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腫瘍しゅよう壊死えし因子いんし

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TNFαあるふぁから転送てんそう

腫瘍しゅよう壊死えし因子いんし(しゅようえしいんし、えい: Tumor Necrosis Factor, TNF)とは、サイトカインの1しゅであり、狭義きょうぎにはTNFはTNF-αあるふぁ、TNF-βべーた(リンホトキシン(LT)-αあるふぁ)およびLT-βべーたの3種類しゅるいである。TNF-αあるふぁおもマクロファージによりさんされており、固形こけいがんにたいして出血しゅっけつせい壊死えししょうじさせるサイトカインとして発見はっけんされた。腫瘍しゅよう壊死えし因子いんしえば一般いっぱんにTNF-αあるふぁしていることがおおい。これらの分子ぶんしおなじの受容じゅようたいかいして作用さようし、類似るいじした生理せいり作用さようゆうする。広義こうぎにTNFファミリーとしょうする場合ばあいにはFasリガンドCD40リガンドひとしすくなくとも19種類しゅるい以上いじょう分子ぶんしふくまれる。本稿ほんこうでは狭義きょうぎのTNFについてべる。

TNFファミリー

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TNFファミリーには19のメンバーが存在そんざいし、TNFSF#と数字すうじとして分類ぶんるいされている。#は番号ばんごうしめし、うしろに文字もじつづくこともある[1][2][3]

TNFSF# 名称めいしょう 別称べっしょう 遺伝子いでんし 機能きのう
1 リンホトキシン-αあるふぁ英語えいごばん TNFβべーた, TNFSF1B LTA 炎症えんしょうおよびこうウイルス応答おうとう誘導ゆうどうリンパ器官きかん発達はったつ腫瘍しゅよう発生はっせい英語えいごばんにおける役割やくわり
2 腫瘍しゅよう壊死えし因子いんし英語えいごばん TNFαあるふぁ, Dif, Necrosin, TNFSF1A, ... TNF 免疫めんえき細胞さいぼう制御せいぎょ発熱はつねつあくえきしつ炎症えんしょうアポトーシス誘導ゆうどう腫瘍しゅよう発生はっせいおよびウイルス複製ふくせい阻害そがい敗血症はいけつしょう応答おうとう
3 リンホトキシン-βべーた英語えいごばん TNFγがんま LTB 炎症えんしょうおよびこうウイルス応答おうとう誘導ゆうどうリンパ器官きかん発達はったつ腫瘍しゅよう発生はっせいにおける役割やくわり
4 OX40リガンド英語えいごばん CD252, Gp34, CD134L TNFSF4 T細胞さいぼうきょう刺激しげきによるT細胞さいぼう免疫めんえき応答おうとう活性かっせい
5 CD40リガンド英語えいごばん CD154, TRAP, Gp39, T-BAM CD40LG 抗原こうげん提示ていじ細胞さいぼう活性かっせいすることによる獲得かくとく免疫めんえき応答おうとう制御せいぎょ
6 Fasリガンド CD178, APTL, CD95L FASLG アポトーシス誘導ゆうどうによるT細胞さいぼう恒常こうじょうせい制御せいぎょ
7 CD27リガンド英語えいごばん CD70 CD70 B細胞さいぼう活性かっせいT細胞さいぼう恒常こうじょうせい制御せいぎょ
8 CD30リガンド英語えいごばん CD153 TNFSF8 T細胞さいぼうおよびB細胞さいぼうのアポトーシスの誘導ゆうどう自己じこ免疫めんえき防止ぼうし
9 CD137リガンド英語えいごばん 4-1 BBL TNFSF9
10 腫瘍しゅよう壊死えし因子いんし関連かんれんアポトーシス誘導ゆうどうリガンド英語えいごばん CD253, APO-2L TNFSF10 腫瘍しゅよう発生はっせい誘導ゆうどうアポトーシス誘導ゆうどう
11 NF-κかっぱB活性かっせい受容じゅようたいリガンド英語えいごばん CD254, OPGL, TRANCE, ODF TNFSF11 組織そしき成長せいちょうとくほね再生さいせいとリモデリング)、じょう細胞さいぼう成熟せいじゅく
12 TNFSF12英語えいごばん(TWEAK) APO-3L, DR3L TNFSF12 血管けっかん新生しんせい制御せいぎょアポトーシス誘導ゆうどう
13 増殖ぞうしょく誘導ゆうどうリガンド英語えいごばん(APRIL) CD256, TALL-2, TRDL1 TNFSF13 B細胞さいぼう発達はったつ形質けいしつ細胞さいぼう生存せいぞん制御せいぎょ
13B B細胞さいぼう活性かっせい因子いんし英語えいごばん CD257, BLyS, TALL-1, TNFSF20, ... TNFSF13B B細胞さいぼう増殖ぞうしょくおよび分化ぶんか刺激しげき
14 LIGHT英語えいごばん CD258, HVEML TNFSF14 T細胞さいぼう増殖ぞうしょく刺激しげきアポトーシス制御せいぎょ
15 血管けっかん内皮ないひ細胞さいぼう成長せいちょう阻害そがい因子いんし英語えいごばん TL1, TL-1A TNFSF15 血管けっかん新生しんせい阻害そがい
18 TNFスーパーファミリーメンバー18英語えいごばん GITRL, AITRL, TL-6 TNFSF18 T細胞さいぼう生存せいぞん制御せいぎょ
エクトジスプラシンA英語えいごばん ED1-A1, ED1-A2 EDA そと胚葉はいようせい組織そしき発生はっせい

TNF-αあるふぁ

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構造こうぞうおよびさんせい機構きこう

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TNF-αあるふぁ構造こうぞう

TNF-αあるふぁはマウスに移植いしょくした腫瘍しゅようたいして出血しゅっけつせい壊死えし誘発ゆうはつさせる因子いんしとして1975ねんたんはなされ、1984ねん遺伝子いでんしクローニングされた。TNF-αあるふぁ分子ぶんしりょう25kDa前駆ぜんくたいタンパク質たんぱくしつであるまく結合けつごうがたTNF-αあるふぁ(mTNFαあるふぁ)としてさんされるが、TNF-αあるふぁ変換へんかん酵素こうそ(TACE)により細胞さいぼうがい存在そんざいするカルボキシルもとがわまつはしドメイン切断せつだんけて17kDaの可溶性かようせいTNF-αあるふぁ(sTNFαあるふぁタンパク質たんぱくしつ(157アミノ酸あみのさんざんもと)となる。mTNF-αあるふぁとsTNF-αあるふぁのいずれも活性かっせいゆうする。さらにはTNF-αあるふぁは51kDaのホモ3りょうからだ形成けいせいし、血液けつえきちゅう循環じゅんかんしており、TNF-αあるふぁおも活性かっせいされたマクロファージによってさんされるほかたんたまT細胞さいぼうNK細胞さいぼう平滑へいかつすじ細胞さいぼう脂肪しぼう細胞さいぼうさんせいげんとなる。

受容じゅようたいおよびシグナル伝達でんたつ

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TNF-αあるふぁ転写てんしゃ因子いんしであるNF-κかっぱB活性かっせいするシグナルのしき

TNFの生理せいり作用さようは、赤血球せっけっきゅうのぞいた生体せいたいない細胞さいぼうひろ存在そんざいしているTNF受容じゅようたい(TNFR)をかいして発現はつげんする。TNFRにはTNFR1(p60)とTNFR2(p80)が存在そんざいするが、TNFR2にたいする親和しんわせいがTNFR1にたいするモノよりも5ばいたかいことが報告ほうこくされている[4]。TNFRもTNFと同様どうように3りょうからだ形成けいせいして存在そんざいしており、TNFR1は全身ぜんしんおおくの組織そしき構成こうせいてき発現はつげんしているのにたいして、TNFR2はなんらかの刺激しげきかいして免疫めんえきけい細胞さいぼう発現はつげんする誘導ゆうどうがた受容じゅようたいである。TNFRファミリーは神経しんけい成長せいちょう因子いんし受容じゅようたい(NGFR)と細胞さいぼうがい領域りょういきあい同性どうせいゆうし、TNF/NGF受容じゅようたいファミリーともばれる。TNFR1とTNFR2の構造こうぞうじょうおもちがいはデスドメインとばれるドメイン構造こうぞう有無うむであり、デスドメインはのデスドメインをゆうする分子ぶんしとの結合けつごう関与かんよしている。TNFR2においては細胞さいぼうない存在そんざいするデスドメインを欠損けっそんしている一方いっぽう、TNFR1はデスドメインをかいしていくつかのシグナル伝達でんたつ分子ぶんしとDISCとばれるふく合体がったい形成けいせいし、タンパク質たんぱくしつ分解ぶんかい酵素こうそであるカスパーゼ8活性かっせいかいして自発じはつてき細胞さいぼうアポトーシス)を誘導ゆうどうしている。また、TNFRをかいしたNF-κかっぱBあるいはAP-1などの転写てんしゃ因子いんし活性かっせい下記かきしめすような生理せいり作用さよう一部いちぶ発現はつげん関与かんよしており、NF-κかっぱBの活性かっせいはアポトーシスにたいして抑制よくせいてきはたらく。これらの転写てんしゃ因子いんし活性かっせいかいした作用さようはデスドメインの有無うむかかわらずこされるため、TNFR1とTNFR2に共通きょうつうしている。TNFR2の細胞さいぼうへの関与かんよ2008ねん現在げんざい段階だんかいではいま議論ぎろんかれるところである。また、細胞さいぼうまくじょうのTNFRのほかにも可溶性かようせいTNFRとばれる分子ぶんし尿にょうちゅうから発見はっけんされており[5]、これらがTNF-αあるふぁおよびTNF-βべーた結合けつごうして生理せいり作用さよう発現はつげん寄与きよしていることがられている。

生理せいり活性かっせい

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TNF-αあるふぁ細胞さいぼう接着せっちゃく分子ぶんし発現はつげんやアポトーシスの誘導ゆうどう炎症えんしょうメディエーターIL-1IL-6プロスタグランジンE2などや形質けいしつ細胞さいぼうによる抗体こうたいさんせい亢進こうしんおこなうことにより感染かんせん防御ぼうぎょこう腫瘍しゅよう作用さよう関与かんよするが、過剰かじょう発現はつげん関節かんせつリウマチ乾癬かんせんなどの疾患しっかん発症はっしょうまねく。

疾患しっかんとの関連かんれん

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関節かんせつリウマチ
エタネルセプト。ちゅうあかしめされているTNFRにたいしてIgGのFcくさり結合けつごうした構造こうぞうをとる。
慢性まんせい炎症えんしょうせい疾患しっかんである関節かんせつリウマチは関節かんせつ破壊はかいなどの臨床りんしょう症状しょうじょうゆうし、TNF-αあるふぁはIL-6などとならんで関節かんせつリウマチの病態びょうたい形成けいせいにおいて中心ちゅうしんてき役割やくわりたすサイトカインの1つである。日本にっぽんにおいても臨床りんしょうにおいてTNF-αあるふぁをターゲットとした生物せいぶつがくてき製剤せいざいもちいられており、sTNFRと免疫めんえきグロブリンG融合ゆうごうタンパク質たんぱくしつであるエタネルセプトこうTNF-αあるふぁモノクローナル抗体こうたいであるインフリキシマブおよびアダリムマブ適応てきおうとなっている。しかしこれらの薬剤やくざい副作用ふくさようおおく、感染かんせんしょう発癌はつがんたいするリスクがたかまることが警鐘けいしょうされている[6]。これらの医薬品いやくひん疾患しっかん修飾しゅうしょくせいこうリウマチやく(DMARDs)であるメトトレキサートとの併用へいようによりすぐれた効果こうかしめし、インフリキシマブにおいては併用へいよう必須ひっすである[7]
乾癬かんせん
皮膚ひふにおいて細胞さいぼうのターンオーバーが過剰かじょうとなり、かく異常いじょうみとめられる。日本にっぽんにおいては、2011ねん現在げんざいこうTNF-αあるふぁ抗体こうたいであるアダリムマブ認可にんかされている。
糖尿とうにょうびょうだかあぶらしょう
脂肪しぼう組織そしき炎症えんしょうせいサイトカインを分泌ぶんぴつしており、TNF-αあるふぁにより細胞さいぼうないへのグルコース阻害そがいインスリンたいする感受性かんじゅせい低下ていかしょうじる[8]。また、TNF-αあるふぁ脂肪しぼう細胞さいぼうかん細胞さいぼうにおける脂肪酸しぼうさんさんせい促進そくしんし、おもにTNFR1をかいしてこうグリセリンしょうこすことが報告ほうこくされている[9]
敗血症はいけつしょう
敗血症はいけつしょうとは細菌さいきん感染かんせんにより全身ぜんしんてき炎症えんしょうこされた状態じょうたいである。細菌さいきんつエンドトキシン(リポとう)はマクロファージなどの細胞さいぼう活性かっせいしTNF-αあるふぁやIL-1をはじめとしたサイトカインのさんせい亢進こうしんさせる。TNF-αあるふぁ感染かんせん拡大かくだいふせぎ、局所きょくしょにとどめるはたらきをゆうするが、全身ぜんしんてきなTNF-αあるふぁへの暴露ばくろ末梢まっしょう血管けっかん拡張かくちょうによる急激きゅうげき血圧けつあつ低下ていか敗血症はいけつしょうせいショック)や播種はしゅせい血管けっかんない凝固ぎょうこ症候群しょうこうぐん(DIC)をこす。
骨粗鬆症こつそしょうしょう
ほねではつねやぶほね細胞さいぼうによるほね吸収きゅうしゅうほね細胞さいぼうによるほね形成けいせいおこなわれており、正常せいじょう状態じょうたいではこれらのバランスがたもたれていることからかけじょうではほねおおきさは変化へんかしていない。しかしほね代謝たいしゃ異常いじょうしょうじ、この平衡へいこうほね吸収きゅうしゅうがわかたむくとほねりょう減少げんしょうし、骨粗鬆症こつそしょうしょうおちいる。TNF-αあるふぁほね吸収きゅうしゅう促進そくしんするサイトカインのひとつとしてられており、あいだしつ細胞さいぼうやT細胞さいぼうB細胞さいぼう内皮ないひ細胞さいぼうなどに作用さようしてRANKLとばれる分子ぶんしさんせい促進そくしんする。RANKLはTNF-αあるふぁファミリーにぞくする細胞さいぼう表面ひょうめん発現はつげんする分子ぶんしであり、RANKLにたいする受容じゅようたいとしてはたらくRANKに結合けつごうRANKL/RANKけい)することにより骨髄こつづい細胞さいぼうからやぶほね細胞さいぼうへの分化ぶんか誘導ゆうどう関与かんよしている。また、やぶほね細胞さいぼう形成けいせいにはRANKL依存いぞんてき経路けいろ存在そんざいすることも示唆しさされている[10]
クローンびょう

TNF-βべーた(LT-αあるふぁ)およびLT-βべーた

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LT-αあるふぁはリンホカインの1しゅであり、TNF-αあるふぁ同様どうようさんりょうからだ形成けいせいして安定あんてい存在そんざいしているが、ホモさんりょうからだ形成けいせいしている場合ばあい(LT-αあるふぁ3)もあれば、LT-βべーた結合けつごうしてさんりょうたい結合けつごうしている場合ばあい(LT-αあるふぁ2βべーた1)もある。LTはTNF-αあるふぁ同一どういつ受容じゅようたいかいして作用さよう発現はつげんし、類似るいじした生物せいぶつ活性かっせいゆうする。

医学いがくにおける応用おうよう

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こうTNF製剤せいざい

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腫瘍しゅよう壊死えし因子いんし(TNF)は固形こけいがんたいして壊死えししょうじさせるサイトカインとして発見はっけんされたが、のち炎症えんしょうかかわる主要しゅようなサイトカインであることが判明はんめいした。当初とうしょ敗血症はいけつしょうサイトカインストームたいしてこうTNF製剤せいざいこころみられたが効果こうかはなく、1993ねんにはじめて関節かんせつリウマチ治療ちりょう有効ゆうこうであることが報告ほうこくされた。インフリキシマブ関節かんせつリウマチ以外いがい乾癬かんせんせい関節かんせつえん強直きょうちょくせい脊椎せきついえんベーチェットびょう(ぶどうまくえんのみ保険ほけん適応てきおう)、クローンびょうではたんざい投与とうよ可能かのうであるが、関節かんせつリウマチにおいてはメトトレキサートとの併用へいよう有効ゆうこうせい関連かんれんがあり義務ぎむされている。エタネルセプトアダリムマブ併用へいよう必要ひつようはないが併用へいようほう効果こうかあきらかにたかい。関節かんせつリウマチの場合ばあいは4かい投与とうよ効果こうか不充分ふじゅうぶんならば投与とうよ間隔かんかくが8週間しゅうかんならば3mg/kgから10mg/kgまで増量ぞうりょう可能かのうであり、投与とうよ間隔かんかくが4週間しゅうかんならば6mg/kgまで増量ぞうりょう可能かのうである。てい疾患しっかん活動かつどうせいをしばらく維持いじできれば治療ちりょう中止ちゅうしすることが可能かのうである。

脚注きゃくちゅう

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  1. ^ The evolution of the immune system: conservation and diversification. Amsterdam: Elsevier. (2016). ISBN 978-0-12-801975-7. OCLC 950694824 
  2. ^ Abbas, Abul K; Lichtman, Andrew H; Pillai, Shiv. Cellular and molecular immunology (Ninth ed.). Philadelphia, PA. ISBN 978-0-323-47978-3. OCLC 973917896 
  3. ^ “Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey”. Blood 119 (3): 651–65. (January 2012). doi:10.1182/blood-2011-04-325225. PMC 3265196. PMID 22053109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265196/. 
  4. ^ Tartaglia LA and Goeddel DV.(1992)"Two TNF receptors."Immunol.Today. 13,151–3. PMID 1322675
  5. ^ Engelmann H, Novick D and Wallach D.(1990)"Two tumor necrosis factor-binding proteins purified from human urine. Evidence for immunological cross-reactivity with cell surface tumor necrosis factor receptors."J.Biol.Chem. 265,1531-6. PMID 2153136
  6. ^ Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, buchan I, Matteson EL and Montori V.(2006)"Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials." JAMA. 295,2275-85. PMID 16705109
  7. ^ レミケード®点滴てんてきせいちゅうよう田辺たなべ三菱みつびし製薬せいやく添付てんぷ文書ぶんしょ 2007ねん11月改訂かいてい
  8. ^ Hotamisligil GS, Shargill NS and Spiegelman BM.(1993)"Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance."Science. 259,87-91. PMID 7678183
  9. ^ Uysal KT, Wiesbrock SM and Hotamisligil GS.(1998)"Functional analysis of tumor necrosis factor (TNF) receptors in TNF-alpha-mediated insulin resistance in genetic obesity."Endocrinology. 139,4832-8. PMID 9832419
  10. ^ Kobayashi K, Takahashi N, Jimi E, Udagawa N, Takami M, Kotake S, Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K, Shima N, Yasuda H, Morinaga T, Higashio K, Martin TJ and Suda T.(2000)"Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction."J.Exp.Med. 191,275-86. PMID 10637272

出典しゅってん

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