを有ゆうし、リン脂質ししつ膜まくの表面ひょうめんで水素すいそ結合けつごうによる自己じこ凝集ぎょうしゅう体たいを形成けいせいし、細胞さいぼう移行いこう能のうがさらに低下ていかしている[66]。

こうした阻害そがい薬やくは成功せいこうを収おさめているが、インターカレーション型がたのトポ毒どくには、小ちいさな化合かごう物ぶつでは十分じゅうぶんな効果こうかが得えられない、アントラサイクリンには膜まく損傷そんしょうや酸素さんそフリーラジカルの産さん生せいによる二に次じがんといった有害ゆうがい作用さよう、うっ血けつ性せい心不全しんふぜんのリスク、といったいくつかの欠点けってんがあることが示しめされている[61]。ドキソルビシンやその他たのアントラサイクリン系けい薬剤やくざいの使用しようと関係かんけいした有害ゆうがいな酸素さんそフリーラジカルの産さん生せいは、その一部いちぶはオキシドレダクターゼによってキノン部分ぶぶんに生しょうじる酸化さんか還元かんげん反応はんのうによるものであり、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素かさんかすいそ、ヒドロキシルラジカルの形成けいせいが引ひき起おこされる[14][65]。NADHデヒドロゲナーゼを含ふくむミトコンドリアの電子でんし伝達でんたつ系けいは、こうした酸化さんか還元かんげん反応はんのうを引ひき起おこす因子いんしの1つとなっている可能かのう性せいがある[65]。こうした相互そうご作用さようによって産さん生むされる活性かっせい酸素さんそ種しゅは、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC（英語えいご版ばん）、そして心筋しんきん細胞さいぼうのカルシウムチャネルの制御せいぎょに重要じゅうようなカルシウム/カルモジュリン依存いぞん性せいプロテインキナーゼII（CaMKII）を利用りようするシグナル伝達でんたつ経路けいろに干渉かんしょうする場合ばあいがある[14]。

非ひインターカレーション型がたトポ毒どく[編集へんしゅう]

TopIIを標的ひょうてきとしたトポ毒どくの他ほかのグループとして、非ひインターカレーション型がたのトポ毒どくがある。このカテゴリの主要しゅような阻害そがい薬やくはエトポシドとテニポシド（英語えいご版ばん）である。こうした非ひインターカレーション型がたトポ毒どくはDNA上じょうの細菌さいきん型がたTopIIを特異とくい的てきに標的ひょうてき化かし、転写てんしゃや複製ふくせいを遮断しゃだんする[61]。非ひインターカレーション型がたトポ毒どくはTopII-DNA共有きょうゆう結合けつごう型がた複ふく合体がったいの固定こていに重要じゅうような役割やくわりを果はたしている[61]。エピポドフィロトキシンの半はん合成ごうせい誘導体ゆうどうたいであるエトポシドは、こうしたアポトーシス機構きこうの研究けんきゅうに広ひろく利用りようされている。

エトポシドとテニポシドはどちらもポドフィロトキシンの半はん合成ごうせい誘導体ゆうどうたいであり、TopII活性かっせいを阻害そがいすることで機能きのうする重要じゅうような抗こうがん薬やくである[67]。エトポシドはミヤオソウ属ぞく（英語えいご版ばん）のポドフィルムPodophyllum peltatumの抽出ちゅうしゅつ物ぶつから合成ごうせいされる。ポドフィロトキシンは紡錘ぼうすい体たい毒どく（英語えいご版ばん）であり、微小びしょう管かん重合じゅうごうを遮断しゃだんすることで有ゆう糸いと分裂ぶんれつの阻害そがいを引ひき起おこす。それに関連かんれんしてエトポシドは、DNAやTopIIとの相互そうご作用さようもしくはフリーラジカルの産さん生せいによってDNA鎖くさりの切断せつだんを引ひき起おこし、細胞さいぼう周期しゅうきの進行しんこうを有ゆう糸いと分裂ぶんれつ前まえの段階だんかい（S期き終盤しゅうばんからG2期き）で阻害そがいする[13][68]。エトポシドは、小しょう細胞さいぼう肺はいがん（SCLC）、精巣せいそうがん、悪性あくせいリンパ腫りんぱしゅに対たいして最もっとも効果こうかの高たかい薬剤やくざいのうちの1つであることが示しめされている[69]。また、小しょう細胞さいぼう気管支きかんしがん、胚はい細胞さいぼう腫瘍しゅよう（英語えいご版ばん）、急性きゅうせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう、ホジキンリンパ腫しゅ、非ひホジキンリンパ腫しゅに対たいしても大おおきな治療ちりょう効果こうかを示しめす場合ばあいがあることが研究けんきゅうから示しめされている[70]。エトポシドの用量ようりょう制限せいげん毒性どくせいは骨髄こつづい抑制よくせい（白血球はっけっきゅう減少げんしょう）であり、推奨すいしょう投与とうよ量りょう患者かんじゃの約やく20–30%で脱毛だつもうや消化しょうか管かん毒性どくせい（吐はき気け、嘔吐おうと、口内こうない炎えん）が生しょうじる[13]。こうした副作用ふくさようにもかかわらず、エトポシドは多おおくの疾患しっかんで効果こうかを示しめし、これらのがん関連かんれん疾患しっかんに対たいする併用へいよう化学かがく療法りょうほうレジメンで利用りようされている[13]。

同様どうように、テニポシドも白血病はっけつびょう治療ちりょうに有用ゆうような薬剤やくざいである。テニポシドはエトポシドと非常ひじょうに類似るいじした機能きのうを果はたし、どちらも細胞さいぼう周期しゅうきのS期き終盤しゅうばんからG2期き序盤じょばんに特異とくい的てきに作用さようする[71]。テニポシドはエトポシドよりもタンパク質たんぱくしつ結合けつごう性せいが高たかく、細胞さいぼうへの取とり込こみ、効力こうりょく、結合けつごう親和しんわ性せいが高たかい[71]。テニポシドはエトポシドと類似るいじした軽度けいどの血液けつえき毒性どくせいを示しめす[71]。SCLC脳のう転移てんい患者かんじゃの治療ちりょう予よ後ごは、生存せいぞん率りつ・改善かいぜん率りつともに低ひくいものであった[71]。

変異へんい[編集へんしゅう]

TopIIトポ毒どくの機能きのうに関かんして完全かんぜんな理解りかいが得えられているわけではないが、インターカレーション型がたと非ひインターカレーション型がたでは構造こうぞう的てき特異とくい性せいに差異さいが存在そんざいする証拠しょうこが得えられている。これら2つの分類ぶんるい間あいだでは、生物せいぶつ学がく的てき活性かっせい、ならびにTopII-DNA共有きょうゆう結合けつごう複ふく合体がったいの形成けいせいにおける役割やくわりに差異さいがみられることが知しられており、その差異さいは各かく分子ぶんしの発色はっしょく団だん構造こうぞうとDNA塩基えんき対たいとの間あいだの相互そうご作用さようの差異さいによるものである[72]。構造こうぞう的てき特異とくい性せいの差異さいの結果けっかとして抗菌こうきん剤ざいの化学かがく増幅ぞうふく作用さようにはわずかな差異さいがみられ、患者かんじゃにおける臨床りんしょう的てき活性かっせいにも差異さいが生しょうじる[72]。

構造こうぞう的てき特異とくい性せいは異ことなる一方いっぽうで、どちらも抗こうがん剤ざい抵抗ていこう性せいを引ひき起おこす変異へんいが存在そんざいしている点てんは共通きょうつうしている。インターカレーション型がたに関かんしては、アントラサイクリンファミリーで再発さいはつ性せい体からだ細胞さいぼう変異へんいが発見はっけんされており、DNMT3Aのアルギニン882番ばん（DNMT3AR882）に最もっとも高こう頻度ひんどで変異へんいがみられることが研究けんきゅうから示しめされている[73]。この変異へんいは急性きゅうせい骨髄こつづい性せい白血病はっけつびょう（AML）患者かんじゃに影響えいきょうを与あたえ、当初とうしょは化学かがく療法りょうほうに応答おうとうするものの、後のちに再発さいはつが引ひき起おこされることとなる[73]。DNMT3AR882変異へんい細胞さいぼうの長期ちょうき生存せいぞんによって造血ぞうけつ幹みき細胞さいぼうの増幅ぞうふくが引ひき起おこされ、アントラサイクリン治療ちりょうに対たいする抵抗ていこう性せいが促進そくしんされる[73]。

非ひインターカレーション型がたトポ毒どくに対たいして生しょうじる特異とくい的てき変異へんいに関かんする研究けんきゅうは十分じゅうぶんには行おこなわれていないが、一部いちぶの研究けんきゅうではヒト白血病はっけつびょう細胞さいぼう（HL-60）におけるエトポシド抵抗ていこう性せいに関かんするデータが得えられている[74]。エピポドフィロトキシンやアントラサイクリンに対たいする腫瘍しゅよう細胞さいぼう抵抗ていこう性せいにはTopII活性かっせいの変化へんかや薬剤やくざい蓄積ちくせきの低下ていかが影響えいきょうを及およぼしていることが報告ほうこくされており、TopIIの活性かっせいレベルが薬剤やくざい感受性かんじゅせいの重要じゅうような決定けってい因子いんしとなることが提唱ていしょうされている[75]。また、HL-60細胞さいぼうをカルシウムキレート剤ざい（BAPTAアセトキシメチルエステル）処理しょりした際さいのTopIIの高こうリン酸化さんかによって、エトポシドによるTopII-DNA切断せつだん複ふく合体がったい形成けいせいが1/2以下いかに低下ていかすることが示しめされている[74]。このことから、HL-60細胞さいぼうのエトポシド抵抗ていこう性せいにTopIIの高こうリン酸化さんかが関係かんけいしている可能かのう性せいが示唆しさされている[74]。また、エトポシド、アムサクリン（英語えいご版ばん）（mAMSA）抵抗ていこう性せい細胞さいぼう株かぶではTopIIαあるふぁのmRNAに変異へんいや欠かけ失しつが生しょうじていることが示しめされている[76]。これらの細胞さいぼうでは、TopIIαあるふぁ活性かっせいは低下ていかし、多た剤ざい耐たい性せい関連かんれんタンパク質たんぱくしつ（MRP）の発現はつげんと濃度のうどが上昇じょうしょうしている。その結果けっか、エトポシドやその他たのTopIIトポ毒どくの細胞さいぼう内ない標的ひょうてきが減少げんしょうする[76]。さらに、抵抗ていこう性せい細胞さいぼうのTopIIαあるふぁのリン酸化さんかレベルは親おや細胞さいぼうと比較ひかくして高たかい[76]。他たの研究けんきゅうデータも同様どうようの傾向けいこうを示しめしており、エトポシド耐たい性せい細胞さいぼうではTopIIが高こうリン酸化さんか状態じょうたいとなっており、またTopIIαあるふぁにS861F変異へんいが生しょうじていることが報告ほうこくされている[75]。

触媒しょくばい阻害そがい型がた[編集へんしゅう]

一般いっぱん的てきな触媒しょくばい阻害そがい型がたの阻害そがい剤ざいとしてはビスジオキソピペラジン（bisdioxopiperazine）系けい化合かごう物ぶつが挙あげられ、これらはTopIIトポ毒どくに対たいして競合きょうごう的てきに作用さようする場合ばあいもある。これらは細胞さいぼう内ないの酵素こうそを標的ひょうてきとし、DNA複製ふくせいなどの遺伝いでん的てき過程かていや染色せんしょく体たいのダイナミクスを阻害そがいする[77]。これらの触媒しょくばい毒どくはATPアーゼやDNA鎖くさりの通路つうろに干渉かんしょうすることで、共有きょうゆう結合けつごう型がた中ちゅう間あいだ体たい複ふく合体がったいの安定あんてい化かをもたらす[78]。こうした独特どくとくな機能きのうのため、ビス(2,6-ジオキソピペラジン)によって抗こう腫瘍しゅよう性せい抗生こうせい物質ぶっしつの心こころ毒性どくせいの問題もんだいが解消かいしょうされる可能かのう性せいが示唆しさされている[79]。また、非ひ臨床りんしょう段階だんかいや臨床りんしょう段階だんかいにおいて、ビス(2,6-ジオキソピペラジン)はTopIIトポ毒どくの副作用ふくさようの低減ていげんにも利用りようされている[79]。TopIIを標的ひょうてきとする触媒しょくばい阻害そがい剤ざいには、デクスラゾキサン、ノボビオシン、メルバロン（merbarone）、アクラルビシンなどがある。

デクスラゾキサンはICRF-187という名称めいしょうでも知しられ、がん患者かんじゃに対たいしてはアントラサイクリンによる心こころ毒性どくせいやアントラサイクリンの血管けっかん外がい漏出ろうしゅつ（英語えいご版ばん）後ごの組織そしき損傷そんしょうの防止ぼうしに対たいして臨床りんしょう使用しようが承認しょうにんされている[80][81]。デクスラゾキサンはTopIIを阻害そがいし、鉄てつ恒常こうじょう性せいの調節ちょうせつに影響えいきょうを与あたえることで機能きのうする[81]。デクスラゾキサンは、鉄てつキレート作用さよう、化学かがく療法りょうほう保護ほご作用さよう、心しん保護ほご作用さよう、抗こう腫瘍しゅよう作用さようを有ゆうするビスジオキソピペラジンである[82]。

ノボビオシンはカトマイシン（cathomycin）、アルバマイシン（albamycin）、ストレプトニビシン（streptonivicin）などの名称めいしょうでも知しられるアミノクマリン系けい抗菌こうきん薬やくであり、DNAジャイレースに結合けつごうしてATPアーゼ活性かっせいを阻害そがいすることで機能きのうする[83]。ノボビオシンは競合きょうごう阻害そがい剤ざいとして作用さようし、Hsp90とTopIIを特異とくい的てきに阻害そがいする[84]。ノボビオシンは転移てんい性せい乳にゅうがん、非ひ小しょう細胞さいぼう肺はいがん（英語えいご版ばん）に対たいする臨床りんしょう試験しけんが行おこなわれており、ナリジクス酸さんの併用へいようによる乾癬かんせんの治療ちりょうの試験しけんも行おこなわれている。また、グラム陽性ようせい菌きん感染かんせんに対たいする治療ちりょう薬やくとして常用じょうようされている[85]。

WRNの発現はつげん欠乏けつぼうとの合成ごうせい致死ちし性せい[編集へんしゅう]

11組織そしきのヒト原発げんぱつ腫瘍しゅよう630試料しりょうの解析かいせきからは、WRN遺伝子いでんしプロモーターのCpGアイランドの高こうメチル化か（とWRNタンパク質たんぱくしつ発現はつげんの喪失そうしつ）が腫瘍しゅよう発生はっせいにおける一般いっぱん的てきなイベントとなっていることが示しめされている[86]。WRNは大腸だいちょうがんと非ひ小しょう細胞さいぼう肺はいがんの約やく38%、胃いがん、前立腺ぜんりつせんがん、乳にゅうがん、非ひホジキンリンパ腫しゅ、軟骨なんこつ肉腫にくしゅ（英語えいご版ばん）の約やく20%で抑制よくせいがみられ、その他たのがんでも有意ゆういに抑制よくせいがみられた。WRNタンパク質たんぱくしつは相あい同どう組くみ換かえによるDNA修復しゅうふくに重要じゅうようなヘリカーゼであり、非ひ相あい同どう末端まったん結合けつごうや塩基えんき除去じょきょ修復しゅうふく過程かていにも関与かんよしている[87]。

トポイソメラーゼ阻害そがい薬やくイリノテカンによる治療ちりょうを受うけた大腸だいちょうがん患者かんじゃに対たいして、長期間ちょうきかんの臨床りんしょう経過けいか観察かんさつを伴ともなう後うしろ向むき研究けんきゅうが行おこなわれている[86]。この研究けんきゅうでは、45人にんの患者かんじゃではWRN遺伝子いでんしプロモーターが高こうメチル化かされており、43人にんの患者かんじゃはメチル化かされていなかった。イリノテカンはWRNプロモーターがメチル化かされていない患者かんじゃ（20.7か月げつ生存せいぞん）よりも高こうメチル化かされた患者かんじゃ（39.4か月げつ生存せいぞん）に対たいしてより大おおきな効果こうかを示しめした。このように、トポイソメラーゼ阻害そがい薬やくはWRNの発現はつげん欠損けっそんとの合成ごうせい致死ちし性せいを示しめすようである。その後ごの評価ひょうかにおいても、WRNの発現はつげん欠損けっそんとトポイソメラーゼ阻害そがい薬やくとの合成ごうせい致死ちし性せいが示しめされている[88][89][90][91][92]。

出典しゅってん[編集へんしゅう]

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