後期こうき促進そくしんふく合体がったい

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APC/Cから転送てんそう

後期こうき促進そくしんふく合体がったい(こうきそくしんふくごうたい、えい: anaphase-promoting complex)は、細胞さいぼう周期しゅうきタンパク質たんぱくしつに26Sプロテアソームによる分解ぶんかい目印めじるしけるE3ユビキチンリガーゼである。サイクロソーム(cyclosome)ともばれ、APC/Cりゃくされることがおおい。APC/Cは11から13のサブユニットからなるタンパク質たんぱくしつで、Cullin英語えいごばんサブユニット(Apc2)とRING英語えいごばんサブユニット(Apc11)といった、SCFふく合体がったい類似るいじした触媒しょくばいサブユニットがふくまれている。APC/Cのほか部分ぶぶん機能きのう不明ふめいてんおおいが、高度こうど保存ほぞんされている[1]

かく生物せいぶつ細胞さいぼう生物せいぶつがくにおけるユビキチンかいしたタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい重要じゅうようせいは、APC/C(およびSCF)と、そのかく細胞さいぼう増殖ぞうしょくにおける主要しゅよう役割やくわり発見はっけんによって決定的けっていてき確立かくりつされた。ユビキチンとそののプロテアソームによるタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかいは、損傷そんしょうタンパク質たんぱくしつ細胞さいぼうからの除去じょきょのみに関与かんよするシステムであるとかつてはかんがえられていたが、現在げんざいではタンパク質たんぱくしつリン酸化さんか匹敵ひってきするシグナル伝達でんたつ普遍ふへんてき調節ちょうせつ機構きこうとして認識にんしきされている。

2014ねん、APC/Cの立体りったい構造こうぞうナノメートル以下いか分解能ぶんかいのうでマッピングされ、その構造こうぞうあきらかにされた。研究けんきゅうしゃらは、この発見はっけんがんたいする理解りかいえ、将来しょうらいてきこうがんざいあらたな結合けつごう部位ぶいあきらかにする可能かのうせいがあると主張しゅちょうしている[2][3]

機能きのう[編集へんしゅう]

APC/Cの主要しゅよう機能きのうは、特定とくていタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかいのためのタグをつけることによって、細胞さいぼう周期しゅうき中期ちゅうきから後期こうきへの移行いこう開始かいしすることである。APC/Cによる分解ぶんかいの3つの主要しゅよう標的ひょうてきは、セキュリンとSサイクリン、Mサイクリンである。セキュリンは分解ぶんかいされたのちプロテアーゼセパレース放出ほうしゅつする。セパレースは姉妹しまい染色せんしょくぶんからだつなめているタンパク質たんぱくしつふく合体がったいコヒーシン切断せつだん開始かいしする。中期ちゅうきあいだ姉妹しまい染色せんしょくぶんたい完全かんぜんなコヒーシンふく合体がったいによってつなめられている。セキュリンがAPC/Cによるユビキチンけ、コヒーシンを分解ぶんかいするセパレースが放出ほうしゅつされると、姉妹しまい染色せんしょくぶんたい両極りょうきょくかって自由じゆう移動いどうできるようになる。また、APC/CはMサイクリンも分解ぶんかい標的ひょうてきとし、M-CDK(Mサイクリン依存いぞんせいキナーゼふく合体がったい活性かっせいし、ゆういと分裂ぶんれつ細胞さいぼうしつ分裂ぶんれつ終結しゅうけつ促進そくしんする[1]

SCFとはことなり、APC/Cは活性かっせい因子いんしによって制御せいぎょされる。Cdc20Cdh1は、細胞さいぼう周期しゅうきとく重要じゅうような2つの活性かっせい因子いんしである。これらのタンパク質たんぱくしつは、APC/Cを特定とくてい基質きしつのセットにたいして標的ひょうてきし、細胞さいぼう周期しゅうき進行しんこうさせる。またAPC/Cは、とくG1G0クロマチン代謝たいしゃ維持いじ必須ひっす役割やくわりたし、オーロラAキナーゼ分解ぶんかいすることでH3のリン酸化さんかおおきな役割やくわりたす[4]

APC/Cの重要じゅうよう基質きしつは、セキュリンとサイクリンBであるとかんがえられる。このことは哺乳類ほにゅうるい酵母こうぼあいだ保存ほぞんされている。事実じじつ酵母こうぼはこれら2つの基質きしつ標的ひょうてきとする必要ひつようせいくなった場合ばあい、APC/C不在ふざいでも生存せいぞんすることができる[5]

サブユニット[編集へんしゅう]

APC/Cのサブユニットにかんして膨大ぼうだい広範こうはん調査ちょうさおこなわれているわけではないが、そのほとんどはアダプターとして機能きのうする。APC/Cのサブユニットの研究けんきゅうおも酵母こうぼもちいておこなわれており、酵母こうぼのAPC/Cのサブユニットのだい部分ぶぶん脊椎動物せきついどうぶつにも存在そんざいすることがしめされている。このことはAPC/Cがかく生物せいぶつあいだ保存ほぞんされていることを示唆しさしている。脊椎動物せきついどうぶつではコアとなるAPC/Cのサブユニットが11種類しゅるいつかっているが、酵母こうぼでは13種類しゅるいつかっている[6]活性かっせいサブユニットは細胞さいぼう周期しゅうきのさまざまな段階だんかいでAPC/Cに結合けつごうし、おおくの場合ばあいユビキチン標的ひょうてきとなる基質きしつへAPC/Cをけることによって、APC/Cのユビキチン活性かっせい制御せいぎょする。APC/Cのリガーゼ活性かっせいは、基質きしつのリン酸化さんかではなく、ふく合体がったいへの特定とくてい因子いんしみによって制御せいぎょされているとかんがえられている。たとえば、CDC20は後期こうきはじめに後期こうき阻害そがい因子いんし(Pdsp1)などの基質きしつをAPC/Cに分解ぶんかいさせるが、CDC20が特異とくいせい因子いんしHct1(Cdh1)にえられると、APC/Cはことなるセットの基質きしつとく後期こうき終盤しゅうばんにMサイクリンを分解ぶんかいするようになる。活性かっせい因子いんしであるCDC20とCdh1はとく重要じゅうようであり、APC/Cのサブユニットのなかもっとひろ研究けんきゅうされている。

APC/Cの触媒しょくばいコアはcullinサブユニットのApc2、RING H2ドメインサブユニットのApc11から構成こうせいされる。これら2つのサブユニットは、Apc2のC末端まったんドメインがApc11と強固きょうこふく合体がったい形成けいせいしているさい基質きしつのユビキチン触媒しょくばいする。RING/Apc11は、ユビキチンの活性かっせい部位ぶいへの転移てんい触媒しょくばいする、E2-ユビキチン結合けつごうたい結合けつごうする[6]触媒しょくばい機能きのうくわえて、APC/Cのほかのコアタンパク質たんぱくしつ分子ぶんしてき足場あしば提供ていきょう主要しゅよう目的もくてきとする、複数ふくすうのリピートモチーフで構成こうせいされている。こうしたタンパク質たんぱくしつには最大さいだいサブユニットであるApc1がふくまれ、Apc1は35–40アミノ酸あみのさんからなるタンデムリピートを11個いっこふくんでいる。Apc2は、総計そうけいやく130アミノ酸あみのさんからなる3つのcullinリピートをふくんでいる[7]。APC/Cのサブユニットにみられる主要しゅようなモチーフとしては、TPRモチーフ英語えいごばんWD40リピートがある[6]。CDC20とCdh1のC末端まったん領域りょういきにはWD40ドメインが存在そんざいする。これらのドメインはAPC/Cの基質きしつ結合けつごうするプラットフォームを形成けいせいし、APC/Cの基質きしつ標的ひょうてき寄与きよしていると示唆しさされているが、これらがAPC/Cの活性かっせい向上こうじょうさせる正確せいかく機構きこう不明ふめいである[8]。また、これらのWD40ドメインない多様たようせいによって、APC/Cの基質きしつ特異とくいせい変化へんかする。このことは、APC/Cのさまざまな基質きしつがCdc20とCdh1/Hct1にたいして直接ちょくせつてき特異とくいてき結合けつごうすることを示唆しさする最近さいきん結果けっかによって確認かくにんされた。APC/Cの基質きしつ特異とくいせい差異さいによってAPC/Cの標的ひょうてき分解ぶんかいのタイミングが決定けっていされており、CDC20は中期ちゅうきにいくつかの主要しゅよう基質きしつ標的ひょうてきとし、Cdh1はゆういと分裂ぶんれつ後半こうはんとG1により広範囲こうはんい基質きしつ標的ひょうてきとする[9]

酵母こうぼのAPC/Cにふくまれるサブユニットのうちの4つは、ほぼ全長ぜんちょうが34アミノ酸あみのさんからなるTPRモチーフのリピート構造こうぞうによって構成こうせいされている。こうしたTPRサブユニットCdc16、Cdc27、Cdc23、Apc5の役割やくわりおも足場あしば提供ていきょうであり、タンパク質たんぱくしつ-タンパク質たんぱくしつ相互そうご作用さよう媒介ばいかい補助ほじょする。Cdc27とCdc23はCdc20やCdh1の結合けつごう補助ほじょすることがしめされており、これらのサブユニットの主要しゅようざんもと変異へんいによって活性かっせい因子いんし解離かいり増加ぞうかする。Apc10/Doc1は、Cdh1やCdc20と基質きしつとの相互そうご作用さよう媒介ばいかいし、基質きしつ結合けつごう促進そくしんすることがしめされている[10]

CDC20(p55CDC、Fizzy、Slp1としてもられる)は、BがたサイクリンのユビキチンかいしてCDK1活性かっせいする。これは、ゆういと分裂ぶんれつ後半こうはんとG1/G0にAPC/Cと相互そうご作用さようするCdh1(Fizzy-related、Hct1、Ste9、Srw1としてもられる)の活性かっせいへとつながる。Cdh1は、SG2ゆういと分裂ぶんれつ初期しょきにはリン酸化さんかによって活性かっせいされている。これらの期間きかんには、Cdh1はAPC/Cへまれることができない[11]

APC3とAPC7は、Cdh1をAPC/Cへリクルートする機能きのうつことがしめされている[12]。Cdh1はCDC20とはことなり、APC/Cへ結合けつごうするためにAPC/Cのリン酸化さんか必要ひつようとしない。CDKによるCdh1のリン酸化さんかは、SからMあいだにCdh1がAPC/Cへ結合けつごうするのをふせいでいる。M-Cdkが分解ぶんかいされると、APC/CからのCDC20の放出ほうしゅつとCdh1の結合けつごうこり、APC/Cの活性かっせいはG1進行しんこう継続けいぞくされる[6]。Cdh1はMサイクリンとSサイクリンを認識にんしきし、細胞さいぼう全体ぜんたいあらたな細胞さいぼう周期しゅうきへの進行しんこうしたことが確立かくりつされるまで分解ぶんかいおこなう。一方いっぽうで、Cdh1はG1/Sサイクリンは認識にんしきしないため、G1/Sあいだにこれらのサイクリン活性かっせい上昇じょうしょうし、Cdh1をリン酸化さんかして活性かっせいする。それにともなってAPC/Cも活性かっせいされる。

Apc15サブユニットは、姉妹しまい染色せんしょくぶんたい中期ちゅうきいた(metaphase plate)をはさんだ方向ほうこうせい配置はいち(bi-orientation)形成けいせいのAPC/CCdc20活性かっせい重要じゅうよう役割やくわりたす。キネトコア紡錘ぼうすいたい接着せっちゃくしていないとき、ゆういと分裂ぶんれつチェックポイントふく合体がったい(MCC)が形成けいせいされてAPC/Cを阻害そがいする。Apc15不在ふざいには、スピンドルチェックポイント要件ようけんたされてもMCCとCdc20はAPC/Cに固定こていされたままとなり、その活性かっせいさまたげられる。Apc15はキネトコアの接着せっちゃく状態じょうたいについての情報じょうほう提供ていきょうし、Cdc20とMCCのターンオーバーを媒介ばいかいする[13]

CDC27/APC3[編集へんしゅう]

TPRモチーフをつサブユニットの1つCDC27は、Mad2、p55CDC、BUBRといったゆういと分裂ぶんれつチェックポイントタンパク質たんぱくしつとの相互そうご作用さよう同定どうていされており、Mのタイミングに関与かんよしている可能かのうせい示唆しさされている[14]。CDC27はSMAD2/3、Cdh1とのさんしゃふく合体がったい関与かんよしていることがしめされているが、このふく合体がったいTGF-βべーたシグナルへに応答おうとうして形成けいせいされる。とくにCdh1と相互そうご作用さようすることから、CDC27はAPC/Cとその活性かっせい因子いんしであるCdc20、Cdh1とのあいだ親和しんわせい決定けってい寄与きよしている可能かのうせいがある。また、TGF-βべーたによって誘導ゆうどうされるCdc27のリン酸化さんかが、Cdh1との相互そうご作用さよう強化きょうかすることが研究けんきゅうから示唆しさされている[15]。CDC27はTGF-βべーたシグナルによるAPC/Cの活性かっせい媒介ばいかい因子いんしとして機能きのうし、TGF-βべーたによって誘導ゆうどうされるCDC27の過剰かじょうなリン酸化さんかはAPC/Cの活性かっせい向上こうじょうさせることがしめされている。

CDC23、CDC16、CDC27[編集へんしゅう]

のTPRサブユニットの1つCDC23はSWM1と相互そうご作用さようし、CLB2のD-boxへ結合けつごうする。in vivoのハイブリッドアッセイとin vitroでの免疫めんえき沈降ちんこう実験じっけんもとづいて、Cdc16p、Cdc23p、Cdc27p(酵母こうぼSacchyromyces cerevisiaeでのアナログ)はたがいに相互そうご作用さようして高分子こうぶんしふく合体がったい形成けいせいすることが示唆しさされており、これらのサブユニットに共通きょうつうして存在そんざいするTPRモチーフが相互そうご作用さよう媒介ばいかいしていることが示唆しさされている[16]。ショウジョウバエのCdc27とCdc16にかんしては、RNAiによってその機能きのう試験しけんおこなわれている[17]。その結果けっかからは、これらのサブユニットがことなる部位ぶいことなる機構きこうによってふく合体がったい活性かっせい媒介ばいかいしていることが示唆しさされている。ショウジョウバエをもちいたその研究けんきゅうではCdk16とCdk23はPlk1によるリン酸化さんかによって活性かっせいされるようであり、分裂ぶんれつ酵母こうぼでPlkに相当そうとうする因子いんしはCdc23へ結合けつごうするようである[18]。このふく合体がったいゆういと分裂ぶんれつちゅう活性かっせい因子いんしCDC20とCdh1によって調節ちょうせつされることがられている。酵母こうぼでのサイクリンB分解ぶんかい欠陥けっかんのある変異へんいたいのスクリーニングによって、これらの因子いんしがサイクリンBの分解ぶんかい関与かんよしていることがしめされた。CDC16、CDC23とCDC27の変異へんいたいはすべて細胞さいぼう周期しゅうき中期ちゅうき停止ていしする[19][20]

基質きしつ認識にんしき[編集へんしゅう]

APC/Cの基質きしつは、APC/Cによる同定どうてい可能かのうにする認識にんしき配列はいれつゆうしている。もっと一般いっぱんてきにみられる配列はいれつは、D-box(destruction box)としてられている。APC/Cは、ユビキチン転移てんい共有きょうゆう結合けつごうせいなかあいだ輸送ゆそうたいとなるのではなく、E2ユビキチン結合けつごう酵素こうそとD-boxとをむすける[21]。D-boxはRXXLXXXXN(Rはアルギニン、Xは任意にんいアミノ酸あみのさん、Lはロイシン、Nはアスパラギン)に類似るいじした配列はいれつっている。重要じゅうようなモチーフとしてはKEN-boxがあり、その配列はいれつはKENXXXN(Kはリジン、Eはグルタミン酸ぐるたみんさん)に類似るいじしたものである。KEN-boxの最後さいごアミノ酸あみのさん位置いちはきわめて多様たようである。これらの配列はいれつ変異へんいin vivoでのタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい阻害そがいするものの、タンパク質たんぱくしつがどのようにAPC/Cの標的ひょうてきとなっているのかについて解明かいめいてんおお[1]

Cdc20とCdh1はいったんApc/Cに結合けつごうすると、さまざまな基質きしつのD-boxやKEN-boxの受容じゅようたいとして機能きのうする。Kraftらは、基質きしつのD-boxがAPC/C活性かっせい因子いんしこう保存ほぞんせい領域りょういきであるWD40リピートプロペラ領域りょういき直接ちょくせつ結合けつごうすることをしめした[22]。APC/Cの基質きしつおおくはD-boxとKEN-boxの双方そうほうふくんでいる。APC/CCdc20またはAPC/CCdh1によるユビキチン双方そうほう配列はいれつ依存いぞんするが、一部いちぶ基質きしつはD-boxまたはKEN-boxのいずれかのみを1つまたは複数ふくすうコピーふくんでいる。2つのことなる分解ぶんかい配列はいれつっていることでAPC/Cのたか基質きしつ特異とくいせいがもたらされているが、APC/CCdc20はよりD-box依存いぞんてきであり、APC/CCdh1はよりKEN-boxに依存いぞんてきである。たとえば、APC/CCdh1はTome-1やSororinといったKEN-boxのみをふく基質きしつをユビキチンすることができる[7]。Cdh1プロペラの保存ほぞんせい領域りょういきはCdc20のものよりもかなりおおきく、よりひろ基質きしつ特異とくいせいをもたらしていることは特筆とくひつすべきである。このことは、APC/CCdh1はKEN-boxをふく基質きしつ分解ぶんかい活性かっせいするという事実じじつ一致いっちする。D-boxはタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい促進そくしんし、D-boxの直近ちょっきん存在そんざいするリジンざんもとがユビキチン標的ひょうてきとなる。D-boxのすぐC末端まったんがわのリジンざんもとがユビキチンの受容じゅよう部位ぶいとして機能きのうする[22]

Cdc20とCdh1はD-boxとKEN-boxの受容じゅようたいとして機能きのうするかもしれないが、これらの活性かっせい因子いんし基質きしつあいだ親和しんわせいひくく、活性かっせい因子いんし単独たんどくでAPC/CCdc20やAPC/CCdh1基質きしつとのこう親和しんわせい結合けつごうがもたらされているとはかんがえにくい[7]。したがって、Apc10のようなAPC/Cのコアとなるサブユニットも同様どうよう基質きしつとの結合けつごう寄与きよしているとかんがえられる。Apc10/Doc1サブユニットをかけしっしたAPC/Cの発現はつげんけいでは、Clb2はAPCΔでるたdoc1–Cdh1へ結合けつごうすることができないが、精製せいせいしたDoc1を添加てんかすることで基質きしつ結合けつごうのう回復かいふくする[10]

中期ちゅうきから後期こうきへの移行いこう[編集へんしゅう]

中期ちゅうき開始かいしされると、すべての姉妹しまいキネトコアが紡錘ぼうすいたい双方そうほうきょく接着せっちゃくする過程かてい完了かんりょうするまで、スピンドルチェックポイントはAPC/Cを阻害そがいする。すべてのキネトコアが適切てきせつ接着せっちゃくされると、スピンドルチェックポイントはサイレンシングされてAPC/Cは活性かっせいされる。M-CdkはAPC/Cのサブユニットをリン酸化さんかし、Cdc20への結合けつごう促進そくしんする。その、セキュリンとMサイクリン(サイクリンAとサイクリンB)はAPC/CCdc20による分解ぶんかい標的ひょうてきとなる。分解ぶんかいおこなわれると、セパレースが放出ほうしゅつされてコヒーシンが分解ぶんかいされ、後期こうき姉妹しまい染色せんしょくぶんたいがそれぞれのきょく移動いどうする準備じゅんびととのえられる[1]

動物どうぶつ細胞さいぼうでは、基質きしつ分解ぶんかいのタイミングから、すくなくとも一部いちぶのAPC/CCdc20活性かっせいゆういと分裂ぶんれつ初期しょき段階だんかい前期ぜんきまたはぜん中期ちゅうき)にきているとかんがえられている。サイクリンAがゆういと分裂ぶんれつ初期しょき分解ぶんかいされることはこのせつ支持しじするが、サイクリンBとセキュリンは中期ちゅうきまで分解ぶんかいされない。このおくれの分子ぶんしてき基盤きばん不明ふめいであるが、後期こうき開始かいし正確せいかくなタイミングに重要じゅうようであるとかんがえられている。動物どうぶつ細胞さいぼうでは、染色せんしょくたい方向ほうこうせい配置はいち修正しゅうせいする必要ひつようがある場合ばあい、スピンドルチェックポイントシステムがそのおくれに寄与きよする。スピンドルチェックポイントシステムがサイクリンBとセキュリンの分解ぶんかい阻害そがいする一方いっぽうで、サイクリンAの分解ぶんかい許容きょようしている機構きこう不明ふめいである。このおくれは、未知みち調節ちょうせつ因子いんしとの相互そうご作用さようや、局在きょくざい、リン酸化さんか変化へんかによって説明せつめいされるのかもしれない[1]

APC/CCdc20活性かっせいはM-Cdkを必要ひつようとするが、APC/Cはサイクリンを分解ぶんかいしてM-Cdkの活性かっせいになう。このことは、 APC/CCdc20自身じしん活性かっせい促進そくしんすることを意味いみしている。このネガティブフィードバックループは、MサイクリンとSサイクリンの濃度のうど振動しんどうによって制御せいぎょされるCdk活性かっせい根幹こんかんとなっている可能かのうせいがある[1]

MからG1への移行いこう[編集へんしゅう]

ゆういと分裂ぶんれつ完了かんりょうさいして細胞さいぼうが(はい細胞さいぼうのぞいて)G1としてられる成長せいちょう移行いこうすることは重要じゅうようであり、この期間きかん細胞さいぼう成長せいちょうしてつぎ細胞さいぼう周期しゅうき必要ひつよう因子いんし生産せいさんする。あらたなゆういと分裂ぶんれつ進行しんこうはCdkの活性かっせい阻害そがいすることでふせがれている。さまざまな過程かていがこの阻害そがいになっているが、重要じゅうようなものの1つにCdh1によるAPC/Cの活性かっせいがある。この継続けいぞくてき活性かっせいは、あらたなゆういと分裂ぶんれつがねとなるサイクリンの蓄積ちくせきふせぎ、わりにゆういと分裂ぶんれつ終結しゅうけつみちび[1]

細胞さいぼう周期しゅうき初期しょき段階だんかいではCdh1はM-Cdkによってリン酸化さんかされ、APC/Cへの結合けつごうふせがれている。その、APC/CはCdc20に結合けつごうし、中期ちゅうきから後期こうきへの移行いこうみちびく。ゆういと分裂ぶんれつ終盤しゅうばんにM-Cdkが分解ぶんかいされはじめると、Cdc20は解離かいりはじめCdh1がAPC/Cに結合けつごうするようになり、MからG1への移行いこうさい活性かっせい状態じょうたい維持いじする。Cdc20とCdh1の結合けつごうかんして特筆とくひつべき差異さいは、Cdc20のAPC/Cへの結合けつごうはM-CdkによるAPC/Cのリン酸化さんか依存いぞんするのにたいし、Cdh1は依存いぞんしないというてんである。M-Cdkの活性かっせいともなうAPC/CCdc20だつリン酸化さんかによって、APC/CCdc20中期ちゅうきあいだ活性かっせい状態じょうたいとなり、Cdh1がAPC/Cへ結合けつごうできるようになってCdc20からわる。Cdc20はAPC/CCdh1標的ひょうてきでもあり、 APC/CCdc20確実かくじつ活性かっせいされる。その、APC/CCdh1はG1機能きのうつづけ、SサイクリンとMサイクリンに分解ぶんかいのタグをつける。しかし、G1/SサイクリンはAPC/CCdh1基質きしつではないため、この期間きかんつうじて蓄積ちくせきしCdh1をリン酸化さんかする。G1すえには十分じゅうぶんりょうのG1/Sサイクリンが蓄積ちくせきし、Cdh1をリン酸化さんかしてAPC/Cをつぎ中期ちゅうきまで活性かっせいする[1]

G1では、APC/CCdh1がさまざまなタンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい適切てきせつ細胞さいぼう周期しゅうき進行しんこうになう。ジェミニンCdt1英語えいごばん結合けつごうし、Cdt1が複製ふくせい起点きてん認識にんしきふく合体がったい(ORC)へ結合けつごうするをふせタンパク質たんぱくしつである。APC/CCdh1はG1つうじてジェミニンをユビキチン標的ひょうてきとし、そのレベルをひく維持いじする。これによって、Cdt1は複製ふくせい開始かいしぜんふく合体がったい(pre-RC)の自身じしん機能きのうたすことができるようになる。G1/SサイクリンによってCdh1がリン酸化さんかされてAPC/CCdh1活性かっせい状態じょうたいとなると、ジェミニンの活性かっせいふたた上昇じょうしょうする。さらに、Dbf4英語えいごばんCdc7英語えいごばん活性かっせい促進そくしんして複製ふくせい起点きてん活性かっせい促進そくしんするが、APC/CCdh1はDbf4を分解ぶんかい標的ひょうてきとしているとかんがえられている。このことは、Cdc7があらたな細胞さいぼう周期しゅうき開始かいしにどのように活性かっせいされるかについてのこたえとなるかもしれない。その活性かっせいはG1/SサイクリンによるAPC/CCdh1活性かっせい応答おうとうしているようである[1]

調節ちょうせつ[編集へんしゅう]

細胞さいぼう周期しゅうき初期しょき段階だんかいでのAPC/CCdc20活性かっせいは、とくにEmi1タンパク質たんぱくしつによっておこなわれている。初期しょき実験じっけんでは、ツメガエル Xenopus のcycling extractへのEmi1の添加てんかによって内在ないざいせいのサイクリンA、サイクリンBの分解ぶんかいゆういと分裂ぶんれつ終結しゅうけつふせがれることがしめされ、Emi1はAPC/Cの活性かっせいすことができることが示唆しさされた。さらに、からだ細胞さいぼうでのEmi1のかけしつによってサイクリンBが蓄積ちくせきこらなくなる。これはEmi1のかけしつによって、サイクリンBの蓄積ちくせきふせいでいるAPC/Cの阻害そがいこらなくなるためであるとかんがえられる[23]

これらの観察かんさつをもとに、G2ゆういと分裂ぶんれつ初期しょきにEmi1はCdc20に結合けつごうし、APC/Cの基質きしつとCdc20との結合けつごうふせぐことで阻害そがいおこなうことが確認かくにんされた。Emi1が結合けつごうしてもCdc20のリン酸化さんかおこなわれ、Cdc20はAPC/Cへ結合けつごうすることもできるが、結合けつごうしたEmi1はCdc20とAPC/Cの標的ひょうてきとの相互そうご作用さようふせ[1]。Emi1とCdc20との結合けつごうはSとG2あいださまざまなサイクリンの安定あんていをもたらすが、ゆういと分裂ぶんれつ進行しんこうにはEmi1の除去じょきょ必須ひっすである。そのため、前期ぜんき終盤しゅうばんにはEmi1はPoloさまキナーゼ(Plk)によってリン酸化さんかされる。Plkはゆういと分裂ぶんれつ初期しょき段階だんかいにCdk1によって活性かっせいされ、Emi1のβべーたTrCP結合けつごう部位ぶいをリン酸化さんかしてSCFの標的ひょうてきとする。その、Emi1はぜん中期ちゅうき分解ぶんかいされる[24]。Emi1の分解ぶんかいはAPC/CCdc20活性かっせいをもたらし、ゆういと分裂ぶんれつ初期しょき段階だんかいでのサイクリンAの分解ぶんかいこる。Emi1のレベルはSふたた上昇じょうしょうはじめ、APC/CCdh1阻害そがいたすける[1][25]

セキュリンやサイクリンBといった中期ちゅうき基質きしつたいするAPC/CCdc20活性かっせい調節ちょうせつは、細胞さいぼうない局在きょくざい結果けっかである可能かのうせいがある。APC/CCdc20阻害そがいするスピンドルチェックポイントタンパク質たんぱくしつは、紡錘ぼうすいたい近傍きんぼう局在きょくざいするCdc20としか結合けつごうしない。これによって、サイクリンAは分解ぶんかいされる一方いっぽうで、サイクリンBとセキュリンは姉妹しまい染色せんしょくぶんたい方向ほうこうせい配置はいち完了かんりょうしたのちにのみ分解ぶんかいされる[1]

出典しゅってん[編集へんしゅう]

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関連かんれん文献ぶんけん[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]