細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイント

細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイント（さいぼうしゅうきチェックポイント）とは、細胞さいぼうが正まさしく細胞さいぼう周期しゅうきを進行しんこうさせているかどうかを監視かんし（チェック）し、異常いじょうや不具合ふぐあいがある場合ばあいには細胞さいぼう周期しゅうき進行しんこうを停止ていし（もしくは減速げんそく）させる制御せいぎょ機構きこうのことである。細胞さいぼう自体じたいがこの制御せいぎょ機構きこうを備そなえている。一回いっかいの細胞さいぼう分裂ぶんれつの周期しゅうきの中なかに、複数ふくすうのチェックポイントが存在そんざいすることが知しられており、これまでにG1/Sチェックポイント、S期きチェックポイント、G2/Mチェックポイント、M期きチェックポイントの4つが比較的ひかくてきよく解析かいせきされている。この機構きこうは正確せいかくな遺伝いでん情報じょうほうを娘むすめ細胞さいぼう、ひいては子孫しそんに伝達でんたつするための、生命せいめいにとって根源こんげん的てきな役割やくわりを果はたしていると考かんがえられており、この機構きこうの異常いじょうはヒトなどのがん発生はっせいの主要しゅような原因げんいんのひとつといわれる。その基本きほん概念がいねんは、1988年ねん、リーランド・ハートウェルらにより提出ていしゅつされた。

概要がいよう

細胞さいぼうは、その性状せいじょうや生体せいたい内ないでの役割やくわりに応おうじて、それぞれ決きまった周期しゅうきで細胞さいぼう分裂ぶんれつを繰くり返かえし増殖ぞうしょくしている。この、一回いっかいの分裂ぶんれつ増殖ぞうしょくの周期しゅうきを細胞さいぼう周期しゅうきと呼よび、例たとえばいくつかの種類しゅるいのヒト培養ばいよう細胞さいぼうの細胞さいぼう周期しゅうきは約やく24時じ間あいだである。しかし、細胞さいぼうにX線せんを照射しょうしゃしてDNAに損傷そんしょうを起おこすと、この周期しゅうきが長ながくなることが明あきらかになった。このメカニズムが研究けんきゅうされた結果けっか、細胞さいぼうにはDNA損傷そんしょうなどの遺伝子いでんし異常いじょうが起おきると、それを検知けんちして細胞さいぼう周期しゅうきを一旦いったん停止ていしさせる機構きこうが存在そんざいすることが発見はっけんされ、この遺伝子いでんし異常いじょうを監視かんしし細胞さいぼう周期しゅうきを止とめる機構きこうは細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイントと名付なづけられた。略りゃくしてチェックポイントともいわれる。

細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイントは、

• 遺伝子いでんし(DNA)に損傷そんしょうがないか（DNA損傷そんしょうチェック）
• DNA複製ふくせいが正常せいじょうに行おこなわれているか（DNA複製ふくせいチェック）
• 有ゆう糸いと分裂ぶんれつ中ちゅうに、複製ふくせいされた染色せんしょく体たいの分離ぶんりが正まさしく行おこなわれるか（スピンドルチェック）

などを監視かんししており、これらに異常いじょうが検知けんちされると、チェックポイント制御せいぎょ因子いんしと呼よばれる複数ふくすうの分子ぶんし群ぐんが活性かっせい化かされて、細胞さいぼう周期しゅうきの進行しんこうを遅おくらせ、停止ていしさせる。

チェックポイント制御せいぎょ因子いんしが活性かっせい化かされると、その異常いじょうの原因げんいんが取とり除のぞかれるまで、細胞さいぼう周期しゅうきが停止ていしした状態じょうたいになる。この間あいだに、例たとえば軽度けいどのDNA損傷そんしょうの場合ばあいには、DNA修復しゅうふく機構きこうが働はたらくことで損傷そんしょうが修復しゅうふくされる。そして異常いじょうが完全かんぜんに取とり除のぞかれたと検知けんちされた時点じてんで、チェックポイントの働はたらきが可逆かぎゃく的てきに解除かいじょされ、再ふたたび細胞さいぼう周期しゅうきが進行しんこうする。このように細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイントは、細胞さいぼう分裂ぶんれつの過程かていで異常いじょうが生しょうじた場合ばあいに、細胞さいぼう周期しゅうきを一旦いったん停止ていしさせて異常いじょうの原因げんいんを取とり除のぞくことで、遺伝子いでんし異常いじょうが子孫しそんに伝つたわらないようにする役割やくわりを果はたしていると考かんがえられている。

また一方いっぽうで、重度じゅうどのDNA損傷そんしょうの場合ばあいなどDNA修復しゅうふく機構きこうでも完全かんぜんな修復しゅうふくが出来できない場合ばあい、チェックポイント活性かっせい化かに続つづいて、その細胞さいぼうがアポトーシスを起おこして死滅しめつすることも明あきらかになった。この機構きこうは、遺伝子いでんし異常いじょうを起おこした細胞さいぼうが「自殺じさつ」することで、異常いじょうな細胞さいぼうを後世こうせいに残のこさないようする役割やくわりを果はたしていると考かんがえられている。細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイントは、その細胞さいぼうが損傷そんしょう修復しゅうふくを経へて再ふたたび増殖ぞうしょくに向むかうか、アポトーシスを起おこすかというスイッチの制御せいぎょにも関与かんよしていると考かんがえられている。

チェックポイント機能きのうに異常いじょうがおきると、内因ないいん性せい、外因がいいん性せいのDNA損傷そんしょうによって、細胞さいぼうは正確せいかくな娘むすめ細胞さいぼう（コピー）を作つくれなくなる場合ばあいが多おおくなる。たとえば、チェックポイント機能きのうの不良ふりょうにより生存せいぞんに必須ひっすな遺伝子いでんしに損傷そんしょうが起おきた場合ばあい、その細胞さいぼうは娘むすめ細胞さいぼうを残のこせずにやがて死滅しめつする。したがって、チェックポイント機能きのうの異常いじょうは遺伝いでん情報じょうほうの正確せいかくな伝達でんたつにおいて大おおきな不具合ふぐあいを持もつことを意味いみし、生物せいぶつにとって重大じゅうだいな脅威きょういとなりうる。実際じっさいにチェックポイント制御せいぎょに関与かんよするタンパク質たんぱくしつ群ぐんの変異へんいが起おきると、その細胞さいぼうではDNA損傷そんしょうに対たいする感受性かんじゅせいが増まして、アポトーシスなどの細胞さいぼう死しを起おこしやすくなる。

分類ぶんるい

細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイントは、そのチェックポイントが細胞さいぼう周期しゅうきのどの段階だんかい（ステージ）に存在そんざいするかによって分類ぶんるいされ、これまでに (1) G1/Sチェックポイント、(2) S期きチェックポイント、(3) G2/Mチェックポイント、(4) M期きチェックポイントの4つが比較的ひかくてきよく解析かいせきされている。これらはそれぞれ複数ふくすうの、異ことなるチェックポイント制御せいぎょ関連かんれん分子ぶんしによって制御せいぎょされており、その制御せいぎょ機構きこうは極きわめて複雑ふくざつである。

G1/Sチェックポイント

→詳細しょうさいは「G1期きからS期きへの移行いこう」を参照さんしょう

G1期きからS期きに移行いこうする際さいのチェックポイント。G1期きDNAに損傷そんしょうがないこと、これからのDNA複製ふくせいのためのヌクレオチドなどが十分じゅうぶんあること、細胞さいぼうの大おおきさがチェックされる。多た細胞さいぼう生物せいぶつでは、増殖ぞうしょくが許ゆるされているか（たとえば、サイトカインがあるか）、増殖ぞうしょくが必要ひつような細胞さいぼうであるか、などもチェックされる。がん抑制よくせい遺伝子いでんし産物さんぶつp53、RbとRbのホモログはこの制御せいぎょを司つかさどっていると言いわれる。

この制御せいぎょがDNA損傷そんしょうなどで活性かっせい化かするとS期き開始かいし、すなわちDNA複製ふくせいが阻害そがいされ、細胞さいぼうはG1期きにとどまる。酵母こうぼなどで環境かんきょう条件じょうけんが良よくない場合ばあい、または多た細胞さいぼう生物せいぶつにおいて細胞さいぼう分裂ぶんれつが適当てきとうでない場合ばあい、G1停止ていしが長ながく続つづくとG0期きという休眠きゅうみん状態じょうたいに入はいることもある。G0期きではタンパク質たんぱくしつ合成ごうせいが抑制よくせいされ、細胞さいぼう周期しゅうきの進行しんこうに関かかわるタンパク質たんぱくしつが一部いちぶ分解ぶんかいされる。

S期きチェックポイント

S期きのDNA複製ふくせいの速はやさを制御せいぎょし、DNA複製ふくせいに不具合ふぐあいが検知けんちされた場合ばあい、複製ふくせいを遅おくらせる機構きこう。DNA損傷そんしょうではヒトのATM蛋白質たんぱくしつはこの制御せいぎょに関与かんよしていると言いわれる。

G2/Mチェックポイント

→詳細しょうさいは「G2/M期きDNA損傷そんしょうチェックポイント」を参照さんしょう

G2期きからM期きに移行いこうする際さいのチェックポイント。この制御せいぎょがDNA損傷そんしょうなどで活性かっせい化かするとM期き開始かいしが阻害そがいされ、細胞さいぼうはG2期きにとどまる。DNA損傷そんしょう応答おうとうにおいては、ATR(ataxia-telangiectasia mutated related)がそれ自身じしんかあるいは他たの因子いんしによって損傷そんしょうを認識にんしきした後のちにリン酸化さんかを受うけ活性かっせい化かされると、ATRはChk1をリン酸化さんかして活性かっせい化かする。活性かっせい型がたChk1はCdc25Aのリン酸化さんかを促進そくしんし、Cdc25AによるCdc2の脱だつリン酸化さんかを阻害そがいするため、Cdc2は高こうリン酸化さんかされた不ふ活性かっせいな状態じょうたいに保たもたれ、M期きに進行しんこうせずに細胞さいぼう周期しゅうきが停止ていしする。また、活性かっせい化かされたp53（遺伝子いでんし転写てんしゃ因子いんし）は14-3-3s（シャペロン）を転写てんしゃし、それがリン酸化さんかCdc25と結合けつごうし核かく外がいへ排出はいしゅつされるため、Cdc2が不ふ活性かっせいなままになる。よってM期き進行しんこうが抑制よくせいされる。DNA損傷そんしょう認識にんしき後ごのATRのリン酸化さんかに関かかわっている因子いんしは現時点げんじてんでははっきりしていないが、ヒトがん抑制よくせい遺伝子いでんし産物さんぶつBRCA1がその役割やくわりを担にない、DNA損傷そんしょうに応答おうとうしたG2/Mチェックポイントの制御せいぎょを司つかさどっているとも言いわれている。 DNA複製ふくせい終了しゅうりょうを待またずに、M期きが開始かいしする酵母こうぼ変異へんい株かぶを考慮こうりょすると、監視かんし（チェック）期間きかんはS期きからG2期きにわたる比較的ひかくてき長ながい期間きかんであると考かんがえられる。

M期きチェックポイント

→詳細しょうさいは「紡錘ぼうすい体たいチェックポイント」を参照さんしょう

M期き（有ゆう糸いと分裂ぶんれつ期き）の途中とちゅうにあるチェックポイントで、スピンドルチェックが行おこなわれる。M期きの細胞さいぼうでは、G2期きまでのステップで複製ふくせいされた対たいを成なす染色せんしょく分ぶん体たいが、互たがいにセントロメア付近ふきんでコヒーシン複ふく合体がったいによって架橋かきょう結合けつごうし、また、このコヒーシンを切断せつだんするタンパク分解ぶんかい酵素こうそセパラーゼがセキュリンと結合けつごうすることで不ふ活性かっせい化かされた状態じょうたいで存在そんざいする。

有ゆう糸いと分裂ぶんれつ過程かていの次つぎのステップとして、細胞さいぼうの両極りょうきょくから伸のびる紡錘ぼうすい糸いと（微小びしょう管かん）が、それぞれの染色せんしょく分ぶん体たいのキネトコア（セントロメアの一部いちぶ）に結合けつごうする。一対いっついの染色せんしょく分ぶん体たいが対称たいしょうになるよう、正まさしくかつ同時どうじに、紡錘ぼうすい糸いとを介かいして細胞さいぼうの両極りょうきょくに結合けつごうしているかどうかがチェックされる（分裂ぶんれつ時じの染色せんしょく体たいの挙動きょどうについては、染色せんしょく体たいの項こうも参照さんしょう）。

分裂ぶんれつ後期こうきの染色せんしょく分ぶん体たいの移動いどうに際さいしては、ユビキチンリガーゼであるAPC/CがCdc20と結合けつごうして活性かっせい化かすることが必要ひつようとなる。紡錘ぼうすい体たいが正まさしく形成けいせいされると、Cdc20の阻害そがいタンパクであるMad2がCdc20との結合けつごうから外はずれ、APC/Cと結合けつごうする。活性かっせい化かしたAPC/Cによって、セキュリン蛋白たんぱくがユビキチン化かされ、プロテアソーム依存いぞん的てきに分解ぶんかいされることでセパラーゼが活性かっせい化かし、染色せんしょく分ぶん体からだ間あいだを架橋かきょうするコヒーシン蛋白たんぱくが切断せつだんされる。これにより、染色せんしょく分ぶん体たいは紡錘ぼうすい体たい極きょくへと移動いどうが可能かのうとなる。染色せんしょく分ぶん体たいが両極りょうきょくから伸のびた微小びしょう管かんと等ひとしく結合けつごうしていないうちは、オーロラキナーゼなどのスピンドルチェックポイントタンパクの監視かんしによってAPC/Cの活性かっせい化かが阻害そがいされ、染色せんしょく分ぶん体たいの分離ぶんりを抑制よくせいする。

がんと遺伝いでん的てき不安定ふあんてい性せいへの関連かんれん

以下いかのことから、細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイント制御せいぎょの部分ぶぶん的てき破綻はたんはがんの発生はっせいと進行しんこう（すなわち細胞さいぼうの無む制御せいぎょな異常いじょう増殖ぞうしょく）の大おおきなひとつの要因よういんではないかと推測すいそくされている。

• 主要しゅようながん抑制よくせい遺伝子いでんし産物さんぶつp53、Rb、BRCA1は細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイント制御せいぎょにも関与かんよする（上記じょうき）。
• 多おおくのがん抑制よくせい遺伝子いでんし産物さんぶつはヒトのがんで頻繁ひんぱんに不ふ活性かっせい化かされており、多おおくのがんの原因げんいんであることが多おおい。
• 細胞さいぼう周期しゅうきチェックポイントは正確せいかくな遺伝いでん情報じょうほうの伝達でんたつのための基本きほん的てきな制御せいぎょ機構きこうであり、その異常いじょうは遺伝いでん的てき不安定ふあんてい性せいをもたらす。
• 遺伝いでん的てき不安定ふあんてい性せいは多おおくのがん細胞さいぼうの主要しゅような特徴とくちょうである。