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ベロ毒素どくそ

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Stx2 のモデル

ベロ毒素どくそ(ベロどくそ、verotoxin)とは、一部いちぶ腸管ちょうかん出血しゅっけつせい大腸菌だいちょうきんEHEC, enterohaemorrhagic Escherichia coli)がさんし、きん体外たいがい分泌ぶんぴつする毒素どくそタンパク質たんぱくしつそと毒素どくそ)で、VT (= Vero cell Toxin) の省略形しょうりゃくけい一部いちぶ赤痢せきりきん志賀しが赤痢せきりきんShigella dysenteria 1)がさんせいする志賀しが毒素どくそ(しがどくそ、シガトキシン)と同一どういつのものであり、志賀しがさま毒素どくそ(しがようどくそ、shiga-like toxin)ともばれる。かく細胞さいぼうリボソーム作用さようして、タンパク質たんぱくしつ合成ごうせい阻害そがいするはたらきをつ。影響えいきょうつよける臓器ぞうき大腸だいちょうのう腎臓じんぞうで、出血しゅっけつせい下痢げり急性きゅうせい脳症のうしょう溶血ようけつせい尿毒症にょうどくしょう症候群しょうこうぐん(HUS)などのさまざまな病態びょうたい直接ちょくせつ原因げんいんとなる病原びょうげん因子いんしである。なお、シガテラ食中毒しょくちゅうどく原因げんいん物質ぶっしつのひとつであるシガトキシン (ciguatoxin) とはべつ物質ぶっしつである。

解説かいせつ

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由来ゆらい

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EHECの病原びょうげん因子いんし探索たんさくする過程かてい不死ふし細胞さいぼうベロ細胞さいぼう(Vero細胞さいぼうアフリカミドリザル Cercopithecus aethiops腎臓じんぞう上皮じょうひ由来ゆらい動物どうぶつ培養ばいよう細胞さいぼう一種いっしゅで、けいだい培養ばいようでも老化ろうかしないので感染かんせん実験じっけん毒性どくせい実験じっけんなどに汎用はんようされる)にたいして致死ちしせい細胞さいぼう毒性どくせいつものとして発見はっけんされた[1]ことから命名めいめいされた。

性質せいしつ

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VT2(Stx2)のリボンモデル

EHECが細胞さいぼうないさんし、きん体外たいがい分泌ぶんぴつするタンパク質たんぱくしつせいそと毒素どくそであり、たがいによく構造こうぞうつベロ毒素どくそ1(VT1)とベロ毒素どくそ2(VT2)の2つがられている。毒素どくそさんされる時期じききん体外たいがいへの分泌ぶんぴつタイミングがことなっている。

  • ベロ毒素どくそ1(Stx1) - すでに志賀しが赤痢せきりきんさんせいする毒素どくそとしてられていた志賀しが毒素どくそ同一どういつであったことがのち判明はんめいした。
ベロ毒素どくそ1は、毒素どくそとしての活性かっせいつ 315ざんもとアミノ酸あみのさんからなる1分子ぶんしのAサブユニット(Activeサブユニット)と、細胞さいぼうとの結合けつごう活性かっせいつ 89ざんもとアミノ酸あみのさんからなる5分子ぶんしのBサブユニット(Bindingサブユニット)から構成こうせいされる、A1B5がたばれる毒素どくそタンパク質たんぱくしつである。Bサブユニットによって宿主しゅくしゅ細胞さいぼう結合けつごうしたのち、Aサブユニットが細胞さいぼうしつない輸送ゆそうされ、このAサブユニットがかく生物せいぶつのリボソームに結合けつごうしてタンパク質たんぱくしつ合成ごうせい可逆かぎゃくてき阻害そがいする。この作用さようによってタンパク質たんぱくしつ合成ごうせい出来できなくなった細胞さいぼういたり、さまざまな組織そしき組織そしき傷害しょうがいしょうじる。
  • ベロ毒素どくそ2(Stx2) - ベロ毒素どくそ1と生物せいぶつがくてき症状しょうじょうているが、免疫めんえきがくてき性状せいじょう物理ぶつり化学かがくてき性状せいじょうことなる。重症じゅうしょう影響えいきょうあたえている[2]
ベロ毒素どくそ2は、毒素どくそとしての活性かっせいつ 319ざんもとアミノ酸あみのさんからなる1分子ぶんしのAサブユニット(Activeサブユニット)と、細胞さいぼうとの結合けつごう活性かっせいつ 89ざんもとアミノ酸あみのさんからなる5分子ぶんしのBサブユニット(Bindingサブユニット)から構成こうせいされる、A1B5がたばれる毒素どくそタンパク質たんぱくしつである。

細菌さいきんがくてき知見ちけん

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もともと毒素どくそさんせいのうゆうしていなかった大腸菌だいちょうきん赤痢せきりきんがベロ毒素どくそさんせい能力のうりょく獲得かくとくしたのは、細菌さいきん薬剤やくざいたいせい獲得かくとくするのと同一どういつの「水平すいへい伝播でんぱ」とうメカニズムによっておこなわれたとされる[3]。これは、ベロ毒素どくそ関連かんれんする遺伝いでん情報じょうほうファージうえ遺伝子いでんしまれていることから、EHECは赤痢せきりきんからはファージをかいして伝達でんたつされた可能かのうせいたかいとかんがえられている[2][3]

ベロ毒素どくそかかわる歴史れきし

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  • 1977ねん Konowalchuk らが、あるしゅ大腸菌だいちょうきんがベロ細胞さいぼうたいして毒性どくせいたか実態じったい不明ふめい毒素どくそさんしていることを報告ほうこくはじめて Vero cell cytotoxin(VT)と命名めいめい[1]
  • 1983ねん O'Brien らは、VT が志賀しが赤痢せきりきんさんせいする志賀しが毒素どくそ免疫めんえきがくてき共通きょうつうせいがあることを報告ほうこくし、志賀しが毒素どくそさま毒素どくそ(Shiga-like toxin, SLT)とんだ[4]どう時期じきに Scotlandらは、VT遺伝子いでんしがバクテリオファージによって水平すいへい伝達でんたつされることを示唆しさした[5]
  • 1985ねん Scotlandら は,VTには志賀しが赤痢せきりきんさんせいする志賀しが毒素どくそたいする抗体こうたいによって中和ちゅうわされないものもあることをしめした。志賀しが毒素どくそ免疫めんえきがくてき同一どういつなものをVT1、免疫めんえき学的がくてきことなるものをVT2とんだ[5]
  • 1997ねん 米国べいこくボルチモアおこなわれた3rd International Symposium and Workshop on Shiga toxin (Verocytotoxin)-Producing Escherichia coli Infections (VTEC '97)において志賀しが赤痢せきりきんさんせいする毒素どくそ志賀しが毒素どくそ(Stx)、EHEC のさんせいする毒素どくそ志賀しが毒素どくそ1(Stx1)と志賀しが毒素どくそ2(Stx2)とすることが提唱ていしょうされ、名称めいしょう統一とういつ[2]

作用さようメカニズム

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ベロ毒素どくそ作用さようメカニズム
(1) 正常せいじょう細胞さいぼうのタンパク合成ごうせい。(2) ベロ毒素どくそによるタンパク質たんぱくしつ合成ごうせい阻害そがい詳細しょうさい本文ほんぶん参照さんしょう

正常せいじょう細胞さいぼうでは、DNAから転写てんしゃされたmRNAは、リボソームにおいてられ、アミノ酸あみのさん結合けつごうしたtRNA(アミノアシルtRNA)のはたらきによって、mRNAの配列はいれつおうじてアミノ酸あみのさんくさり伸長しんちょうしていき、ペプチドからタンパク質たんぱくしつ翻訳ほんやくされる。

EHECから分泌ぶんぴつされたベロ毒素どくそは、5つのBサブユニットによって、宿主しゅくしゅ細胞さいぼう細胞さいぼうまくにあるガングリオシドひとつであるGb3(Gal-Gal-Glc-セラミド)に結合けつごうし、エンドサイトーシスによって細胞さいぼうないまれたのち、Aサブユニットだけが細胞さいぼうしつはいむ。Aサブユニットは、かく細胞さいぼうのリボソームにふくまれる28SリボソームRNAのうち、4324番目ばんめアデノシン作用さようして、そのとうくさり切断せつだんアデニン活性かっせい(N-グリコシダーゼ活性かっせい)をつ。わずか1塩基えんき変化へんかであるが、28SリボソームRNAのこの領域りょういきはリボソームにとって重要じゅうよう領域りょういきであり、この1塩基えんき変化へんかで、あたらしいアミノアシルtRNAがリボソームに結合けつごうできなくなる。このため、タンパク質たんぱくしつ伸長しんちょうができなくなってタンパク質たんぱくしつ合成ごうせい阻害そがいされ、最終さいしゅうてき細胞さいぼうアポトーシス誘導ゆうどう[6]され死滅しめつする。

このベロ毒素どくそ作用さようは、ヒマ種子しゅしふくまれる猛毒もうどく植物しょくぶつタンパク質たんぱくしつとしてられるリシン共通きょうつうするものである。リシンの活性かっせいサブユニットもまたN-グリコシダーゼ活性かっせいによって28SリボソームRNAの4324番目ばんめのアデニン切断せつだんによるタンパク質たんぱくしつ合成ごうせい阻害そがいおこなうが、リシンの場合ばあいはA1B5からなるベロ毒素どくそことなり、1つの活性かっせいサブユニットくさりジスルフィド結合けつごうした1つの結合けつごうサブユニットくさりから構成こうせいされており、細胞さいぼうない輸送ゆそうされる過程かていがベロ毒素どくそとはことなる。

ヒトにたいする毒性どくせい

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EHECや赤痢せきりきんおもちょうないさんしたベロ毒素どくそ腸管ちょうかん上皮じょうひ細胞さいぼう作用さようして出血しゅっけつせい下痢げりこすだけでなく、その一部いちぶ血液けつえきなか吸収きゅうしゅうされて全身ぜんしん移行いこうする。ベロ毒素どくそ受容じゅようたいであるGb3ガングリオシドは、とく内皮ないひけい細胞さいぼうおおいことがられており、これらの細胞さいぼうおおく、また毒素どくそ排出はいしゅつ重要じゅうよう機能きのうになっている腎臓じんぞうにベロ毒素どくそ作用さようすると、溶血ようけつせい尿毒症にょうどくしょう症候群しょうこうぐん(HUS)をこす原因げんいんになるほか、のうでは急性きゅうせい脳症のうしょうこされる。

EHECによる感染かんせんには、体内たいないからすみやかにベロ毒素どくそ除去じょきょすることが重要じゅうようである。この目的もくてき活性炭かっせいたん経口けいこう投与とうよし、ちょうない分泌ぶんぴつされたベロ毒素どくそ吸着きゅうちゃくしてのぞ治療ちりょうおこなわれている。HUSによる人工じんこう透析とうせき実施じっししている場合ばあいには、ちゅうからの毒素どくそ除去じょきょおこなわれる。一方いっぽう感染かんせんしょう治療ちりょうほうとして一般いっぱんてき抗生こうせい物質ぶっしつ投与とうよについては、腸管ちょうかんないでEHECが死滅しめつするさい大量たいりょうのベロ毒素どくそ放出ほうしゅつするとのかんがえから、使用しようすべきでないという意見いけんがある。

脚注きゃくちゅう

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  1. ^ a b Konowalchuk J; Speirs J; Stavric S (1977). “Vero response to a cytotoxin of Escherichia coli”. Infect. Immun. 18 (3): 775–9. PMC 421302. PMID 338490. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC421302/. 
  2. ^ a b c 清水しみずけん、「腸管ちょうかん出血しゅっけつせい大腸菌だいちょうきんさんせいする志賀しが毒素どくそ発現はつげん様式ようしききん体外たいがいへの放出ほうしゅつ機構きこう志賀しが毒素どくそ転換てんかんファージの構造こうぞう機能きのうからの考察こうさつ」『日本にっぽん細菌さいきんがく雑誌ざっし』 2010ねん 65かん 2ごう p.297-308, doi:10.3412/jsb.65.297, 日本にっぽん細菌さいきん学会がっかい
  3. ^ a b 牧野まきの耕三こうぞう品川しながわ日出夫ひでお、「遺伝子いでんしさい編成へんせい水平すいへい伝播でんぱによる細菌さいきん病原びょうげんせい獲得かくとく化学かがく生物せいぶつ』 2000ねん 38かん 2ごう p.83-92, doi:10.1271/kagakutoseibutsu1962.38.83, 日本にっぽん農芸のうげい学会がっかい
  4. ^ O'Brien, A.O., Lively, T.A., Chen, M.E., Rothman, S.W., Formal, S.B. (1983): Escherichia coli O157:H7 strains associated with haemorrhagic colitis in the United States produce a Shigella dysenteriae 1 (SHIGA) like cytotoxin. Lancet 1, 702.
  5. ^ a b Scotland, S.M., Smith, H.R., Willshaw, G.A., Rowe, B. (1983): Vero cytotoxin production in strain of Escherichia coli is determined by genes carried on bacteriophage. Lancet 2, 216., doi:10.1016/S0140-6736(02)93043-6
  6. ^ 藤井ふじいじゅん、「【細菌さいきんタンパク毒素どくそあらたな理解りかいけて】 ベロ毒素どくそかんするあらたな知見ちけん化学かがく療法りょうほう領域りょういき. 25, (5), pp.755-764, 2009-04. (かぶ)医薬いやくジャーナルしゃ, ISBN 978-4-7532-8029-2

外部がいぶリンク

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  • 山崎やまざき伸二しんじ竹田たけだ美文よしふみ、「Vero 毒素どくそ構造こうぞう生物せいぶつ活性かっせい」『臨床りんしょう微生物びせいぶつ』 23, 785-799, 1996-12-24, NAID 10016087775
  • 竹田たけだ美文よしふみ、「志賀しが毒素どくそとvero毒素どくそ(志賀しが毒素どくそさま毒素どくそ):構造こうぞう作用さようじょ」『臨床りんしょう微生物びせいぶつ』 16, 67-75, 1989, NAID 80004395190