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E2F

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E2Fは、高等こうとうかく生物せいぶつ転写てんしゃ因子いんしファミリーをコードする遺伝子いでんしファミリーである。そのうち3つはアクチベーターであり(E2F1英語えいごばんE2F2英語えいごばんE2F3a英語えいごばん)、の6つはリプレッサーである(E2F3b、E2F4英語えいごばんE2F5英語えいごばん、E2F6、E2F7英語えいごばん、E2F8)。哺乳類ほにゅうるい細胞さいぼうでこれらはすべて、細胞さいぼう周期しゅうき調節ちょうせつDNA合成ごうせい関与かんよしている。E2Fは転写てんしゃ因子いんしとして、標的ひょうてきプロモーター配列はいれつのTTTCCCGCコンセンサス配列はいれつ(とそのバリエーション)に結合けつごうする。

E2Fファミリー[編集へんしゅう]

E2Fファミリーのメンバーのアミノ酸あみのさん配列はいれつN末端まったんひだりC末端まったんみぎ)、かくメンバーの機能きのうドメインの相対そうたいてき位置いち関係かんけいしきしめす。

ファミリーのメンバー 凡例はんれい
  • cyc A - サイクリンA結合けつごうドメイン
  • DNA - DNA結合けつごうドメイン
  • DP1,2 - DP1英語えいごばん2英語えいごばんとのりょうからだドメイン
  • TA - 転写てんしゃ活性かっせいドメイン
  • PB - ポケットタンパク質たんぱくしつ結合けつごうドメイン

構造こうぞう[編集へんしゅう]

E2Fファミリーの転写てんしゃ因子いんしウィングドヘリックス転写てんしゃ因子いんし英語えいごばんのDNA結合けつごうモチーフと類似るいじしたフォールドをつことがXせん結晶けっしょう構造こうぞう解析かいせきによってしめされている[1]

細胞さいぼう周期しゅうきにおける役割やくわり[編集へんしゅう]

アポトーシス関与かんよするシグナル伝達でんたつ経路けいろ概要がいよう

E2Fファミリーのメンバーは哺乳類ほにゅうるい植物しょくぶつ細胞さいぼう周期しゅうきにおいて、G1/S移行いこうおおきな役割やくわりたす(KEGG cell cycle pathway参照さんしょう)。DNAマイクロアレイ解析かいせき結果けっかからは、E2Fファミリーのメンバーあいだでは標的ひょうてきとなるプロモーターのセットがことなっていることがあきらかにされており、かくタンパク質たんぱくしつ細胞さいぼう周期しゅうきにおいて独自どくじ役割やくわりたしていることが示唆しさされている[2]。E2Fの転写てんしゃ標的ひょうてきとしては、サイクリンCDK細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイント調節ちょうせつ因子いんしDNA修復しゅうふく複製ふくせいタンパク質たんぱくしつなどがげられる。一方いっぽうで、ファミリーメンバーのあいだにはたか冗長じょうちょうせいがあり、E2F1、E2F2、そしてE2F3のアイソフォームの1つをくマウスのはいは、E2F3aまたはE2F3bのいずれかを発現はつげんさせることで正常せいじょう成長せいちょうする[3]

E2Fファミリーは、機能きのうによって転写てんしゃアクチベーターとリプレッサーの2つのグループに大別たいべつされる。E2F1、E2F2、E2F3aなどのアクチベーターは細胞さいぼう周期しゅうき進行しんこう促進そくしん補助ほじょし、リプレッサーは細胞さいぼう周期しゅうき阻害そがいする。一方いっぽうで、どちらのタイプのE2Fも類似るいじしたドメインをっている。E2F1–6はDP1,2ヘテロりょうドメインをち、E2Fとはとお関係かんけいにあるタンパク質たんぱくしつ、DP1、DP2と結合けつごうすることができる。DP1またはDP2と結合けつごうすることでだい2のDNA結合けつごう部位ぶい存在そんざいすることとなり、E2Fの結合けつごう安定あんていせい向上こうじょうする[4]。ほとんどのE2Fは、ポケットタンパク質たんぱくしつ結合けつごうドメインをっている。Rbタンパク質たんぱくしつ(pRB)やその関連かんれんタンパク質たんぱくしつであるp107英語えいごばんp130英語えいごばんなどのポケットタンパク質たんぱくしつは、ひくリン酸化さんか状態じょうたいでE2Fに結合けつごうすることができる。アクチベーターがたのE2Fでは、E2FとpRBの結合けつごう転写てんしゃ活性かっせいになうトランスアクチベーションドメインをおおかくすことがしめされている[5]。リプレッサーがたのE2F4とE2F5では、ポケットタンパク質たんぱくしつ結合けつごう(pRBよりもp107とp130がおおい)は標的ひょうてき遺伝子いでんしをサイレンシングする抑制よくせいふく合体がったいのリクルートを媒介ばいかいする[6]。E2F6、E2F7、E2F8はポケットタンパク質たんぱくしつ結合けつごう部位ぶいたず、その遺伝子いでんしサイレンシングの機構きこう解明かいめいである。CDK4/6-サイクリンDCDK2-サイクリンEはpRBや関連かんれんするポケットタンパク質たんぱくしつをリン酸化さんかし、E2Fから解離かいりさせる。その結果けっか、アクチベーターがたのE2Fタンパク質たんぱくしつはS促進そくしんする遺伝子いでんし転写てんしゃすることができるようになる。REF52細胞さいぼうでは、アクチベーターE2F1の過剰かじょう発現はつげんによって、静止せいし細胞さいぼうをS移行いこうさせることができる[7]。リプレッサーがたのE2F4とE2F5は細胞さいぼう増殖ぞうしょくには影響えいきょうあたえないが、細胞さいぼう周期しゅうきのG1での停止ていし媒介ばいかいする[2]

E2Fアクチベーターのレベルは周期しゅうきてきであり、G1/S発現はつげん最大さいだいとなる。対照たいしょうてきにE2Fリプレッサーの発現はつげん一定いっていであり、とく静止せいし細胞さいぼう発現はつげんしていることがおおい。具体ぐたいてきには、マウスではE2F5は終末しゅうまつ分化ぶんかした細胞さいぼうでのみ発現はつげんしている[2]。リプレッサーがたとアクチベーターがたのE2Fのあいだでのバランスによって、細胞さいぼう周期しゅうき進行しんこう調節ちょうせつされている。アクチベーターがたのE2Fファミリータンパク質たんぱくしつがノックアウトされた場合ばあいには、リプレッサーがたのE2Fが活性かっせいされてようてき遺伝子いでんし阻害そがいする[8]

転写てんしゃ標的ひょうてき[編集へんしゅう]

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出典しゅってん[編集へんしゅう]

  1. ^ “Structural basis of DNA recognition by the heterodimeric cell cycle transcription factor E2F-DP”. Genes & Development 13 (6): 666–74. (March 1999). doi:10.1101/gad.13.6.666. PMC 316551. PMID 10090723. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316551/. 
  2. ^ a b c “E2F4 and E2F5 play an essential role in pocket protein-mediated G1 control”. Molecular Cell 6 (3): 729–35. (September 2000). doi:10.1016/S1097-2765(00)00071-X. PMID 11030352. 
  3. ^ “Mouse development with a single E2F activator”. Nature 454 (7208): 1137–41. (August 2008). Bibcode2008Natur.454.1137T. doi:10.1038/nature07066. PMC 4288824. PMID 18594513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4288824/. 
  4. ^ “Interplay between Arabidopsis activating factors E2Fb and E2Fa in cell cycle progression and development”. Plant Physiology 140 (4): 1355–66. (April 2006). doi:10.1104/pp.106.077990. PMC 1435807. PMID 16514015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1435807/. 
  5. ^ “Cloning and characterization of mouse E2F8, a novel mammalian E2F family member capable of blocking cellular proliferation”. The Journal of Biological Chemistry 280 (18): 18211–20. (May 2005). doi:10.1074/jbc.M501410200. PMID 15722552. 
  6. ^ “Emerging roles of E2Fs in cancer: an exit from cell cycle control”. Nature Reviews. Cancer 9 (11): 785–97. (November 2009). doi:10.1038/nrc2696. PMC 3616489. PMID 19851314. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616489/. 
  7. ^ “Expression of transcription factor E2F1 induces quiescent cells to enter S phase”. Nature 365 (6444): 349–52. (September 1993). Bibcode1993Natur.365..349J. doi:10.1038/365349a0. PMID 8377827. 
  8. ^ “E2f1, E2f2, and E2f3 control E2F target expression and cellular proliferation via a p53-dependent negative feedback loop”. Molecular and Cellular Biology 27 (1): 65–78. (January 2007). doi:10.1128/MCB.02147-06. PMC 1800646. PMID 17167174. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1800646/. 
  9. ^ “Pocket proteins and cell cycle control”. Oncogene 24 (17): 2796–809. (April 2005). doi:10.1038/sj.onc.1208619. PMID 15838516. 
  10. ^ “Cloning and characterization of mouse E2F8, a novel mammalian E2F family member capable of blocking cellular proliferation”. The Journal of Biological Chemistry 280 (18): 18211–20. (May 2005). doi:10.1074/jbc.M501410200. PMID 15722552. 
  11. ^ “A complex with chromatin modifiers that occupies E2F- and Myc-responsive genes in G0 cells”. Science 296 (5570): 1132–6. (May 2002). Bibcode2002Sci...296.1132O. doi:10.1126/science.1069861. PMID 12004135. 
  12. ^ “In vivo structure of the human cdc2 promoter: release of a p130-E2F-4 complex from sequences immediately upstream of the transcription initiation site coincides with induction of cdc2 expression”. Molecular and Cellular Biology 15 (12): 6901–13. (December 1995). doi:10.1128/mcb.15.12.6901. PMC 230945. PMID 8524257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC230945/. 
  13. ^ “Cell cycle regulation of E2F site occupation in vivo”. Science 271 (5255): 1595–7. (March 1996). Bibcode1996Sci...271.1595Z. doi:10.1126/science.271.5255.1595. PMID 8599118. 
  14. ^ “Systems Biology-Based Identifi cation of Crosstalk between E2F Transcription Factors and the Fanconi Anemia Pathway”. Gene Regulation and Systems Biology 1 (1): 1–7. (2007). doi:10.1177/117762500700100001. PMC 2759144. PMID 19936073. http://la-press.com/article.php?article_id=219. 

関連かんれん項目こうもく[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]